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.2000年10月27日；103(3):481-90.
doi:10.1016/s0092-8674（00）00139-2。

骨髓源性细胞提供的MMP-9参与皮肤癌的发生

L M库森 1, C L叮当声, D Hanahan公司, Z Werb公司
附属公司

骨髓源性细胞提供的MMP-9参与皮肤癌的发生

L M库森等。 单元格. .

摘要

基质金属蛋白酶MMP-9/明胶酶B在HPV16癌基因诱导的多阶段肿瘤发生小鼠模型中的血管生成性发育不良和侵袭性表皮癌中上调。缺乏MMP-9的转基因小鼠在所有肿瘤阶段都表现出角质形成细胞过度增殖减少，侵袭性肿瘤的发生率降低。然而，那些在缺乏MMP-9的情况下发生的癌表现出更大的角质形成细胞分化损失，表明肿瘤更具侵袭性和更高级别。值得注意的是，MMP-9主要在中性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞中表达，而不是在癌基因阳性的肿瘤细胞中表达。仅在骨髓移植产生的造血源性细胞中表达MMP-9的嵌合体小鼠重建了MMP-9对鳞癌发生的依赖性作用。因此，炎症细胞可能是致癌作用的共同病原体。

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数字

图1
图1。MMP-2和MMP-9在HPV16转基因小鼠上皮癌发生过程中被激活
阴性窝友（正常）和K14-HPV16转基因小鼠耳部皮肤活检的明胶底物酶谱分析，这些转基因小鼠具有增生（hyp）、异常增生（dys）和II级SCC。箭头表示酶活性的位置，对应于MMP-9和MMP-2的前体和活性形式。分子量标记（kDa）如左图所示。
图2
图2。HPV16/MMP-9–/–小鼠SCC数量较少，但恶性程度更高
（A） 三个队列中无SCC-free转基因小鼠的百分比：HPV16/MMP-9+/+，n=133（FVB/n N14-N20；黄色三角形），HPV16/MMP-9+/-，n=76（FVB/n N4；粉红色方块），以及HPV16/MMP-9-/-，n=137（FVB/n N4；蓝色菱形）。HPV16/MMP-9+/+和HPV16/MMP-9+/-小鼠的SCC总发病率约为50%（分别为50%和47%）。相反，HPV16/MMP-9-/-小鼠中短链氯化石蜡的发生率降低至约25%（Fisher精确检验，p=0.0004）。（B） 中间丝的免疫染色（棕色染色）显示了不同级别SCC中保留的角质形成细胞分化程度。分化良好的I级SCC表现出标志性的角蛋白-珍珠结构（星号），表达基底上角蛋白K10，而不表达简单角蛋白K8。二级SCC分化程度较低，同时表达K10和K8。相反，低分化III级SCC失去终末分化能力，不表达K10，同时保持K8的表达。IV级SCC具有梭形细胞形态，K10表达有限，主要表达间充质中间丝蛋白波形蛋白。棒材：50μm。（C） MMP-9–/–小鼠肿瘤分级的改变。SCC收集自面板（A）中显示的三组小鼠（HPV16/MMP-9+/+，133只小鼠，67只侵袭性SCC小鼠，共80个SCC；HPV16/MMP-9+/-，76只小鼠，35只侵袭性SC小鼠，共43个SCC），并根据面板（B）中的标准进行分级。MMP-9充足/HPV16（+/+和+/-）队列的SCC分级谱相似，没有发生IV级SCC。相反，MMP-9缺陷（–/–）转基因小鼠的SCC谱发生改变，倾向于分化程度较低、恶性程度较高的癌症（p<0.0001，可变等级的Wilcoxon评分）。
图3
图3。HPV16/MMP-9–/–小鼠癌变各阶段上皮增生减少
溴脱氧尿苷（BrdU）阳性角质形成细胞在年龄匹配的正常FVB/n阴性窝友（-LM；[1]，MMP-9–/–[1]）、HPV16/MMP-9+/-和HPV16/MMP-9-/–小鼠1个月和2个月[2]、3个月和4个月[3]、5个月以上[4]和II级SCCs[5]的百分比。从每个年龄组五只小鼠的至少五个高倍（40×）视野中计数BrdU阳性角质形成细胞。结果显示为平均百分比，±平均值的标准误差。各组的P值（未配对、非参数Mann-Whitney）分别为0.66[1]、0.11[2]、0.73[3]、0.03[4]和0.06[5]。
图4
图4。肿瘤组织中MMP-9存在于反应性基质细胞中
（A–C）对正常皮肤和HPV16转基因皮肤的肿瘤组织进行原位杂交分析，以检测MMP-9 mRNA的表达。正常非转基因耳部皮肤（A）、HPV16异型耳部肌肤（B）和II级SCC（C）的耳部组织切片的黑视野照片。显示组织的表皮（e）、真皮（d）、软骨（c）、恶性肿瘤角质形成细胞（t）和肿瘤基质区域。上皮基底膜用虚线标记。棒材：50μm（A）；100μm（B和C）。（D–I）正常和HPV16转基因皮肤切片中MMP-9（棕色染色）的免疫定位，用来自正常非转基因耳朵（D）、发育不良耳朵皮肤（E）和II级SCC（F）的甲基绿进行复染。高倍镜显示发育不良肥大细胞颗粒中存在MMP-9（G，箭头），与我们之前的观察结果一致（Coussens等人，1999）。此外，在中性粒细胞中发现MMP-9，在发育不良和癌中都有典型的双叶细胞核（H，箭头所示）。在肿瘤中，MMP-9也存在于具有特征性膜皱褶和指状突起的巨噬细胞（I，箭头）以及ECM（F，箭头）中。显示表皮（e）、真皮（d）、软骨（c）、恶性肿瘤角质形成细胞（t）、肿瘤基质和毛细血管（*）。上皮基底膜用虚线标记。棒材：50μm（D）；75微米（E）；20微米（F）；10微米（G）；7μm（H，I）。
图5
图5。骨髓移植对MMP-9缺乏/HPV16小鼠MMP-9活性的恢复
（A） 骨髓移植（BMT）方案，其中1个月龄小鼠（HPV16/MMP-9+/-，HPV16/MMP-9-/-）接受致命照射（7.5 Gy）并移植BM-d细胞（1×106)来自非转基因供体小鼠（MMP-9+/+或MMP-9-/-）。每个队列至少包含10只动物。当动物分别为3个月和5个月大时，在BMT后8周和16周进行耳部活检。对所有动物进行研究，直到肿瘤出现，或动物发展出符合健康的表型，或直到12个月大。（B） BM-d细胞（1×10）明胶底物酶谱6)来自MMP-9+/+（+/+，第1通道）和MMP-9–/–（–/–，第2通道）供体小鼠。箭头表示对应于proMMP-9的酶活性。（C） 用野生型（+/+）或MMP-9缺乏（–/–）BM-d细胞（1×10）重建HPV16/MMP-9–/–小鼠组织活检的明胶底物酶谱6)BMT后8周和16周。显示存在对应于前MMP-9和活性MMP-9、前MMP-2和活性MMP-2的酶活性，以及一种无特征的明胶酶。分子量标记（kDa）如右图所示。
图6
图6。骨髓来源细胞中的MMP-9足以恢复HPV16/MMP-9-/-小鼠的野生型新生表型
（A） 来自未经辐射、未移植的HPV16/MMP-9+/+和–/–小鼠的I级和/或II级SCC中PCNA阳性角质形成细胞的百分比，以及来自经致命辐射并移植有野生型（+/+）或MMP-9缺陷型（–/–）BM-d细胞的HPV16/MMP-9+/-和–/-小鼠的PCNA阳性角朊细胞的百分比。从分析的至少五个高倍（40×）视野/肿瘤中计数PCNA阳性的角质形成细胞。显示的结果来自5个SCC，每个SCC来自未经辐照、未移植的HPV16/MMP-9+/-[46.6%±1.9]和-/-[32.3%±2.3]小鼠，5个SCCs来自辐照/移植的HPV 16/MMP-9+/-、BMT+/+[45.6%±5.0]和HPV16/MMP-9-/-、BMT-/-[45.9%±4.6]小鼠，以及1个SCC携带的HPV16/MMP-9-/-小鼠，BMT–/–[29.9%±5.1]小鼠（p<0.05，ANOVA[单向方差分析]）。结果显示为平均百分比，±平均值的标准误差。（B） 通过增殖细胞核抗原（PCNA）免疫反应测定四组小鼠II级SCC中角质细胞增殖：(一)HPV16/MMP-9+/-(b条)HPV16/MMP-9–/–(c（c）)HPV16/MMP-9–/–，用MMP-9+/+BM-d细胞照射和移植，以及(d日)HPV16/MMP-9–/–，用MMP-9-/–BM-d细胞照射和移植。中的注释(一)这种扩散在整个恶性肿瘤簇中是异质的，而在(b条)，增殖限制在基质近端3-4个细胞层内。MMP-9+/+BM-d细胞移植恢复角质形成细胞的特征性增殖模式(c（c）). 棒材：100μm(一–d日). （C） 与未经辐照、未转基因的转基因动物（HPV16/MMP-9+/-，n=13，67只SCC小鼠；HPV16/MMP-9–/–，n=137只小鼠，37只患有SCC）。
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