NADPH oxidase-derived free radicals are key oxidants in alcohol-induced liver disease

doi:10.1172/JCI9020

.2000年10月；106(7):867-72.

doi:10.1172/JCI9020。

NADPH氧化酶衍生自由基是酒精诱导肝病的关键氧化剂

H科诺¹, 我是Rusyn, M音, 艾格贝尔, S山城, 迪卡洛娃, M B Kadiiska先生, H D康纳, R P梅森, B H西格尔, B U布拉德福德, S M荷兰, R G瑟曼

附属公司

PMID： 11018074
预防性维修识别码： PMC517812
内政部： 10.1172/JCI9020

NADPH氧化酶衍生自由基是酒精诱导肝病的关键氧化剂

H科诺等。临床研究杂志. 2000年10月.

.2000年10月；106(7):867-72.

doi:10.1172/JCI9020。

作者

河野H¹, I鲁森, M音, 艾格贝尔, S山城, 迪卡洛娃, M B Kadiiska先生, H D康纳, R P梅森, B H西格尔, B U布拉德福德, S M荷兰, R G瑟曼

附属

¹美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗来那大学药理学系肝生物学和毒理学实验室，邮编：27599-7365。

PMID： 11018074
预防性维修识别码： PMC517812
内政部： 10.1172/JCI9020

摘要

在北美，由饮酒引起的肝病是成年人死亡的重要原因，尽管其发病机制尚不清楚。尽管已知常驻肝巨噬细胞通过氧化应激导致早期酒精诱导肝损伤，但自由基的确切来源仍然是个谜。为了验证NADPH氧化酶是乙醇所致氧化剂的主要来源的假设，我们使用p47（phox）基因敲除小鼠，这些小鼠在活化的吞噬细胞中缺乏这种主要活性氧来源的关键亚单位。使用筑本-法兰方案，用乙醇长期治疗小鼠4周。在野生型小鼠中，乙醇通过涉及内脏源性内毒素、CD14受体、产生电子自旋共振可检测自由基、激活转录因子NF-kappaB和从激活的Kupffer细胞释放细胞毒性TNF-α的机制导致严重肝损伤。在NADPH氧化酶缺乏的小鼠中，既没有观察到自由基产生的增加、NF-κB的激活、TNF-αmRNA的增加，也没有观察到肝脏病理。这些数据有力地支持了这样一种假设，即肝脏Kupffer细胞中NADPH氧化酶的自由基通过激活NF-kappaB，激活细胞毒性TNF-α的产生，在早期酒精诱导肝炎的发病机制中发挥着主导作用。

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数字

图1
酒精性肝损伤的组织病理学征象：经肠内乙醇治疗4周后，野生型但NADPH氧化酶缺乏小鼠的肝脏明显出现脂肪变性、炎症和坏死。野生型(一和**c（c）**)和第47页^phox–/–(b条和d日)小鼠给予高脂肪（对照组；一和b条)或含乙醇(**c（c）**和d日)通过胃内插管进食4周。采集肝脏样本并用H&E代表性显微照片进行染色；原始放大倍数，×100。

图2
在NADPH氧化酶缺乏的小鼠中，由于乙醇给药而导致的ESR可检测的自由基加合物的形成被阻断。野生型小鼠和p47^荧光粉分别喂食肠内高脂肪控制饮食(一,b条)或肠内高脂肪乙醇饮食(**c（c）**,d日)持续4周。在注射POBN（1 g/kg腹腔注射）后，收集胆汁并使用ESR光谱进行分析。显示了七个独立实验的代表性ESR谱。

图3
在野生型而非NADPH氧化酶缺乏小鼠中，乙醇给药激活转录因子NF-κB并增加炎症细胞因子TNF-α和IL-6的mRNA表达。(一)通过电泳迁移率变化分析，使用喂食高脂肪对照（第1道）或含乙醇（第2道）饮食或p47的野生型小鼠的全肝细胞核提取物，评估肝脏中NF-κB DNA结合活性^phox–/–喂食高脂肪对照组（第3道）或含乙醇组（第4道）饮食的小鼠。在未添加核提取物的情况下未检测到任何结合（通道5）。喂食含乙醇饮食的野生型小鼠的核提取物（与第2道相同）用于竞争实验（第6道未标记寡核苷酸的200倍）和超转移实验（第7道和第8道分别为p50或p65抗血清）。显示了四个独立实验的代表性数据。(b条)显示的数据是NF-κB/DNA复合物图像的密度分析结果。喂食高脂肪控制饮食的野生型小鼠肝脏中NF-κB/DNA复合物图像的密度设置为100%。数据表示平均值±SEM(n个= 4). CON，高脂肪控制饮食；ETH，高脂肪乙醇饮食。^A类*P（P）*与喂食高脂肪控制饮食的野生型小鼠相比，<0.05，^B类*P（P）*通过双向方差分析和Bonferroni的事后检验，与喂食含乙醇饮食的野生型小鼠相比，<0.05。(**c（c）**)从野生型或p47的肝脏中制备总mRNA^phox–/–小鼠给予高脂肪（CON）或含乙醇（ETH）饮食4周，并进行核糖核酸酶保护试验。显示了四个独立实验的代表性数据。

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