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.2000年10月；67(4):881-900.
doi:10.1086/303070。 Epub 2000年9月13日。

序列单倍型水平的载脂蛋白E变异：对人类主要多态性起源和维持的影响

S M Fullerton先生 1, A G克拉克, K M Weiss公司, D A尼克森, S L泰勒, J H斯坦格, V萨洛马, E瓦尔蒂安, M佩罗拉, E布尔文克尔, C F Sing公司
附属公司

序列单倍型水平的载脂蛋白E变异：对人类主要多态性起源和维持的影响

S M Fullerton先生等。 美国人类遗传学杂志. 2000年10月.

摘要

载脂蛋白E（apoE）的三种常见蛋白亚型由apoE基因的epsilon2、epsilon3和epsilon4等位基因编码，它们与心血管和阿尔茨海默病风险的关系不同。为了更好地了解这一重要多态性背后的遗传变异，我们在四个群体的96名个体中鉴定了5.5 kb基因组DNA中的序列单倍型变异，包括APOE基因座的整体和相邻的侧翼区域：来自Jackson的黑人、MS（n=48条染色体）、来自Campeche的玛雅人、，墨西哥（n=48）、芬兰北卡雷利亚的芬兰人（n=49）和明尼苏达州罗切斯特的非西班牙裔白人（n=46）。在测序的区域中，23个位点发生了变化（21个单核苷酸多态性或SNP、1个双列indel和1个多等位indel）。22个双列位点在样本中定义了31个不同的单倍型。该位点的核苷酸多样性（位点特异性杂合度）估计值为0.0005+/-0.0003。黑猩猩APOE基因的序列分析表明，该基因与人类epsilon4型单倍型关系最为密切，在67个同义（54个替换和13个indels）和9个非同义固定位置上与人类一致序列不同。人类等位基因分化的进化史是从单倍型关系模式中推断出来的。该分析表明，定义epsilon3和epsilon2等位基因的单倍型来源于祖先的epsilon4s，在过去20万年中，相对于epsilon4，epsilon 3单倍型组的频率有所增加。所有三类序列单倍型都存在显著的异质性，蛋白质亚型下的序列变异存在重要的种群间差异，这可能与解释表型关联与常见蛋白质亚型变异的冲突报告有关。

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数字

图1
图1
多态性变体在APOE公司基因。通过对96个个体5.5 kb的测序确定的23个DNA变体的基因组位置显示在APOE公司基因。星号（*）表示在坎佩切（Campeche）3701位的玛雅样本中发现的新变体，x表示观察到的多态性的种群分布（J=杰克逊（Jackson），C=坎佩切，N=北卡雷利亚（North Karelia），R=罗切斯特（Rochester））。导致氨基酸替换的变体被装箱。
图2
图2
的RM网络APOE公司汇总总样本中的序列单倍型。突变关系由连接31个独特单倍型的线表示，在网络中以圆圈表示（较浅的线表示推断的突变关系，如果假定是由涉及位点560的重组或反复突变引起的同源性，则推测的突变关系可能性较小）。每个圆圈的大小与总样本中单倍型的相对频率成正比。单倍型之间的突变差异显示在网络分支上（变体和单倍型的编号如表1所示；导致氨基酸替换的突变被装箱）。单倍型12（阴影）是网络中的根单倍型。三个大框表示定义ε2、ε3和ε4的单倍型组APOE的复数等位基因。
图3
图3
RM网络APOE公司四个群体样本中的单倍型。描述单倍型关系的网络，如在每个样本中发现的那样，以黑色显示。在整个网络中存在但在特定样本中缺失的其他分支以浅灰色表示。数字仅标记单倍型（未显示突变）。方框表示定义ε2、ε3和ε4等位基因的单倍型组，如图2所示。
图4
图4
IS-compatible的缩放合并基因树APOE公司总（合并）样本的变化。树显示了与IS模型兼容的16个单倍型的推断系谱历史（由树底部标记每个末端分支的编号标签表示；单倍型编号如表1所示）。树中变异体的平均估计年龄，表示为谱系内的编号点，由程序Genetree导出。对于具有多个突变的分支，时间上的突变顺序是任意的。在定义ε2、ε3和ε4的单倍型组下面画水平线APOE公司等位基因。导致氨基酸替换的突变被装箱。
图5
图5
滑动窗口分析F类检验统计（Fu和Li，1993）。估计F类计算了沿着5.5-kb测序区域以25-bp步长放置的重叠750-bp宽窗口。每个窗口的值都绘制在窗口的中点，这些点用一条连续的线连接起来，以便于检查。显示了合并样本和每个单独总体样本的滑动窗口图（J=Jackson，C=Campeche，N=North Karelia，R=Rochester）。的位置APOE公司测序区域内的外显子直接显示在合并样本图的下方。
图6
图6
滑动窗口分析APOE公司多态性（π）与种间差异(K（K）). 估计人类单倍型之间的平均成对序列差异π和净序列差异，K、，在单倍型和黑猩猩之间APOE公司序列，是针对沿着5.5-kb测序区域以25-bp步长放置的重叠750-bp宽窗口计算的。π绘制为一条光线（相对于左侧的刻度）K（K）以粗体绘制（相对于右侧的比例）。的位置APOE公司测序区域内的外显子显示在图的下方。
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