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.2000年8月15日；97(17):9508-13.
doi:10.1073/pnas.97.17.9508。

心脏发育需要血清素2B受体

C G内比吉尔 1, D S Choi先生, 迪里奇, P希克尔, M勒缪尔, N Messaddeq公司, J M Launay公司, L马洛托
附属公司

心脏发育需要血清素2B受体

C G内比吉尔等。 美国国家科学院程序. .

摘要

一些证据表明，血清素（5-羟色胺，5-HT）在胚胎发生和成年期间调节心血管功能。5-HT与许多同源受体结合，启动其生物效应。然而，小鼠体内5-HT受体的破坏尚未导致胚胎缺陷。这里我们证明5-HT（2B）受体是心脏发育的重要调节器。我们发现，5-HT（2B）基因失活会导致心脏缺陷导致胚胎和新生儿死亡。5-HT（2B）突变胚胎的心脏缺乏小梁，酪氨酸激酶受体ErbB-2的表达水平降低，导致妊娠中期死亡。这些体内数据表明，Gq偶联受体5-HT（2B）利用酪氨酸激酶受体ErbB-2的信号通路进行心脏分化。所有存活的新生小鼠都表现出严重的心室发育不良，这是由心肌细胞增殖能力受损引起的。在成年突变小鼠中，持续观察到心肌组织病理学变化，包括心肌细胞紊乱和心室扩张。我们的结果构成了遗传证据，表明5-HT通过5-HT（2B）受体调节发育中和成年心脏的分化和增殖。这种突变为心脏病提供了一种遗传模型，应该有助于研究人类心脏病的发病机制和治疗。

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图1
图1
定向破坏5-HT2B型受体基因。(一) (顶部)5-HT的限制图2B型受体基因组感兴趣位点；(中部)目标结构；以及(底部)同源重组后的突变位点。(b条)Southern blot分析检测到野生型（+/+）、杂合型（+/-）和纯合突变型（−/-）等位基因。位于构造外部的探针（P）检测到9.3 kbpBgl公司来自野生型DNA的II片段，而在同源重组等位基因中它被减少到3.2kbp。(c（c）)通过结合试验对受体膜蛋白进行分析，发现5-HT完全丢失2B型-突变小鼠胃和心脏组织中的特定位点。最大结合位点数量表示为fmol特异性结合/mg组织±SEM(n个> 4). ND，未检测到特定绑定。(d）5HT的基因型后代2B型+/−交叉试验表明，纯合子基因型没有表现出孟德尔比率，表明纯合子中存在一些胚胎致死性。从14窝不同的120只新生小鼠中计算出后代的百分比。假设+/+和+/-之和为75%，纯合突变体（−/−）（120个中有22个）占预期存活率的66%。(e（电子）)杂合杂交后代出生前后的纯合子存活率。出生前（B），存活率是从四窝以上的杂合杂交中估算出来的(n个>30），并且观察到孟德尔比率直到10.5dpc。
图2
图2
5-HT的形态2B型突变胚胎。(一)5-羟色胺2B型-10.5dpc的缺陷胚胎表现为典型的心包腔出血。(b条)在12.5 dpc时，突变胚胎比它们的野生型同胞小而苍白。(c（c）)用血小板内皮细胞粘附分子抗体对10.5个发育血管的dpc胚胎进行整体免疫组织化学染色，结果显示，与年龄匹配的野生型同卵双胞胎相比，血管模式没有明显缺陷，但心室染色减少（v）。(d日)9.5dpc胚胎的半薄矢状切面显示心室厚度（v）严重减少，包括5-HT的致密区和小梁2B型-缺乏胚胎。a、 中庭；en，心内膜。(e（电子）)高倍镜显示突变心脏的小梁细胞（tr）减少，而致密心外膜下层（sep）可见细长细胞（白色箭头）。心外膜细胞（ep）正常发育。(（f）)对这些胚胎的TEM分析显示，在所有观察到的突变心脏中，心外膜下层内的肌粒分化异常(n个=6）但不适用于野生型心脏。z、 肌节z带；f、 肌动蛋白纤维；m、 线粒体；n，核。基因型命名为+/+，野生型；和−/−，纯合子突变体。（钢筋a–c=500微米；d日=100μm；e（电子）=5μm，以及（f）=0.5微米）
图3
图3
5-HT中ErbB-2表达减少2B型突变胚胎。(一)10.5 dpc野生型心脏区抗ErbB-2抗体石蜡切片免疫组化染色(赖特)和突变胚胎(左侧). (b条)放大一ErbB-2的表达总体上减少，包括在突变心室的小梁（tr）和致密区（c）上（v）。(c（c）)抗5-HT的免疫组织化学标记2B型-在10.5-dpc胚胎的冷冻切片上进行的特异性抗体显示5-HT的野生型表达2B型受体位于心脏小梁和致密区，但不位于心内膜垫（ec）。(d日)半定量逆转录-PCR显示9.5-dpc突变胚胎中ErbB-2 mRNA的强烈减少，而相同RNA制剂中ErbB-4和核糖体延伸因子EF1a的表达保持不变。(e（电子）)用抗ErbB-2抗体进行的Western blot分析表明，5-HT总蛋白提取物中ErbB-2的表达降低2B型突变胚胎（9.5至11.5 dpc）(上部). 相同突变胚胎提取物中的血小板衍生生长因子受体免疫反应性保持不变(下部). a、 中庭；α、 反。（钢筋一和c（c）=250μm，以及b条=25微米）
图4
图4
产后5-HT的心脏缺陷2B型突变小鼠。(一)新生儿突变心脏的组织学分析显示心室重量明显减少（发育不全）。(b条)新生心脏分离心肌细胞对5-HT和神经调节蛋白（heregulin）反应的胸苷掺入在5-HT中显著减少2B型突变体，表明心肌细胞增殖受损，这种效应是细胞自主的。胸苷掺入率表示为基础±SEM（−/−，n个= 3; 和+/+，n个= 3). (c（c）)体内，在5-HT心脏几乎无法检测到BrdUrd掺入（绿色）2B型新生儿突变体(左侧)而对照新生儿心脏致密区观察到BrdUrd掺入(赖特). 用相同切片的4′，6-二氨基-2-苯基吲哚染色可定位细胞核（蓝色）。(d日 上部)6周龄突变体心脏的半薄切片显示异常形态，包括退化纤维（d）(左侧). (d日 下部)超薄切片的TEM显示，在突变心脏中，肌节长度大大缩短，M线和I带无法区分，A带占据Z带（Z）之间的整个长度，Z带本身变厚(左侧)与野生型年龄交配心脏的比较(赖特). m、 线粒体（棒材一=100μm；c（c）和d日 上部=20微米；和d日 下部=0.5微米）
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