The transcription factor EPAS-1/hypoxia-inducible factor 2alpha plays an important role in vascular remodeling

doi:10.1073/pnas.140087397

.2000年7月18日；97(15):8386-91.

doi:10.1073/pnas.140087397。

转录因子EPAS-1/低氧诱导因子2alpha在血管重塑中起重要作用

J彭¹, L Zhang先生, L Drysdale公司, G H Fong公司

附属公司

PMID： 10880563
预防性维修识别码： PMC26957型
内政部： 10.1073/pnas.140087397

转录因子EPAS-1/低氧诱导因子2alpha在血管重塑中起重要作用

J彭等。美国国家科学院院刊. 2000.

.2000年7月18日；97(15):8386-91.

doi:10.1073/pnas.140087397。

作者

J彭¹, L Zhang先生, L德累斯代尔, G H Fong公司

附属

¹加拿大安大略省伦敦市西安大略大学儿科和生物化学系圣约瑟夫健康中心劳森研究所N6A 4V2。

PMID： 10880563
预防性维修识别码： PMC26957型
内政部： 10.1073/pnas.140087397

摘要

我们通过基因靶向研究了碱性螺旋-环-螺旋-PAS转录因子EPAS-1/低氧诱导因子2alpha在血管发育中的作用。在ICR/129 Sv远交背景中，超过一半的突变体表现出不同程度的血管紊乱，通常在卵黄囊中，并在胚胎第9.5天和第13.5天之间死于子宫中。在直接来源于EPAS-1（-/-）胚胎干细胞的突变胚胎中（因此在129 Sv背景下），所有胚胎在卵黄囊和胚胎本身都出现严重的血管缺陷，并在E9.5和E12.5之间死亡。正常的血管是由血管生成形成的，但它们要么融合不当，要么在发育后期未能组装成更大的血管。我们的结果表明，EPAS-1在血管生成后阶段发挥着重要作用，并且是将初级血管网络重塑为成熟层次模式所必需的。

PubMed免责声明

数字

图1
目标*EPAS-1型*基因。(A类)目标构造。1.9千字节生态RI（右）/*不适用*I（N）片段用作5′臂和6.2-kbXmn公司I（X）碎片作为3′臂。同源重组导致大部分外显子2（E2）及其后的内含子区域（≈1.0 kb）被IRES取代-*lacZ公司*和PGK-Neo序列。生态RV（RV）消化产生野生型等位基因的6.5-kb片段和靶向等位基因的4.8-kb片段，两者都与外部探针（bar）杂交。(B类)杂合子交配胚胎DNA样本的Southern杂交。(C类)PCR基因分型。(D类)反转录–E11.5胚胎总RNA的PCR分析，用于表达*EPAS-1型*通过β-肌动蛋白的反转录-PCR标准化每个反应的模板用量和PCR效率。

图2
出血*EPAS-1型*^−/−突变体。(A类和B类)图11.5。(A类)小鼠胚胎的正常形态。(B类)卵黄囊膜呈苍白，很可能是因为解剖前大量出血，而不是造血失败。这由中显示的数据支持D类和F类都是在出血时拍的。(克–J型)胚胎在E10.0解剖。图中所示的室友我和J型似乎在早期被捕，大约在E9.5。有趣的是，在卵黄囊腔的底部发现了血细胞池（白色箭头），这表明血管泄漏。(我)在原始底面翻转后立即拍照。(J型)翻转后15分钟拍摄（黑色箭头显示参考点）。血池已经扩散，表明这些细胞确实位于血管外。（钢筋英寸A类,B类,E类、和F类，2毫米；C类,D类、和克–J型，600微米）

图3
用抗CD31抗体对正常和突变卵黄囊膜（均在E11.5）进行免疫组织化学染色。(A类)正常的卵黄囊膜，显示出高度组织化的维管树模式。(B类)从整体水平来看，严重出血突变株的血管模式与正常对照组略有不同。(C类–F类)抗CD31染色标本的组织切片。(D类和F类)在大多数严重的突变株中，大约三分之一的内皮细胞形成延伸的内皮层，但没有适当的管腔结构。(克和*H（H）*)从整体水平和组织切片上观察，中度出血突变体没有明显的血管紊乱。（棒材：A类,B类、和克600微米；C类–F类和*H（H）*，100微米）

图4
E9.5时轻微的血管紊乱和出血。(A类和B类)卵黄囊膜的整体抗CD31染色，其中B类取自一个类似于图2所示的胚胎我和J型组织切片中发现零星病变(D类和F类). 图中显示的内皮细胞很长的衬里D类在正常对照组的切片中未发现。(E类和F类)在发生主动重塑以形成较大血管的区域，如F类偶尔仅在突变体中发现，使血细胞泄漏（箭头所示）。请注意，附近区域没有组织撕裂或开裂的迹象，认为开口不是由于标本制备不当造成的。（棒材：A类和B类500微米；C类–F类，50微米）

图5
129 Sv株背景突变胚胎卵黄囊膜中的严重血管紊乱。(A类)公式9.5。大约20%的E9.5突变体显示出这种模式。(B类)图11.5。来自+/−ES细胞系的血管模式与图3所示的相同A类和4A类和在这里没有重复。(C类和D类)组织学切片。大约一半的E9.5卵黄囊膜表现出紊乱。(C类)延长的内皮衬里和增大的血管腔（与图4相比C类). (D类)内脏扩大似乎是由相邻血管合并引起的。箭头表示血管合并的部位。（棒材：A类和B类500微米；C类150微米；和D类，75微米）

图6
129 Sv背景下胚胎本身的血管缺陷（E11.5）。(A类)+/-胚胎神经周血管系统的一个区域，显示出有组织的层次结构，其中大血管分叉为小血管。(B类)−/−胚胎中的神经周血管未能进化成由大小血管组成的血管树。(C类和D类)发育中的眼睛也观察到类似的缺陷。（棒材：300μm）

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1. 涉谷M、山口S、山内A、池田T、东条英机A、松下H、佐藤M。癌基因。1990;5:519–524.-公共医学
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