Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain

.2000年6月15日；348第3部分（第3部分）：607-14。

二甲双胍通过抑制线粒体呼吸链复合物1发挥抗糖尿病作用的证据

R Owen先生¹, E多兰, A P半开襟

附属机构

PMID： 10839993
预防性维修识别码： PMC1221104项目经理

二甲双胍通过抑制线粒体呼吸链复合物1发挥抗糖尿病作用的证据

R Owen先生等。生物化学杂志. 2000.

.2000年6月15日；348第3部分（第3部分）：607-14。

作者

R Owen先生¹, E多兰, A P半开襟

附属

¹英国布里斯托尔大学医学院生物化学系，布里斯托尔BS8 1TD。

PMID： 10839993
预防性维修识别码： PMC1221104项目经理

摘要

虽然二甲双胍被广泛用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病，但其作用方式尚不清楚。在此，我们提供证据表明，其主要作用部位是通过直接抑制呼吸链复合物1。二甲双胍（50μM）暴露24小时和60小时后，分别抑制肝癌细胞中谷氨酸+苹果酸的线粒体氧化13%和30%，但琥珀酸氧化不受影响。二甲双胍在分离的线粒体中也引起复合物1的时间依赖性抑制，而在线粒体下颗粒中，抑制是立即的，但需要非常高的二甲双胍浓度（K（0.5），79mM）。这些数据与带正电的药物在线粒体基质内缓慢的膜电位驱动的积累相兼容，从而导致复合物1的抑制。二甲双胍对离体大鼠肝细胞中L-乳酸的糖异生作用的抑制也具有时间和浓度依赖性，并伴随着代谢产物水平的变化，类似于作用于复合物1的其他糖异生抑制剂所诱导的变化。二甲双胍治疗大鼠的冷冻肝脏在代谢物浓度方面表现出类似的变化。我们的结论是，该药物的药理作用至少部分是通过对呼吸链的时间依赖性、自限性抑制来介导的，该呼吸链抑制了肝脏糖异生，同时增加了外周组织中的葡萄糖利用率。乳酸中毒，偶尔会有副作用，所以可以这样解释。

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