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临床试验
.2000年6月;44(6):1667-73.
doi:10.1128/AAC.44.61667-1673.2000。

新型CXCR-4趋化因子受体拮抗剂AMD-3100在人体志愿者中的药代动力学和安全性

附属公司
临床试验

新型CXCR-4趋化因子受体拮抗剂AMD-3100在人体志愿者中的药代动力学和安全性

C W亨德里克斯等。 抗菌剂Chemother. 2000年6月.

摘要

AMD-3100是一种新型药物,通过选择性阻断趋化因子CXCR-4受体,独特地抑制人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)进入CD4(+)T细胞。12名健康志愿者以10、20、40或80微克/千克的剂量单次静脉滴注AMD-3100 15分钟。5名受试者也接受了AMD-31000(40或80微克/千克)单次皮下注射。三名受试者分别接受两次递增的口服剂量(80和160微克/千克)。所有受试者均耐受其剂量,无任何2级毒性或剂量调整。六名受试者出现轻微的暂时症状,主要是胃肠道症状,与剂量无关。所有受试者的白细胞计数都出现了剂量相关的升高,从基线的1.5倍到3.1倍,在给药24小时后恢复到基线水平。AMD-3100证明了在整个剂量范围内,血清中最大药物浓度(C(max))和浓度-时间曲线下0小时至无穷大的面积(AUC(0-infinity))的剂量比例。在最高静脉注射剂量(80微克/千克)下,中位数C(max)为515(范围为470至521)ng/ml,AUC(0无穷大)为1044(范围为980至1403)ng-h/ml。皮下给药后的中位数全身吸收为87%(范围为67至106%)。口服给药后,血液中未检测到药物。使用二室模型,药代动力学参数的中位数估计值(范围)如下:分布体积,0.34(0。27至0.36)升/千克;间隙,1.30(0.97至1.34)升/小时;消除半衰期为3.6(3.5至4.9)小时。在单次静脉注射耐受良好的AMD-3100后,浓度持续高于体外抗逆转录病毒90%抑制浓度12小时,并持续高于SCID-hu Thy/Liv小鼠HIV感染模型中确定的抗病毒浓度8小时。

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数字

图1
图1
AMD-3100,1,1′-[1,4-亚苯基双(亚甲基)]-双-1,4,8,11-氮杂十四烷的结构。
图2
图2
白细胞比率与时间相比,AMD-3100浓度与时间相比。每条线代表一个不同的AMD-3100剂量组,通过短时间静脉输注给予10至80μg/kg。白细胞比率计算为给定时间的白细胞计数与给药前白细胞计数的比率。所有值均显示为平均值±标准偏差。
图3
图3
AMD-3100浓度与时间(log10)在四个剂量水平静脉滴注15分钟后。插图显示了线性浓度-持续时间曲线。所有值均为平均值±标准偏差。
图4
图4
AMD-3100药代动力学的剂量比例(AUC0–∞【AUC】inf公司]和C类最大值)研究了四种静脉注射剂量水平。实线和虚线分别表示普通最小二乘线性回归的平均置信区间和95%置信区间。

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