Antiapoptotic herpesvirus Bcl-2 homologs escape caspase-mediated conversion to proapoptotic proteins

doi:10.1128/jvi.74.11.5024-5031.2000

.2000年6月；74(11):5024-31.

doi:10.1128/jvi.74.11.5024-5031.2000。

抗凋亡疱疹病毒Bcl-2同源物逃避caspase介导的促凋亡蛋白转化

D S波纹管¹, 北洲, P·李, Y拉泽布尼克, W H烧伤, J M哈德威克

附属公司

PMID： 10799576
预防性维修识别码：项目经理110854
内政部： 10.1128/jvi.74.11.5024-5031.2000年

抗凋亡疱疹病毒Bcl-2同源物逃避caspase介导的促凋亡蛋白转化

D S波纹管等。 J维罗尔. 2000年6月.

.2000年6月；74(11):5024-31.

doi:10.1128/jvi.74.11.5024-5031.2000。

作者

D S波纹管¹, 北洲, P·李, Y拉泽布尼克, W H烧伤, J M哈德威克

附属

¹美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学院药理学系，邮编：21205。

PMID： 10799576
预防性维修识别码：项目经理110854
内政部： 10.1128/jvi.74.11.5024-5031.2000年

摘要

哺乳动物的抗凋亡Bcl-2和Bcl-x（L）蛋白在被凋亡诱导蛋白酶家族caspases裂解时，会转化为有效的促凋亡因子（E.H.-Y.Cheng、D.G.Kirsch、R.J.Clem、R.Ravi、M.B.Kastan、a.Bedi、K.Ueno和J.M.Hardwick，Science 278:1966-19681997；R.J.-Clem、E.H.-Y Cheng、C.L。Karp，D.G.Kirsch，K.Ueno，A.Takahashi，M.B.Kastan，D.E.Griffin，W.C.Earnshaw，M.A.Veliuona，和J.M.Hardwick，Proc。国家。阿卡德。科学。美国95:554-5591998）。γ疱疹病毒也编码Bcl-2家族的同源物。如本文所述，所有测试的疱疹病毒Bcl-2同源物都具有抗凋亡活性，包括由小鼠γ疱疹病毒68（γHV68）和牛疱疹病毒4（BHV4）编码的更远亲的同源物。为了确定病毒Bcl-2蛋白是否可以像其细胞对应物一样转化为死亡因子，测试了来自五种不同病毒的五种疱疹病毒Bcl-2同源物对胱天蛋白酶的易感性。只有由gammaHV68编码的病毒Bcl-2蛋白对半胱氨酸蛋白酶消化敏感。然而，与细胞Bcl-2、Bcl-x（L）和Bid的caspase裂解产物不同，后者是强有力的凋亡诱导剂，而gammaHV68 Bcl-2的裂解产物缺乏促凋亡活性。KSBcl-2由卡波西肉瘤相关疱疹病毒编码，是唯一一种在表达为N末端截断时能够杀死细胞的Bcl-2同源病毒。然而，由于KSBcl-2不可被半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶分解，KSBcl-1的潜在促凋亡活性显然无法释放。由疱疹病毒saimiri、Epstein-Barr病毒和BHV4编码的Bcl-2同源物未被凋亡细胞提取物裂解，也不具有潜在的促凋亡活性。因此，疱疹病毒Bcl-2同源物通过保持其抗凋亡活性和/或在程序性细胞死亡期间未能通过半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶转化为促凋亡蛋白来逃避负调控。

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数字

图1
病毒和细胞Bcl-2同源物的氨基酸比对。人Bcl-2、人Bcl-x_L（左）和人Bax与来自KSHV（KSBcl-2）、γHV68（γ68）的M11、HVS的ORF16、EBV的BHRF1和BHV4的BORF2的γ疱疹病毒Bcl-2同源物ORF16进行了比较。标记了八个条目中四个条目中出现的相同（深色）和类似（浅色）氨基酸。同源结构域BH1至BH4和跨膜结构域（TM）用水平线标记。Bcl-2和Bcl-x中caspase识别位点_L（左）以粗体显示；箭头标记截断突变体的N末端。星号表示Bak BH3结构域中的疏水残基对结合Bcl-x很重要_L（左）BHV4的BORFB2的校正序列数据的GenBank登录号为AF129421。

图2
BHV4和γHV68（γ68）Bcl-2蛋白抑制细胞凋亡。用编码所示Bcl-2同源物或对照CAT的Sindbis病毒载体感染BHK细胞48小时后，分别通过光学显微镜和台盼蓝染色排除法测定凋亡细胞的形态和活力。显示了三个独立实验的平均值和标准误差（SEM）。所有Bcl-2同源物都有N末端HA标记。用抗HA抗体进行相应的免疫印迹分析。

图3
除了γHV68（γ68）Bcl-2外，病毒Bcl-2同源物不被半胱天冬酶切割。指示的³⁵用指示的重组半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶消化S-标记的体外翻译蛋白，或仅用半胱氨酸蛋白酶缓冲液培养（lane-）。蛋白质通过SDS-PAGE和放射自显影进行分析。如材料和方法所述，通过使用肽底物测定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶活性。消化道和未消化道中存在的次要谱带可能是过早终止、内部引发或非特异性降解产物。例如，Bcl-x的～26-kDa片段_L（左）是由于在位置45处的内部Met处引发的（13）。显示了分子大小标记（单位为千道尔顿）。括号表示缺少N末端BH4结构域的病毒蛋白的大致位置。

图4
除γHV68（γ68）Bcl-2外，病毒Bcl-2蛋白对凋亡细胞提取物的裂解具有抵抗力。在vitro-translated中，³⁵用凋亡293细胞提取物消化S标记蛋白（18）。蛋白质通过SDS-PAGE和放射自显影进行分析。处理过的和未处理过的样品在相同的凝胶上以相同的曝光量运行，尽管为了显示，重新安排了通道。更长的凝胶证实没有可检测到的小解理产物（数据未显示）。有关消化样品和未消化样品中次要谱带的解释，请参见图3的图例。分子大小标记（单位为千道尔顿）。wt，野生型。

图5
除ΔN20 KSBcl-2外，N末端截短的病毒Bcl-2蛋白缺乏促凋亡活性。将编码野生型Bcl-2家族成员或N末端截短的质粒以指定的DNA浓度转染到BHK细胞中。通过对活/非凋亡细胞与总转染细胞的百分比进行评分，在转染后24小时测定细胞活力（计数>250lacZ公司-每个样本的阳性细胞）。所提供的数据是三到六个独立实验的平均值和SEM。

图6
KSBcl-2的抗凋亡活性抵抗caspase-3的失活。如图5图例所示，测定转染有所示质粒的Cos-1细胞的细胞活力。数据为平均值和SEM。共转染的procaspase-3仅对野生型Bcl-2有统计学意义，使用Wilcoxon签名秩检验对七个独立实验进行配对分析（如顶部所示）。带有所示抗体的转染细胞裂解物的代表性免疫印迹如下所示。Pro，原蛋白酶-3的未加工形式；Act，胱天蛋白酶-3的活性切割产物。

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