Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo

doi:10.1073/pnas.97.7.3473

.2000年3月28日；97(7):3473-8.

doi:10.1073/pnas.97.7.3473。

人类多药耐药基因的功能多态性：多序列变异及一个等位基因与体内P-糖蛋白表达和活性的相关性

S霍夫迈耶¹, O伯克, O von Richter奥冯·里希特, H P阿诺德, 布罗克默J, A约翰, I卡斯科比, T盖洛夫, I根, M埃切尔鲍姆, U Brinkmann（布林克曼）

附属公司

PMID： 10716719
预防性维修识别码： PMC16264型
内政部： 10.1073/pnas.97.7.3473

人类多药耐药基因的功能多态性：一个等位基因的多序列变异及其与体内P-糖蛋白表达和活性的相关性

S霍夫迈耶等。美国国家科学院程序. 2000.

.2000年3月28日；97(7):3473-8.

doi:10.1073/pnas.97.7.3473。

作者

S霍夫迈耶¹, O伯克, O von Richter奥冯·里希特, H P阿诺德, 布罗克默J, A约翰, I卡斯科比, T盖洛夫, I根, M艾切尔鲍姆, U Brinkmann（布林克曼）

附属

¹Epidauros生物技术，药物遗传学实验室，Am Neuland 1，D-82347 Bernried，Germany。

PMID： 10716719
预防性维修识别码： PMC16264型
内政部： 10.1073/pnas.97.7.3473

摘要

为了评估多药耐药（MDR）-1基因的改变是否与肠道MDR-1的表达和口服P-糖蛋白（PGP）底物的摄取相关，我们分析了21名志愿者的MDR-1序列，这些志愿者的十二指肠PGP表达和功能通过Western blots和定量免疫组织学（n=21）或口服地高辛（n=8+14）后的血浆浓度进行了测定。我们观察到MDR-1第26外显子（C3435T）的多态性与MDR-1的表达水平和功能显著相关。该多态性纯合个体的十二指肠MDR-1表达显著较低，地高辛血浆水平最高。24%的样本人群（n=188）中观察到该变异的纯合子。这种多态性预计会影响MDR-1的许多其他底物的吸收和组织浓度。

PubMed免责声明

数字

图1
人类MDR-1基因的多态性。我们在测序筛查中分析的PCR片段的位置和已识别多态性的位置（箭头）与人类MDR-1基因的外显子-内含子结构和PGP.*的相应结构域组成有关，翻译开始密码子之前的SNP。白色箭头表示非编码多态性，其中两个是链接的（虚线）。黑色箭头显示外显子2、5和11的蛋白质多态性。

图2
MDR-1多态性检测。通过序列分析鉴定纯合子和杂合子多态性的示例(A类)以及通过等位基因特异性PCR(B). 所示为cDNA位置-1处ATG起始密码子之前的第2外显子的多态性。MDR-1序列偏差可以直接在DNA序列图谱中检测到。A类显示野生型序列(左侧)和(赖特)具有杂合多态性的片段序列。(B)等位基因特异性PCR（PCR片段的琼脂糖凝胶）定义了MDR-1基因型，即有无等位基因。用人类基因组DNA和等位基因特异性引物组合5′-ggtttctcttcaggtgcgg-G3′（野生型）或5′-gtttctctctctgcgg-A3′（mut）和5′-ctccagaaacttctgc-3′（反向）进行PCR，两种反应的退火温度均为54°C。野生型样本仅显示带有野生型-引物组合的片段；杂合样本对野生型引物组合以及特异检测多态性的引物组合呈阳性。

图3
第26外显子SNP与MDR-1表达的相关性。通过Western blot分析测定21名志愿者和患者的MDR表型（表达和活性）。盒图显示了根据MDR-1基因型在相关外显子26 SNP聚集的MDR-1表达的分布。基因型-表型相关性的显著性为*P（P）*= 0.056 (n个= 21).

图4
MDR-1表达与PGP体内利福平诱导后的活性。第26外显子MDR-1基因型与利福平诱导PGP蛋白表达的分布(A类)在十二指肠。(B)利福平诱导后地高辛血浆水平的分布。曲线下地高辛区域的血浆水平，μg×h×L⁻¹（AUC）与十二指肠中的PGP活性成反比（9）。MDR基因型与PGP活性的相关性*P（P）*= 0.053 (n个= 8).

图5
MDR-1基因型与地高辛摄入的相关性*体内。*对14名健康志愿者的第26外显子中的MDR-1基因型进行了分析，这些志愿者参与了一项关于稳态条件下地高辛血浆水平的临床研究（35）。具有统计学意义的差异(*P（P）*= 0.006; 曼·惠特尼U型在最大浓度（C_最大值)在两组7名携带T/T或C/C基因型的健康志愿者之间检测地高辛。C中38%的平均差值_最大值这可能反映了基因型对口服地高辛吸收的重要性。对地高辛的稳态使用0.25 mg剂量。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

MDR1基因中的C3435T多态性影响活体肝移植受者CYP3A4而非Pgp的肠细胞表达水平。
Goto M、Masuda S、Saito H、Uemoto S、Kiuchi T、Tanaka K、Inui K。 Goto M等人。药物遗传学。2002年8月；12(6):451-7. doi:10.1097/00008571-20208000-00005。药物遗传学。2002 PMID：12172213
人胎盘P-糖蛋白的表达：与多药耐药（MDR）-1基因遗传多态性的关系。
Tanabe M、Ieiri I、Nagata N、Inoue K、Ito S、Kanamori Y、Takahashi M、Kurata Y、Kigawa J、Higuchi S、Terakawa N、Otsubo K。 Tanabe M等人。药理学实验学杂志。2001年6月；297(3):1137-43. 药理学实验与治疗杂志。2001 PMID：11356939
MDR1药物遗传学：第26外显子C3435T突变的频率受到种族的显著影响。
Ameyaw MM、Regateiro F、Li T、Liu X、Tariq M、Mobarek A、Thornton N、Folayan GO、Githang’A J、Indalo A、Ofori-Adjei D、Price-Evans DA、McLeod HL。 Ameyaw MM等人。药物遗传学。2001年4月；11(3):217-21. doi:10.1097/00008571-200104000-00005。药物遗传学。2001 PMID：11337937
人类多药耐药（MDR1）基因的功能多态性：与体内P糖蛋白表达和活性的相关性。
布林克曼大学。布林克曼大学。诺华发现交响乐。2002;243:207-10; 讨论210-2、231-5。doi:10.1002/0470846356.ch15。诺华发现交响乐。2002 PMID：11990778 审查。
多药耐药：分子机制和临床相关性。
灵五世。灵五世。癌症化疗药理学。1997;40补充：S3-8。doi:10.1007/s002800051053。癌症化疗药理学。1997 PMID：9272126 审查。

查看所有类似文章

引用人

ABCB1和PAI-1基因多态性预测肾病综合征患者糖皮质激素不良反应的临床价值。
翟永林、孙世光、张伟、田华杰、赵ZZ。翟玉林等。当前医学科学。2024年9月17日。doi:10.1007/s11596-024-2887-x。打印前在线。当前医学科学。2024 PMID：39285050
遗传多态性与铂引起的血液毒性：一项系统综述。
郑毅，唐明，邓Z，蔡平。郑毅等。前沿药理学。2024年8月21日；15:1445328. doi:10.3389/fphar.2024.1445328。eCollection 2024年。前沿药理学。2024 PMID：39234108 免费PMC文章。
由于微妙的药物遗传学特征和药物-药物相互作用，精神病性疾病的药物治疗管理面临挑战：病例报告和文献综述。
BelančićA、PavešićRadonja A、Ganoci L、VitezićD、Božina N。 BelanćA等人。《克罗地亚医学杂志》2024年8月31日；65(4):383-395. doi:10.3325/cmj.2024.65.383。《克罗地亚医学杂志》2024。 PMID：39219201 免费PMC文章。审查。
纤维化间质性肺病预测治疗策略的基因组分析。
佩罗塔F、桑杜齐·赞帕雷利S、达格纳诺V、蒙特拉A、福梅兹R、帕利亚罗R、希亚塔雷拉A、卡佐拉M、比安科A、马里内罗DF。 Perrotta F等人。生物医学。2024年6月21日；12(7):1384. doi:10.3390/生物医学12071384。生物医学。2024 PMID：39061958 免费PMC文章。审查。
越南胃炎和消化性溃疡儿童中MDR1 C3435T和CYP2C19基因多态性对幽门螺杆菌根除治疗结果的影响。
Thuy LLT、Nguyen LT、Vu HA、Nguyen NA、Nguyen TA。 Thuy LLT等人。 BMC儿科。2024年7月19日；24(1):464. doi:10.1186/s12887-024-04581-w。 BMC儿科。2024 PMID：39030549 免费PMC文章。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Gottesman M M，Pastan I，Ambudkar V.Curr Opin Genet Dev.1996；6:610–617.-公共医学
1. Ambudkar S V、Dey S、Hrycyna C A、Ramachandra M、Pastan I、Gottesman M M。《药物毒理学年鉴》。1999;39:361–398.-公共医学
1. Ueda K、Clark D P、Chen C J、Roninson I B、Gottesman M M、Pastan I J生物化学。1987;262:505–508.-公共医学
1. Chen C J、Clark D、Ueda K、Pastan I、Gottesman M M、Roninson I B.生物化学杂志。1990;265:506–514.-公共医学
1. 辛克尔A H.国际临床药理学杂志。1998;36:9–13.-公共医学

出版物类型

行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动

LinkOut-更多资源

[1] Gottesman M M，Pastan I，Ambudkar V.Curr Opin Genet Dev.1996；6:610–617.-公共医学

[2] Gottesman M M，Pastan I，Ambudkar V.Curr Opin Genet Dev.1996；6:610–617.-公共医学

[3] Ambudkar S V、Dey S、Hrycyna C A、Ramachandra M、Pastan I、Gottesman M M。《药物毒理学年鉴》。1999;39:361–398.-公共医学

[4] Ambudkar S V、Dey S、Hrycyna C A、Ramachandra M、Pastan I、Gottesman M M。《药物毒理学年鉴》。1999;39:361–398.-公共医学

[5] Ueda K、Clark D P、Chen C J、Roninson I B、Gottesman M M、Pastan I J生物化学。1987;262:505–508.-公共医学

[6] Ueda K、Clark D P、Chen C J、Roninson I B、Gottesman M M、Pastan I J生物化学。1987;262:505–508.-公共医学

[7] Chen C J、Clark D、Ueda K、Pastan I、Gottesman M M、Roninson I B.生物化学杂志。1990;265:506–514.-公共医学

[8] Chen C J、Clark D、Ueda K、Pastan I、Gottesman M M、Roninson I B.生物化学杂志。1990;265:506–514.-公共医学

[9] 辛克尔A H.国际临床药理学杂志。1998;36:9–13.-公共医学

[10] 辛克尔A H.国际临床药理学杂志。1998;36:9–13.-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

人类多药耐药基因的功能多态性：多序列变异及一个等位基因与体内P-糖蛋白表达和活性的相关性

附属

人类多药耐药基因的功能多态性：一个等位基因的多序列变异及其与体内P-糖蛋白表达和活性的相关性

作者

附属

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

分子生物学数据库

其他

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

分子生物学数据库

其他