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.1999年5月；22(1):106-9.
doi:10.1038/8816。

Barrett食管肿瘤细胞系的进化

M T巴雷特 1, C A桑切斯, L J普雷沃, D J Wong先生, P C Galipeau公司, T G保尔森, P S拉比诺维奇, B J里德
附属公司

Barrett食管肿瘤细胞系的进化

M T巴雷特等。 自然基因. 1999年5月.

摘要

有人假设，肿瘤进展是后天遗传不稳定和克隆种群随后进化的结果，克隆种群累积遗传错误。因此，人类癌症和一些癌前病变包含多种遗传异常，而这些异常在产生肿瘤的正常组织中并不存在。Barrett食管（BE）是一种癌前病变，容易发生食管腺癌（EA），可以随着时间的推移进行前瞻性活检，因为建议使用内镜监测来早期检测癌症。此外，食道切除标本经常含有癌前上皮，而癌是由癌前上皮引起的。BE的肿瘤进展与TP53（也称为p53）和CDKN2A（也称为p16）的改变以及杂合性的非随机丢失（LOH）有关。非整倍体或增加的4N群体出现在90-95%以上的EA中，出现在癌前上皮中，并预测进展。我们之前在少数患者中发现，TP53和CDKN2A的破坏通常发生在非整倍体和癌症之前。在此，我们确定了肿瘤进展过程中非随机LOH、TP53和CDKN2A突变、CDKN2A-CpG-岛甲基化和倍性的进化关系。在TP53和CDKN2A中具有体细胞遗传或表观遗传学异常的二倍体细胞祖细胞能够克隆扩增，并扩散到食道粘膜的大区域。肿瘤子代的随后进化经常涉及分叉和5q、13q和18q的LOH，这些分叉和LOH以非专性顺序相互发生，即DNA含量非整倍体或癌症。我们的结果表明克隆进化比线性模型预测的更复杂。

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数字

图1
图1
BE患者的克隆进化体内对于每个细胞群体，倍性，LOH（5q-，9便士-，第13季度-，17便士-，18个-)突变如下。表示交替等位基因的LOH(-1,-2). 癌症克隆是红色的。上皮细胞群是通过流动分类纯化的。如前所述，如果DNA含量相差0.2N或更多，则倍性得分不同。显示了基线内窥镜检查时癌前上皮中体细胞遗传异常克隆的分布和肿瘤细胞谱系的演变。一，患者391（21个样本，6年），TP53型（CGA→TGA；R306X）和CDKN2A基因（CGA→TGA；在8 cm Barrett片段的所有水平上都发现了R58X）突变。内窥镜和外科活检是从1990年至1996年进行的。b条，细胞谱系总结。c（c），患者772（13个样本，三年），TP53型（CGG→CAG；R248E）突变出现在11 cm Barrett段的所有水平。d日，779名患者（17份样本，三年），TP53型（CGA→TGA；R306X）和CDKN2A型（GAG→TAG；1989年和1992年，在内镜和外科活检中发现E88X）突变。其他躯体事件可能先于TP53型和CDKN2A型异常或线性导致癌症，但在我们的EA等位基因型中检测到的非随机LOH中，我们没有发现相关证据（参考文献8）。
图2
图2
BE中的多种致癌基因途径。每个克隆代表本研究中检测到的一个细胞群体，但该数字并不全面，因为缺乏专性顺序会产生多种致癌遗传途径，仅代表其中的一部分。尽管癌症有多种途径，但许多患者的一些一般模式似乎是一致的。在Barrett化生（M）的二倍体Ki67阳性人群（2N）中发生LOH事件。我们检测到2N个人群发生了LOH，但没有涉及到任何一种疾病TP53型或CDKN2A型4例患者，但这些克隆没有进展。17p（17p）时的LOH-)或9p（9p-)可能发生在二倍体人群中，并可能先于TP53型和CDKN2A型虽然17p和9p LOH都是早期事件，但它们的发生没有必然的顺序。2N个克隆体细胞遗传异常涉及TP53型（17便士-/TP53型-)和CDKN2A型（9便士-/CDKN2A型-; 9便士-)经常产生4N组分（4N）升高的群体，这些群体可以进化出非整倍体细胞群体（An）。甲基化CDKN2A基因在非整倍体发生之前，在二倍体细胞中也检测到CpG岛。4N异常并非总能被检测到，可能是由于取样限制或遗传不稳定中间产物未能持续存在。在某些情况下，例如患者391（图1），倍性的变化可能导致克隆含有2N或近2N的DNA，但存在多种遗传异常。5q、13q和18q-LOH与非整倍体、癌症或彼此之间没有必然的顺序。在进化过程中，肿瘤细胞谱系可能会分叉，产生同样的嵌合体TP53型和CDKN2A型异常，但不同倍性和额外的LOH。这些嵌合体中的一些克隆发展为癌症（Ca），而其他克隆要么进展迟缓，要么代表死胡同。随后，随着癌症的进展，具有不同倍体和额外LOH的多个恶性克隆（Ca）会进化。
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