Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan

doi:10.1038/nature16932

.2016年2月11日；530(7589):184-9.

doi:10.1038/nature16932。 Epub 2016年2月3日。

天然存在的p16（Ink4a）阳性细胞缩短健康寿命

附属公司

¹美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所医学院儿科和青少年医学系，邮编55905。
²美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所医学院生物化学和分子生物学系，邮编55905。
^三美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所医学院心血管外科，邮编55905。
⁴美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所医学院免疫学系，邮编55905。

PMID： 26840489
预防性维修识别码：项目经理4845101
内政部： 10.1038/自然16932

天然存在的p16（Ink4a）阳性细胞缩短健康寿命

达伦·J·贝克等。自然. 2016.

.2016年2月11日；530(7589):184-9.

doi:10.1038/nature16932。 Epub 2016年2月3日。

附属公司

¹美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所医学院儿科和青少年医学系，邮编55905。
²美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所医学院生物化学和分子生物学系，邮编55905。
^三美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所医学院心血管外科，邮编55905。
⁴美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所医学院免疫学系，邮编55905。

PMID： 26840489
预防性维修识别码：项目经理4845101
内政部： 10.1038/自然16932

摘要

细胞衰老是一种应激诱导的不可逆生长停滞，通常以p16（Ink4a）的表达（由Ink4a/Arf基因座编码，也称为Cdkn2a）和独特的分泌表型为特征，阻止癌前细胞的增殖，并在胚胎发生和伤口愈合期间的组织重塑中发挥有益作用。随着时间的推移，衰老细胞在各种组织和器官中积累，并被推测与衰老有关。为了探讨自然衰老细胞的生理相关性和后果，我们使用一种先前建立的转基因INK-ATTAC，通过从一岁开始每周两次注射AP20187，诱导野生型小鼠p16（Ink4a）表达细胞凋亡。我们表明，与单独使用载体相比，AP20187治疗延长了两种不同遗传背景的雄性和雌性小鼠的平均寿命。p16（Ink4a）阳性细胞的清除延迟了肿瘤的发生，并减轻了一些器官（包括肾脏、心脏和脂肪）的年龄相关性恶化，而没有明显的副作用，其中清除分别保留了肾小球、心脏保护性KATP通道和脂肪细胞的功能。因此，成年期积累的p16（Ink4a）阳性细胞会对寿命产生负面影响，并促进一些器官的年龄依赖性变化，而对其进行治疗性去除可能是延长健康寿命的一种有吸引力的方法。

PubMed免责声明

数字

**扩展数据图1。附件转基因表达追踪iWAT中衰老标记的表达并诱导AP给药后衰老细胞凋亡**
一，完整iWAT中SA-β-Gal活性的对比分析。b条、内源性分析*第16页*^墨水4a和附件iWAT中转录SA-β-Gal活性的qRT-PCR分析。缩写：*高/高*(*BubR1型*^高/高) (*n个=*每组4只小鼠）。比例尺，0.5厘米。**c（c）**，基于FACS的18个月大的iWAT祖细胞数量的定量附件用溶媒或AP治疗的小鼠。**日期：，**的表达式附件qRT-PCR检测iWAT中的转基因和衰老标记(n个=每组4只小鼠）。单个条形图上方的星号表示2个月大的小鼠出现显著变化；括号上方的星号表示18个月大的溶媒和AP治疗小鼠之间的显著差异。**e、，**肾周、肠系膜、肩胛下和棕色脂肪储存重量。**f、，**2月龄婴儿iWAT中的SA-β-Gal活性附件小鼠在断奶时开始服用溶媒或AP。克，第16页^墨水4aiWAT中所述小鼠的水平**（f）**。Actin被用作加载控件。**小时，**的表达式附件和衰老标记mRNA在小鼠中的表达**（f）**(n个=每组3只小鼠）。**（i）**——k）早期通过非遗传附件MEF快递*第16页*^墨水4a但在AP存在下培养时，对FKBP-Casp8-介导的消除不敏感。我，p16的水平^墨水4a在油道3中附件小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs），有无AP治疗。**j、，**第3通道的生长曲线附件MEF公司(n个=每组4条独立生成的MEF线），有无AP治疗。**k、，**的表达式附件第3代衰老标记mRNA附件MEF公司(n个=每组3条独立生成的MEF线），有无AP治疗。误差条表示s.e.m。通过非配对双尾t检验确定统计显著性。*，*P（P）*<0.05; **,*P（P）*<0.01; ***,*P（P）*<0.001. 凝胶源数据见补充图1。

**扩展数据图2。附件缺乏在表达高水平内源性的复制活性细胞或老化淋巴细胞中表达所需的启动子元件*第16页*^墨水4a**
**（a–c）**SV40大T抗原-商品化附件MEF稳健表达内源性*第16页*^墨水4a（由于SV40大T介导Rb失活），但未能激活附件并不会受到FKBP-Casp8-介导的消除。**a、，**第16页^墨水4ap4原发性MEF和用SV40 Large-T抗原永生化的MEF中的蛋白质水平。肌动蛋白被用作加载控制。b条，第16页^墨水4a用载体或两种浓度的AP处理的永生化MEF中的蛋白质水平。肌动蛋白被用作加载控制。**c（c）**，的表达式附件p4原代MEF、载药处理的永生化MEF和AP处理的永化MEF中的衰老标记转录物(n个=每组3条独立生成的MEF线）。**日期：，**内源性的示意图*第16页*^墨水4a轨迹和各种*第16页*^墨水4a启动子区驱动附件,*3MR公司*和*萤火虫荧光素酶*(*FLUC公司*).附件和*p16-3磁共振*小鼠体重为2.6kb和~50kb第16页^墨水4a启动子片段分别驱动转基因活性。*p16-流体*萤火虫荧光素酶是否被敲到内源性*第16页*^墨水4a保持整个启动子区域完整但消融p16的基因座^墨水4a蛋白质表达。**e（电子）**，第16页^墨水4a早期传代初级和SV40 Large-T抗原永久化的蛋白质水平*p16-3磁共振*MEF公司。**（f）**、衰老标记mRNA在早期和晚期原代MEF和SV40 Large-T抗原的表达*p16-3磁共振*MEF公司(n个=每组1条独立生成的MEF线，一式三份）。克、衰老标记mRNA在早期和晚期原代MEF和SV40 Large-T抗原的表达*p16-流体*MEF公司(n个=每组1条独立生成的MEF线，一式三份）。小时，的表达式附件CD3中的衰老标记⁺12个月龄和18个月龄的T细胞附件老鼠(n个=每组5只小鼠）。误差条表示s.e.m.统计显著性由非配对双尾t检验确定。*，*P（P）*<0.05; **,*P（P）*<0.01; ***,*P（P）*<0.001. 我们注意到**（f）**和克有一个*P（P）*与p4 MEF相比<0.05，但标记为NS的MEF不显著。凝胶源数据见补充图1。

**扩展数据图3。附件-介导的衰老细胞清除是部分和组织选择性的，并减弱炎症标记物的表达**
**a、，**的表达式附件通过RT-PCR测定腓肠肌、眼睛、肾脏、心脏（心房）、脾、肺、肝和结肠中的转基因和衰老标记物(n个=每组4只雌性）。**b中，**的表达式*伊尔6*,*Il1α*和*Tnfα*通过qRT-PCR在不同年龄段小鼠iWAT、肾脏和骨骼肌中的测定(n个=每组4只雌性）。*伊尔6*值如扩展数据图1d（iWAT）和3a（肾脏和腓肠肌）所示。18个月龄非哺乳C57BL/6雌性大鼠炎症标记物的表达水平表明，反复给药不是组织炎症的来源。误差条表示s.e.m.统计显著性由非配对双尾t检验确定。*，*P（P）*<0.05; **,*P（P）*<0.01; ***,*P（P）*<0.001. 中单个条上方的星号(一)表示2月龄小鼠出现显著变化；括号上方的星号表示18个月大的溶媒和AP治疗小鼠之间的显著差异。

**扩展数据图4。不同饮食和住房设施下的寿命比较**
一，未经处理的野生型129Sv-C57BL/6小鼠喂食5%与9%脂肪饮食的存活曲线。显示了平均寿命（天）。b条，未经处理的野生型129Sv-C57BL/6小鼠喂食9%脂肪饮食的存活曲线与载脂剂（-AP）和载脂剂处理（+AP）129Sv-C57BL/6-FVB的存活曲线对比附件图2b中的小鼠。这些数据表明，车辆注射129Sv-C57BL/6-FVB对照小鼠的寿命对于其正在食用的食物来说非常正常，并且不太可能受到重复腹腔注射的负面影响。使用对数秩检验确定统计显著性。*，*P（P）*<0.01; ***P（P）*<0.001; ***,*P（P）*<0.001.c（c）,d日，未注射C57BL/6雄性大鼠的中位生存数据(**c（c）**)和女性(d日)来自不同实验室的小鼠与我们设施的结果进行比较。

**扩展数据图5。衰老细胞清除增加延缓肿瘤和白内障形成**
一,b条，混合生存曲线(一)和C57BL/6(b条)附件死于癌症的小鼠（死亡时有明显肿瘤的小鼠；只包括有淋巴瘤、肉瘤和癌的小鼠）。显示了中位生存率（天）和百分比增加。**c（c）**,**日期：，**混合人群死亡时肉眼可见肿瘤（淋巴瘤、肉瘤和癌）的发病率(**c（c）**)和C57BL/6(d日)附件存活组小鼠。**e（电子）**，C57BL/6-129Sv-FVB小鼠无癌死亡后的生存曲线（排除死亡时有明显肿瘤的小鼠，包括淋巴瘤、肉瘤和/或癌）。显示了中位生存率（天）和百分比增加。**（f）**——克，混合性白内障发病率(**（f）**)和C57BL/6(克)附件老鼠群。使用对数秩检验确定一,b条、和**e–g**. *,*P（P）*<0.05; **,*P（P）*<0.01；***，*P（P）*<0.001.

**扩展数据图6。衰老细胞清除不会影响18个月大的协调、记忆或运动能力附件老鼠**
**a、，**18个月大的婴儿在定速旋转试验期间所花费的平衡时间附件老鼠(n个=每组6只雄性和8只雌性小鼠）。**b、，**新物体调查试验。绘制了一个新物体的调查百分比除以总调查的百分比。密钥和动物编号如所示**a、c、e**，耗尽时间(**c（c）**)，距离(d日)和工作(**e（电子）**)在跑步机运动测试中。动物编号如所示**c.英尺**，腓肠肌重量附件老鼠(n个=6名12个月大的男性和女性；n个=4名18个月大的AP男性和女性；n个=4名18个月大的婴儿+AP男性和女性）。**g–i，**离体腓肠肌肌纤维直径的测量(克)，腹部(小时)和椎旁肌(我). 动物编号如所示**f.j公司**，前肢握力分析附件老鼠。中的图例**d–j日**如中所示**c（c）**误差条表示s.e.m.未配对双尾t检验用于确定统计显著性。*，*P（P）*<0.05；**，*P（P）*<0.01; ***,*P（P）*<0.001.

**扩展数据图7。衰老细胞清除率对血液学参数和白细胞群年龄相关变化没有影响**
**a–l，**未经治疗的3个月龄和10个月龄婴儿的血液学结果附件C57BL/6小鼠和18个月大的溶媒和AP治疗附件C57BL/6小鼠。白细胞计数(一)，血小板计数(b条)，红细胞计数(**c（c）**)，血红蛋白浓度(d日)，红细胞压积(**e（电子）**)，平均红细胞体积(**（f）**)，平均红细胞血红蛋白(克)，中性粒细胞(小时)，淋巴细胞(我)，嗜碱性粒细胞(j个)，单核细胞(k个)和嗜酸性粒细胞(我).（m–q），评估未经治疗的3个月龄和10个月龄婴儿的白细胞亚群附件C57BL/6小鼠和18个月大的溶媒和AP治疗附件C57BL/6小鼠。CD4细胞⁺T细胞（外周血单个核细胞或PBMC的百分比）(米)，CD8⁺T细胞（PBMC的%）(n个)，CD44^你好CD4细胞⁺T细胞（CD4的%⁺) (o个)，CD44^你好CD8（CD8）⁺T细胞（CD8的%⁺) (第页)，和NK1.1⁺细胞（PBMC的%）(q个). 中的键和动物编号**b–l类**如所示一中的键和动物编号**n–q个**如所示米误差条表示s.e.m.未配对双尾t检验用于确定统计显著性。*，*P（P）*<0.05; **,*P（P）*<0.01; ***,*P（P）*<0.001.

**扩展数据图8。去除衰老细胞不会影响体内的生长轴信号**
**a、，**18个月大的溶媒和AP治疗组在隔夜禁食后腹腔注射葡萄糖后的血糖水平附件C57BL/6只雌性。**b、，**在18个月大的载体和AP治疗中禁食4小时后腹膜内给予胰岛素后的正常血糖水平附件C57BL/6只雌性。**c中，**血清Igf1水平附件C57BL/6小鼠(n个=每组4只小鼠）。**日期：，**磷酸-S6K、总S6K、磷酸-AKT的代表性蛋白质印迹^第473页iWAT、肾脏和骨骼肌组织溶解物中的总AKT，来自18个月龄的载药和经AP-处理的附件C57BL/6只雌性。血清Igf1水平附件C57BL/6小鼠(n个=每组4只小鼠）。**e、，**荧光印迹法中磷酸化S6K与总S6K比率的定量(d日)，n个=每组4只小鼠。**f、，**磷酸-AKT的定量^第473页与总AKT比率（以吸光度计）(d日)，n个=每组4只小鼠。误差线表示标准误差**a–c**和**e–f**使用非配对双尾t检验。凝胶源数据见补充图1。

**扩展数据图9。衰老细胞清除不会改变“休息”小鼠的心脏形态和功能，AP治疗对缺乏附件转基因**
一，主动脉根部含有X-Gal晶体细胞的电子显微照片。*VSMC公司*，血管平滑肌细胞。比例尺，1μm（主面板）和200 nm（插图）。**（b–g）**心率的超声心动图测量(b条)，左心室重量(**c（c）**)，后壁厚度(d日)，左心室内径(**e（电子）**)，喷射分数(**（f）**)以及心脏的部分缩短(克)在12个月龄未经治疗的小鼠和18个月龄的小鼠中附件用溶媒或AP治疗的小鼠。小时，脂肪量(n个=每组9只小鼠）。18个月大附件车辆处理的小鼠值与图1中所示的值相同。我iWAT和eWAT仓库重量(n个=每组4只小鼠）。18个月大附件载体处理的小鼠值与图1所示相同。j个,k个、肾硬化(j个)和血尿素水平(k个) (n个=每组4只小鼠）。18个月大附件车辆处理的小鼠值与图4所示相同。我，注射异丙肾上腺素后的死亡时间(n个=每组4只小鼠）。18个月大附件车辆处理的小鼠值与图5所示相同。中的动物图例和数量**c–g**如中所示b条，中的图例**i–l**如中所示小时误差条表示s.e.m.使用非配对双尾t检验未观察到统计上的显著差异。

**扩展数据图10。衰老细胞清除对伤口愈合和组织纤维化的影响**
一，闭合18个月大的3毫米穿孔活检伤口附件如果在皮肤穿刺前2天停止药物治疗或在伤口闭合过程中继续药物治疗，则使用载药剂或AP治疗6个月后的女性(n个=6处伤口，适用于–AP；–AP和+AP；–AP和n个=AP的10处伤口+AP和+AP+AP）。在伤口愈合过程中施用AP可显著降低伤口闭合率，而与损伤前是否发生衰老细胞去除无关。b条，闭合4个月大的3-mm穿孔活检伤口附件女性受伤后使用车辆或AP进行治疗(n个=每组10处伤口）。与18个月大的小鼠相似，在伤口愈合过程中施用AP可显著降低伤口闭合率。**c（c）**，总GFP的量化⁺从4个月大的小鼠的3-mm穿孔活检伤口中分离出的细胞，进入用载体（黑色）或AP（红色、，n个＝每组3只小鼠）。d日，18个月大的PTAH染色组织切片附件用于检测纤维化的小鼠。比例尺，100μm。误差条表明s.e.m.未配对双尾t检验用于确定**a–c**。小鼠在愈合过程中接受AP一和b条与第1.5天到第9.5天使用溶媒治疗的患者有显著差异。*，*P（P）*<0.05.

**图1。清除衰老脂肪前体细胞减轻年龄相关性脂肪营养不良**
一，所示小鼠iWAT单细胞悬浮液的FACS图谱。b条、GFP⁺和GFP^负极12个月龄iWAT的细胞群附件鼠标（请参见一用于分类支架）通过qRT-PCR分析(n个=6只小鼠）。**c（c）**GFP中的SA-β-Gal活性⁺和GFP^负极iWAT细胞(n个=3只小鼠）。**日期：，**GFP公司⁺所示iWAT细胞群中的细胞（“Rest”表示iWAT血管基质部分减去白细胞、内皮细胞和祖细胞）。**e–i**，C57BL/6的脂肪相关分析附件治疗前（12 m）或用载体治疗6个月后（18 m–AP）或AP（18 m+AP）的小鼠。**e（电子）**iWAT（IAT）和eWAT（附睾）中的SA-β-Gal活性。**（f）**，电子显微镜显示18个月龄的车用C57BL/6血管周围X-Gal阳性细胞附件男性。A、脂肪细胞；C、毛细管。箭头标记内皮细胞。克，含有X-Gal晶体的iWAT细胞的定量(n个=每次治疗4只小鼠）。小时，脂肪质量测量。我iWAT和eWAT仓库重量。j个iWAT中的平均脂肪细胞直径。k个，iWAT中脂肪生成标记物的表达(n个=每组4只小鼠）。比例尺：10μm inc（c）; 0.5厘米英寸**e（电子）**; 主面板中2μm（f）插图中为200 nm。中的图例**i–k**如中所示小时误差条表示标准误差b条通过使用理论平均值1的一个样本t检验和所有其他面板的非配对双尾t检验确定。*，*P（P）*<0.05; **,*P（P）*<0.01; ***,*P（P）*<0.001.

**图2。衰老细胞清除延长寿命**
一，研究设计用于清除混合和C57BL/6小鼠队列中的衰老细胞。健康跨度分析是在18个月龄时进行的，在这个年龄段，使用运载工具（Veh）或AP-治疗的小鼠死亡相对较少，并且不太可能因选择长寿动物而产生偏见。b条,**c（c）**、车辆生存曲线-（-AP）和经AP-处理的（+AP）混合(b条)和C57BL/6小鼠(**c（c）**). 显示了中位生存率（以天为单位）和中位生存率的百分比增加。我们注意到，我们的车辆治疗组的中位寿命与服用AP的野生型小鼠相似(**c（c）**). 使用对数秩检验确定统计显著性。*，*P（P）*<0.05; **,*P（P）*<0.01; ***,*P（P）*<0.001.

**图3。清除衰老细胞延长健康寿命**
一，生存曲线*AT-TAC公司*死于癌症的小鼠（死亡时有明显肿瘤的小鼠；包括有淋巴瘤、肉瘤和癌的小鼠，无肿瘤的小鼠被审查）。显示中位生存率和百分比增加。b条，具有和不具有衰老细胞清除功能的老龄小鼠的代表性图像。**c（c）**、自发运动和探索行为附件通过野外试验对小鼠进行分析。误差条表明s.e.m.对数秩检验用于确定一; 未配对双尾t检验用于**c（c）**. *,*P（P）*<0.05; **,*P（P）*<0.01; ***,*P（P）*<0.001.

**图4。衰老细胞导致肾小球硬化、肾功能障碍和肾RAAS过度活动**
一，所示小鼠的硬化（左）和正常（右）肾小球图像。b条硬化性肾小球的量化。**c（c）**，血尿素氮水平的测量。d日，SA-β-Gal染色的肾切片。**e（电子）**电子显微照片显示，含有X-Gal晶体的肾上皮细胞带有刷状边界膜（箭头）。插图显示X-Gal晶体特写。**（f）**肾切片中含有X-Gal晶体的细胞百分比(n个=每个治疗组5个TEM网格）。克，肾脏表达*Agtr1a公司*qRT-PCR分析(n个=每组4只小鼠）。小时，肾裂解物的Western blot检测Agtr1a(n个=每个治疗组3只小鼠）。Ponceau S染色作为负荷控制。我，Agtr1a肾切片免疫染色。黄色圆圈表示肾小球。比例尺：50μm in一; 250μm英寸d日; 5μm（主面板）和200 nm（插入）英寸e；100μm（顶部）和50μm（底部）英寸我中的图例**c（c）**,**（f）**和克如中所示b条误差条表明s.e.m.统计显著性是通过非配对双尾t检验确定的**b、 c（c）**,**（f）**、和克. *,*P（P）*<0.05；**，*P（P）*<0.01; ***,*P（P）*<0.001. 凝胶源数据见补充图1。所有小鼠**d–i日**为C57BL/6附件。+AP、AP处理小鼠、–AP、车辆处理小鼠。

**图5。衰老细胞促进年龄相关性心肌细胞肥大和心脏应激耐受能力丧失**
一，SA-β-Gal染色的心脏。插图显示了横切面上的主动脉根部（ar）（箭头表示主动脉根部壁）或心室（v）和动脉（a）装箱区域的闭合。b条心包X-Gal阳性细胞的电子显微镜照片（红色星号标记纤毛）。插图显示X-Gal晶体的特写。**c（c）**、用X-Gal晶体定量内脏心梗细胞(n个=每次治疗4只小鼠）。d日，左心室壁厚度测量(n个=每组4只小鼠）。**e（电子）**，代表性心肌细胞横截面图像(n个=每组4只小鼠）。**（f）**，量化(**e（电子）**)克，分析*苏尔2a*qRT-PCR在心脏中的表达(n个=每组4只小鼠）。小时，通过测量注射致死剂量异丙肾上腺素后的死亡时间来确定心脏应激耐受性。我，异丙肾上腺素亚致死剂量（10 mg/kg）引起的左心室（LV）质量变化⁻¹)在5天内给药10次后。比例尺：1毫米英寸一; 2μm（主面板）和200 nm（插入）英寸b条中的图例**f–h**如中所示d日误差条表示s.e.m.统计显著性由非配对双尾t检验确定**c、 d日**和**f–i型**. *,*P（P）*<0.05; **,*P（P）*<0.01; ***,*P（P）*<0.001. 所有老鼠，除了**小时，**为C57BL/6附件。+AP、AP处理小鼠、–AP、车辆处理小鼠。

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中的注释

老龄化：与老人一起外出。
Gil J，威瑟斯DJ。 Gil J等人。自然。2016年2月11日；530(7589):164-5. doi:10.1038/nature16875。Epub 2016年2月3日。自然。2016 PMID：26840486 免费PMC文章。没有可用的摘要。
老化：抗老化配方。
明顿·K。明顿·K。 Nat Rev Mol细胞生物学。2016年3月；17(3):134-5. doi:10.1038/nrm.2016.16。Epub 2016年2月17日。 Nat Rev Mol细胞生物学。2016 PMID：26883004 没有可用的摘要。

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Suryadevara V、Hudgins AD、Rajesh A、Pappalardo A、Karpova A、Dey AK、Hertzel A、Agudelo A、Rocha A、Soygur B、Schilling B、Carver CM、Aguayo-Mazzucato C、Baker DJ、Bernlohr DA、Jurk D、Mangarova DB、Quardokus EM、Enniga EAL、Schmidt EL、Chen F、Duncan FE、Cambuli F、Kaur G、Kuchel GA、Lee G、Daldrup-Link HE、Martini H、Phatnani H、Al-Naggar IM、，Rahman I、Nie J、Passos JF、Silverstein JC、Campisi J、Wang J、Iwasaki K、Barbosa K、Metis K、Nernekli K、Niedenhofer LJ、Ding L、Wang L、Adams LC、Ruiyang L、Doolittle ML、Teneche MG、Schafer MJ、Xu M、Hajipour M、Boroumand M、Basisty N、Sloan N、Slavov N、Kuksenko O、Robson P、Gomez PT、Vasilikos P、Adams PD、Carapeto P、Zhu Q、Ramasamy R，Perez-Lorenzo R、Fan R、Dong R、Montgomery RR、Shaikh S、Vickovic S、Yin S、Kang S、Suvakov S、Khosla S、Garovic VD、Menon V、Xu Y、Song Y、Suh Y、Dou Z、Neretti N。 Suryadevara V等人。 Nat Rev Mol细胞生物学。2024年6月3日。doi:10.1038/s41580-024-00738-8。打印前在线。 Nat Rev Mol细胞生物学。2024 PMID：38831121 审查。
抑制SGLT2可消除衰老细胞并缓解病理性衰老。
Katsuumi G、Shimizu I、Suda M、Yoshida Y、Furihata T、Joki Y、Xiao CL、Jiaqi L、Fujiki S、Abe M、Sugimoto M、Soga T、Minamino T。 Katsuumi G等人。自然老化。2024年5月30日。doi:10.1038/s43587-024-00642-y。打印前在线。自然老化。2024 PMID：38816549

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1. Campisi J.衰老、细胞衰老和癌症。生理学年度回顾。2013;75:685–705.-项目管理咨询公司-公共医学
1. 夏普莱斯NE，Sherr CJ。伪造体内衰老的标志。Nat Rev癌症。2015;15:397–408.-公共医学
1. van Deursen JM。衰老细胞在衰老中的作用。自然。2014;509:439–446.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Baker DJ等。清除p16Ink4a阳性衰老细胞可延缓衰老相关疾病。自然。2011;479:232–236.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Baker DJ等。p16Ink4a和p19Arf在BubR1不足引起的衰老和衰老中的对立作用。自然细胞生物学。2008;10:825–836。-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Campisi J.衰老、细胞衰老和癌症。生理学年度回顾。2013;75:685–705.-项目管理咨询公司-公共医学

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[3] 夏普莱斯NE，Sherr CJ。伪造体内衰老的标志。Nat Rev癌症。2015;15:397–408.-公共医学

[4] 夏普莱斯NE，Sherr CJ。伪造体内衰老的标志。Nat Rev癌症。2015;15:397–408.-公共医学

[5] van Deursen JM。衰老细胞在衰老中的作用。自然。2014;509:439–446.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] van Deursen JM。衰老细胞在衰老中的作用。自然。2014;509:439–446.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Baker DJ等。清除p16Ink4a阳性衰老细胞可延缓衰老相关疾病。自然。2011;479:232–236.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Baker DJ等。清除p16Ink4a阳性衰老细胞可延缓衰老相关疾病。自然。2011;479:232–236.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Baker DJ等。p16Ink4a和p19Arf在BubR1不足引起的衰老和衰老中的对立作用。自然细胞生物学。2008;10:825–836。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Baker DJ等。p16Ink4a和p19Arf在BubR1不足引起的衰老和衰老中的对立作用。自然细胞生物学。2008;10:825–836。-项目管理咨询公司-公共医学

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