1.简介 异质宿主种群的元种群模型，特别是成员非随机混合的宿主种群，具有基本的繁殖数， R（右） 0 ，这可能比同质宿主种群模型中的要大得多( Glasser等人，2016年 ). 同样的差异也存在于有效的繁殖数量中， R（右） v（v） ，源自这些模型。 当考虑接种疫苗等控制措施时， R（右） v（v） 是表示几个子群体中努力水平的参数的函数。 Feng等人（2015） 和 Feng等人（2017） 结果表明，亚群体之间的最佳疫苗分配可以通过 R（右） v（v） （其多元偏导数）。
The meta-population model ofFeng等人（2017） 考虑人口异质性，但不区分出生/移民/老龄化和死亡/移民/老年化，在这方面年龄组可能不同。 本文考虑的模型包括出生、死亡和老龄化，但不包括移民/移民，移民/移民可以通过混合函数隐式建模。 此外，我们考虑了I型和II型死亡率模型（即死亡仅发生在最后一个年龄组或所有年龄组的固定比率），这可能分别更适合于发达国家和发展中国家。 这种灵活性可能需要用于评估疫苗接种计划，以消除来自不同死亡率国家的病原体，从而实现全球根除。
利用下一代矩阵（NGM）方法导出了具有一般死亡率模型的有效再生数。 由于优先混合、老化和异质接种覆盖率等复杂性，NGM的元素涉及长表达。 为了确保它们具有生物学意义，我们对它们的组成量提供了直观的解释，有助于理解各种复杂性如何影响 R（右） v（v） 我们探讨了死亡率时间表对最佳接种策略的影响以及接种疫苗对发病率的长期影响。 结果表明，在某些情况下，死亡率时间表可能会产生影响。
本文的结构如下。 在 第2节 ，我们建立了一个具有年龄依赖性生育率和死亡率的SEIR型年龄结构元人口模型，其中包括I型和II型死亡率作为特例。 有效繁殖数的推导包括在 第3节 此外，还提供了下一代矩阵元素的直观解释，这些元素因人口统计过程而变得复杂。 在 第4节 针对不同死亡率的麻疹，我们提出了基于梯度法的最优接种策略。 本节还包括对I型和II型死亡率模型以及疫苗接种对通过数值模拟确定的发病率的长期影响的最佳疫苗分配进行比较。 我们在 第5节 .
2.模型的制定 本文考虑的荟萃人口模型包括 n个 成员易感的亚人群（或群体） S公司 我 ，暴露（已感染，但尚未感染） E类 我 ，传染性 我 我 、或已删除 R（右） 我 感染过程（通过免疫或自然获得的免疫）。 群体的人口规模 我 表示为 N个 我 = S公司 我 + E类 我 + 我 我 + R（右） 我 总人口规模为
对于没有疾病和疫苗接种的人口动态，我们采用了以下框架 赫斯科特（2000） 其中，从具有连续年龄的偏微分方程组导出了具有年龄结构的人口的常微分方程模型( u个 ). 在他的推导中 n个 年龄组由时间间隔定义[ u个 我 −1 , u个 我 )，其中0= u个 0 < u个 1 < u个 2 < ⋯ < u个 n个 −1 < u个 n个 =∞，且 人均 不同年龄组的生育率和死亡率 我 常数表示为 （f） 我 和 μ 我 分别是。 让 θ 我 表示人们退出年龄组的比率 我 由于年龄增长（即来自群体的年龄 我 到 我 +1）带有 θ n个 = 0. 假设人口已达到稳定的年龄分布，且增长率不变 ρ .然后 N个 我 ( t吨 ) = 电子 ρt P（P） 我 ，其中 P（P） 我 常数是否满足要求
常量 P（P） 1 等于 N个 1 （0）假设
因为它导致了方程 N个 1 ′ = ρ N个 1 .因为 N个 1 ( t吨 ) = 电子 ρt N个 1 (0), P（P） 1 = N个 1 (0).
对于稳定的年龄分布 P（P） 我 生存，生育( （f） 我 )，死亡率( μ 我 )，老化( θ 我 )、和增长( ρ )费率必须满足以下约束( Hethcote，2000年 ):
因此，对于给定的生育率、死亡率和老龄化率， 等式（2） 可用于确定增长率 ρ .如果 ρ 为负数、0或正数时，种群的大小分别随着时间的推移而减少、恒定或增加。 精确的公式 θ 我 是 θ 我 = ( μ 我 + ρ )/（经验[( μ 我 + ρ )( u个 我 − u个 我 −1 )]−1），但当 μ 我 和 ρ 很小，近似值 θ 我 = 1/( u个 我 − u个 我 −1 )对于老化率可以使用。
对于相应的SEIR模型，假设所有新生儿都易感，并且 σ 免疫接种。 那么方程组是
哪里 α 是潜伏期（感染前）的倒数， γ 是回收率，以及 χ 我 是群体中易感人群的接种率 我 易感人群中的感染力或感染危险率为
哪里 一 我 是 人均 接触率， β 我 是指接触感染者后感染的概率， c（c） ij公司 是 我 与 j个 第，和 我 j个 /N个 j个 是随机遇到子群体成员的概率 j个 具有传染性。 在本文中，我们将考虑 Jacquez等人（1988年） 谁修改了诺德的说法( 诺尔德，1980年 )，定义为
其中 ϵ 我 是为自己的组保留的联系人的一部分（称为首选项），以及 δ ij公司 是Kroneckerδ（当 我 = j个 否则为0）。 功能 克 j个 描述了随机混合（即与未保留触点成比例，[1− ϵ j个 ] 一 j个 P（P） j个 ). 与此模型对应的转换图如所示 图1 .
图1。
这种人口统计学上的真实传播模型的过渡图。 每个流行病学类别都有 n个 具有转换率的子组（水平流） θ 我 由于老化。
出生选择的一般性 （f） 我 和死亡率 μ 我 允许人口模型涵盖年龄相关的生育率和死亡率，包括I型和II型死亡率。 对于I型死亡率，假设寿命固定在最大年龄 u个 最大值 之后每个人都死了； 即。， μ 我 全部=0 我 < n个 和 μ n个 =∞（或较大的值）。 对于II型死亡率，假设所有年龄组具有相同的常数 人均 死亡率 μ 我 = μ ，其中1/ μ 对应于平均寿命。
约束条件 (2) 可以使用生物学相关的量来表达。 让 τ 我 表示年龄组的平均逗留时间 我 和 ϕ 我 表示从组中老化的概率 我 到 我 + 1; 即。，
请注意 Φ j个 ( ρ ) = ∏ 我 = 1 j个 − 1 ϕ 我 ( ρ ) （带有 Φ 1 =1）表示一个人从第1组到第1组的年龄概率 j个 因此， 等式（2） 可以重写为
表达式 (6) 使病情在生物学上更加透明。 什么时候？ ρ =0，左侧为种群繁殖数
显然， R（右） 第页 o（o） 第页 当且仅当人口保持不变（即增长率）时等于1 ρ =0），以及 R（右） 第页 o（o） 第页 > 1 ( < 1 ) 如果 ρ > 0 (< 0).
考虑分数 x个 我 ( t吨 ) = S公司 我 ( t吨 ) 电子 ρ t吨 P（P） 我 , 年 我 ( t吨 ) = E类 我 ( t吨 ) 电子 ρ t吨 P（P） 我 , z 我 ( t吨 ) = 我 我 ( t吨 ) 电子 ρ t吨 P（P） 我 ，并让 第页 ij公司 = P（P） 我 /P（P） j个 表示子群体的比率 我 和 j个 然后是系统 方程式（3） 成为
回收的分数为1− x个 我 − 年 我 − z 我 对于 我 = 1, 2, … , n个 .
3.有效复制数 我们用系统导出了有效的再生数 (7) ，并提供下一代矩阵（NGM）元素的生物学解释。 让 周 我 表示群体中易感人群的概率 我 在衰老或死亡前接种疫苗； 即。， 周 我 = χ 我 /( μ 我 + θ 我 + ρ + χ 我 ). 无病平衡是
或同等标准，
通过NGM方法继续( Diekmann和Heesterbeek，2000年 ; 范登·德莱斯切和沃特莫，2002年 )，雅可比矩阵（仅考虑疾病变量）为 J型 = ( J型 11 J型 12 J型 21 J型 22 ) ，其中 J型 11 , J型 12 , J型 21 和 J型 22 在中给出 方框1 .
方框一：模拟结果。
J型 11 = ( − ( α + θ 1 + μ 1 + ρ ) 0 · 0 0 第页 12 θ 1 − ( α + θ 2 + μ 2 + ρ ) ⋯ 0 0 ⋮ ⋮ ⋱ ⋮ ⋮ 0 0 ⋯ 第页 ( n个 − 1 ) n个 θ n个 − 1 − ( α + θ n个 + μ n个 + ρ ) )
J型 12 = ( 一 1 β 1 x个 1 ∗ c（c） 11 一 1 β 1 x个 1 ∗ c（c） 12 ⋯ 一 1 β 1 x个 1 ∗ c（c） 1 n个 一 2 β 2 x个 2 ∗ c（c） 21 一 2 β 2 x个 2 ∗ c（c） 22 ⋯ 一 2 β 2 x个 2 ∗ c（c） 2 n个 ⋮ ⋮ ⋱ ⋮ 一 n个 β n个 x个 n个 ∗ c（c） n个 1 一 n个 β n个 x个 n个 ∗ c（c） n个 2 ⋯ 一 n个 β n个 x个 n个 ∗ c（c） n个 n个 )
J型 21 = α 我 n个 × n个 , 和
J型 22 = ( − ( γ + θ 1 + μ 1 + ρ ) 0 ⋯ 0 0 第页 12 θ 1 − ( γ + θ 2 + μ 2 + ρ ) · 0 0 ⋮ ⋮ ⋱ ⋮ ⋮ 0 0 · 第页 ( n个 − 1 ) n个 θ n个 − 1 − ( γ + θ n个 + μ n个 + ρ ) )
为了便于表达和解释，为组引入以下生物相关量 我 ( 我 = 1, 2, … , n个 ):
这些符号和定义也列在 表1 请注意，受感染者可以采取多种途径，具体取决于这些事件的顺序：衰老、感染和康复 图2 演示了一个人在团队中被感染的场景 j个 并在团队中恢复 秒 .
表1。
符号 描述 I型死亡率 II型死亡率
ξ 我
在年龄组内感染的概率 我
α /( α + θ 我 + ρ )
α /( α + θ 我 + μ 我 + ρ )
第页 我
年龄组感染时的衰老概率 我 到组 我 + 1
θ 我 /( γ + θ 我 + ρ )
θ 我 /( γ + θ 我 + μ 我 + ρ )
q个 我
从年龄组中孵化（潜在或暴露类）时的老化概率 我 到组 我 + 1
θ 我 /( α + θ 我 + ρ )
θ 我 /( α + θ 我 + μ 我 + ρ )
τ 我 E类
年龄组中经年龄和/或死亡调整的平均潜伏期 我 1/( α + θ 我 + ρ ) 1个/( α + θ 我 + μ 我 + ρ )
τ 我 我
年龄组经老龄化和/或死亡调整的平均传染期 我 1/( γ + θ 我 + ρ ) 1/( γ + θ 我 + μ 我 + ρ )
P（P） 千平方公里
群体老化概率 k个 到 秒 虽然有传染性( P（P） kk公司 =1）
∏ j个 = k个 秒 − 1 第页 j个 , 秒 > k个
相同
问 千平方公里
群体老化概率 k个 到 秒 孵化时（潜伏或暴露类）( 问 kk公司 =1）
∏ j个 = k个 秒 − 1 q个 j个 , 秒 > k个
相同
A类 ij公司
与集团有效接触的比例 我 由一群感染者感染 j个 请参见 (10) 相同
图2。
一个过渡图，显示了一个人在群体中被感染的多条路径 j个 ，可以在群中恢复前服用 秒 (1 ≤ j个 ≤ 秒 ≤ n个 ). 选择红色（粗）箭头指示的路径的概率为 ∏ 米 = j个 第页 − 1 q个 米 ξ 第页 ∏ 我 = 第页 秒 − 1 第页 我 ，其中 第页 我 ，q个 我 , ξ 我 ，在中定义 (9) .
为了便于描述各种路由对应的概率，从而简化NGM元素的表示，我们引入了以下数量：
问 j个 第页 = ∏ 米 = j个 第页 − 1 q个 米 在年龄组中受感染者的可能性 j个 年龄到组 第页 ≥ j个 在感染或死亡之前（为了便于记谱，请定义 问 j个 j个 = ∏ 米 = j个 j个 − 1 q个 米 = 1 ).
P（P） 第页 秒 = ∏ 我 = 第页 秒 − 1 第页 我 一个人在年龄段内感染的可能性 第页 年龄到组 秒 ≥ 第页 在恢复或死亡之前（为了便于记谱，请定义 P（P） 第页 第页 = ∏ 我 = 第页 第页 − 1 第页 我 = 1 ).
使用这些符号，一个人在群体中被感染的概率 j个 ，在团队中变得有传染性 第页 ≥ j个 ，并在组中恢复 秒 ≥ 第页 （即中所示的路径 图2 )是
让 J型 = F类 − 五 ，其中 F类 = ( 0 J型 12 0 0 ) 和 五 = ( − J型 11 0 − J型 21 − J型 22 ) 。很容易验证 五 − 1 = ( − J型 11 − 1 0 − J型 22 − 1 J型 21 J型 11 − 1 − J型 22 ) ，其中
和矩阵 J型 22 − 1 J型 21 J型 11 − 1 是
下一代矩阵是 K（K） = F类 五 − 1 = ( K（K） 11 ∗ 0 0 ) ，其中 K（K） 11 = F类 12 J型 22 − 1 J型 21 J型 11 − 1 ‘*’ 表示不影响特征值的块矩阵 K（K） .混合人口 R（右） v（v） 是的主要特征值 K（K） 11 .让
表达的生物学解释 A类 ij公司 将在下一节中提供。 表达式中的元素 A类 ij公司 I型和II型的死亡率列于 表1 .矩阵 K（K） 11 可以写为
其中 x个 我 ∗ 是稳态易感人群的数量 等式（8） , ( A类 ij公司 )是包含元素的矩阵 A类 ij公司 ，和的主导特征值 K（K） 11 给出有效的复制编号 R（右） v（v） .
注意混合对 R（右） v（v） 由表示 A类 ij公司 .对于中描述的一般混合函数 公式（5） 具有 n个 >3、矩阵主特征值的显式公式 K（K） 11 可能很难推导，并且 R（右） v（v） 通常是用数字计算的。 然而，在比例混合的情况下（即。， ϵ 我 全部=0 我 ), K（K） 11 排名为1 R（右） v（v） 由轨迹给出。
3.1. A的解释 ij公司 单位：K 11 中的所有条目 K（K） 11 有这个表格 一 我 β 我 x个 我 ∗ A类 我 j个 .因素 A类 ij公司 代表与团队成员有效接触的比例 我 一人在集体中被感染 j个 在他/她的感染期间。 如前所述，受感染者可以根据三个事件的顺序采取不同的途径：衰老、疾病进展（感染）和恢复。 例如，如果该人在团队中感染 j个 ，与群中人员的联系人总数 我 将是 A类 ij公司 。每条路径对应于中的一个术语 A类 ij公司 ，如中所示 图2 更具体地说，第一项对应于疾病进展的路径（概率 ξ 我 )以及衰老前的恢复，在这种情况下，感染期是 τ j个 我 以及与群体接触的比例 我 是 c（c） ij公司 .
第二学期 A类 ij公司 对应于团队中正在康复的人 j个 +1，在这种情况下，他/她要么在群体中感染 j个 （具有概率 ξ j个 )然后进行分组 j个 +恢复前为1（概率为 第页 j个 )，或按组老化 j个 +感染前为1（概率为 q个 j个 )在团队中变得有传染性 j个 +1（概率 ξ j个 ). 对于这两种情况，感染期都是 τ j个 + 1 我 以及与群体接触的比例 我 是 c（c） 我 ( j个 +1) .比率 第页 j个 ( j个 +1) = P（P） j个 /P（P） j个 +1 代表受感染者和感染者所属亚人群的相对规模。 由于模型中的老化，需要使用此术语。
中的通用术语 A类 ij公司 涉及 τ 秒 我 , 1 < 秒 < n个 ，描述了组中发生恢复的情况 秒 。这包括多条路径。 感染者可以（i）在群体中感染 j个 （具有概率 ξ j个 )然后在所有组中老化，然后在组中恢复 秒 （有可能 P（P） j个 秒 = ∏ k个 = j个 秒 − 1 第页 k个 ; （ii）按年龄分组 j个 +1（概率 q个 j个 )，在群体内具有传染性 j个 +1（概率 ξ j个 )，然后在所有组中老化，然后在组中恢复 秒 （具有概率 P（P） ( j个 + 1 ) 秒 = ∏ k个 = j个 + 1 秒 − 1 第页 k个 等。； 最后（iii）年龄组 秒 （具有概率 问 j个 秒 = ∏ k个 = j个 秒 − 1 q个 k个 并在群体内感染 秒 （具有概率 ξ 秒 ). 对于所有此类病例，感染期为 τ 秒 我 以及与群体接触的比例 我 是 c（c） 是 .
由此可见 一 我 β 我 x个 我 ∗ A类 我 j个 代表群体中易感人群新感染的平均数量 我 一名在集体中被感染的人 j个 .
3.2、。 R（右） v（v） 在特殊情况下 首先考虑混合成比例的情况（即 c（c） ij公司 由提供 公式（5） 具有 ϵ 我 = 0). 请注意 c（c） 1 j个 = c（c） 2 j个 = ⋯ = c（c） 新泽西州 为所有人 j个 ，这导致 A类 1 j个 = A类 2 j个 = ⋯ = A类 新泽西州 为所有人 j个 在这种情况下， K（K） 11 具有秩1，其主要特征值为迹。 因此，
其中 A类 ii（ii） 在中给出 等式（10）
对于一般混合，考虑以下情况 n个 =2个子群体。 矩阵 K（K） 11 具有形式 K（K） 11 = [ A类 B类 C类 D类 ] ，其中
和
在这种情况下，对于任何混合矩阵( c（c） ij公司 ),
4.最佳接种策略 假设 R（右） v（v） > 1 而且还有一些额外的疫苗剂量。 让 χ = ( χ 1 , χ 2 , … , χ n个 )≥0表示疫苗接种率向量 R（右） v（v） ( χ ) 表示对应于 χ 。通过求解以下拉格朗日优化问题可以获得最佳疫苗分配：
常量 c（c） 表示可用的疫苗剂量和 x个 我 ∗ P（P） 我 表示群体中易感人群的数量 我 ，其中 x个 我 ∗ 由提供 等式（8） 具有 χ 我 = 0
解决方案 (13) 可以通过同时求解方程来确定
哪里 λ 是拉格朗日乘数。 让 X（X） ^ = ( χ ^ 1 , χ ^ 2 , … , χ ^ n个 ) 表示问题的最优解 (13) 然后让 R（右） v（v） 最小值 = R（右） v（v） ( X（X） ^ ) .可以显示( Feng等人，2015年 )梯度 ∇ R（右） v（v） ( X（X） ^ ) 与超平面正交 ∑ 我 = 1 n个 χ 我 x个 我 ∗ P（P） 我 = c（c） 在这一点上 X（X） ^ ，其中超曲面 R（右） v（v） ( χ ^ ) = R（右） v（v） 最小值 与该超平面相交。
另一个优化问题旨在找到达到规定的减少 R（右） v（v） .让 δ 是减少； 即。， δ = R（右） v（v） − R（右） v（v） ( χ ) 。为了找到需要最少剂量的接种策略，我们解决了以下优化问题：
使用类似的方法， Feng等人（2015） 表明问题的解决方案 (15) 由梯度给出 ∇ R（右） v（v） .
4.1. 死亡率对最优策略的影响 考虑以下情况 n个 =15个年龄组：0岁、1-4岁、5-9岁、……、65岁以上。 假设时间单位为月。 我们采用了中国麻疹的参数( Hao等人，2019年 ): 1/ α =0.5（月），1/ γ =0.25（月），以及几个向量，其年龄相关值列在 表2 包括接触率( 一 我 )、每次接触的感染概率( β 我 )、老化率( θ 我 )，2014年生育率( （f） 我 )和死亡率( μ 我 )和类型I( μ 我 我 )，和寿命更长和更短的II型死亡率， μ 我 二 和 μ 我 二 , 1 ≤ 我 ≤ n个 使用这些参数值，人口增长率由条件决定 (2) 是 ρ = 0.00067. 对于I型和II型死亡率 （f） 我 按比例缩放以满足 方程式（2） 同时保持其年龄分布。
表2。 用于分析减少感染的最佳疫苗分配的参数值 R（右） v（v） 和数值模拟 模型（3） .
帕尔 值
( β 我 ) (1, 0.29, 0.093, 0.1, 0.13, 0.22, 0.24, 0.24, 0.23, 0.21, 0.18, 0.14, 0.11, 0.064, 0.2)
( 一 我 ) (9.2, 11, 15.3, 18.7, 18.2, 14, 14.3, 14.4, 14.9, 14.8, 13.4, 13, 11.9, 10, 7.8)×30
( （f） 我 ) (0, 0, 0, 0, 0.98, 6.85, 7.61, 4.08, 1.44, 0.33, 0.09, 0, 0, 0, 0)×10 −3
( μ 我 ) (3.8, 0.4, 0.2, 0.2, 0.3, 0.3, 0.5, 0.7, 0.9, 1.5, 1.9, 3.6, 4.7, 8.4, 38.1)×10 −4
( θ 我 ) (1/12, 1/48, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 0)
1/ α 0.5
1/ γ 0.25
对于其他类型的死亡率
( μ 我 我 )
0代表1≤ 我 ≤14和1/（10×12） 我 =15（I型死亡率）
( μ 我 二 ) 一
1≤1/（70×12） 我 ≤15（寿命70年的IIa型死亡率）
( μ 我 二 ) b条
1≤1/（40×12） 我 ≤15（IIb型死亡率，比IIa型寿命短）
图3 显示了相应的生存曲线。 一个对应于死亡率时间表( μ 我 )在中给出 表2 其他代表两个极端，I型死亡率 μ 我 1≤时=0 我 ≤14和1/ μ 15 =5×12（月）和不同寿命的II型死亡率； 即70年的寿命( μ 我 =全部为1/（70×12） 我 ，标记为IIa）型或40年( μ 我 =1/（40×12） 我 ，标记为IIb类）。
图3。
基于2014年中国死亡率的生存曲线( μ 我 )以及三种替代方案，分别标记为I型、IIa型和IIb型死亡率，如 表2 .
为了证明死亡率的影响，假设现有的疫苗接种计划适用 σ =0.5覆盖婴儿组，并考虑每年为5-19岁儿童（第3-5组）提供5k额外剂量的情况。 我们从模型中确定了四种死亡率下的最优分配。 为了便于比较，我们对 β 向量，使所有四个基本复制数都等于18。 标度常数为0.95（I型）、1.05（IIa型）和0.97（IIb型）。 我们假设混合在本节的分析和下一节的模拟中是成比例的。 结果如所示 图4 .
图4。
结果比较 模型（3） 有四种死亡率表 图3 图（a）–（d）显示了最小值的对应轮廓曲面 R（右） v（v） 最小值 和最佳接种率( χ ^ 1 , χ ^ 2 , χ ^ 三 ).
实际死亡率一览表( 表3 （a） ），考虑到常规疫苗覆盖率 σ =0.5，从 R（右） 0 = 18 到 R（右） v（v） = 9 。每年增加5k疫苗剂量，最佳解决方案是 ( χ ^ 三 , χ ^ 4 , χ ^ 5 ) = ( 0.0082 , 0.0066 , 0.0045 ) 相应的复制号为 R（右） v（v） 最小值 = 4.38 。其他三种死亡类型的结果也列在 表3 .
表3。 最小值的比较 R（右） v（v） 根据四种死亡率计划和不同的疫苗剂量。
死亡率 5k剂量 10k剂量
R（右） v（v）
接种疫苗 费率（×10 −3 )
R（右） v（v）
接种疫苗 费率（×10 −2 )
（a） 实际 4.38 8.2、6.6、4.5 2.74 1.7、1.3、0.98
（b） I型 4.53 7.8, 6.2, 4.2 2.86 1.6, 1.3, 0.92
（c） IIa型 5.61 5.2, 4.9, 4.2 3.97 1.1, 0.96, 0.75
（d） IIb型 6.16 4.2, 4.4, 3.5 4.64 0.94, 0.85, 0.68
的轮廓曲面 R（右） v（v） 与最优解相对应的是 图4（a） .光平面是与每年额外5k剂量相对应的约束条件，与表面相切，其交点对应于最优策略。 注意函数的梯度 R（右） v（v） ( χ 三 , χ 4 , χ 5 ) 在交点处与约束垂直。 图4（b） - （d） 显示基于I型、IIa型和IIb型死亡率的最佳解决方案，如所示 表3 在这些病例中，在接种额外疫苗剂量之前，繁殖数量均等于9。 随着每年额外5k剂量的增加 R（右） v（v） 最小值 这三种情况分别为4.53、5.61和6.16。
每年增加10k疫苗剂量，最佳解决方案( χ ^ 三 , χ ^ 4 , χ ^ 5 )这四种死亡类型也列在 表3 ，以及相应的再现数的最小值 R（右） v（v） 最小值 分别为2.74、2.86、3.97和4.64。
4.2. 死亡率对控制工作影响的影响 中的比较 第4.1节 基于有效再现次数的减少。 疫苗接种计划也可以通过降低发病率进行评估。 在本节中，我们将介绍 模型（3） 有不同的死亡时间表。
为了确保这些模型具有可比性，我们确定了几个参数值。 我们选择增长率 ρ 以及模拟开始时的人口规模。 我们考虑以实际出生率和死亡率为基准的模型。 使用的值 β 我 , θ 我 , （f） 我 、和 μ 我 在的顶部面板中 表2 ，我们确定增长率 ρ 使用公式 (2) ，这是 ρ = 0.00067. 选择 P（P） 1 =10 000，我们计算 P（P） 我 (2 ≤ 我 ≤15）使用公式 (1) 要获得稳定的年龄分布：
总人口规模 P（P） t吨 o（o） t吨 一 我 = ∑ 我 = 1 15 P（P） 我 = 587 864 对于初始条件，我们使用疾病监测和血清学观察( Hao等人，2019年 )计算比例向量 第页 S公司 , 第页 我 和 第页 R（右） 哪里
从中我们得到了 S、 我 和 R（右） 。在缺少有关公开类的信息的情况下，我们假设 E类 =0，并在老化期后确定新的初始条件 T型 。例如，选择 T型 =117，初始条件为
我们注意到 电子 − ρ T型 ∑ 我 = 1 15 ( S公司 0 我 + E类 0 我 + 我 0 我 + R（右） 0 我 ) = P（P） 我 .
系统解决方案 (3) 具有初始条件 (17) 实际出生率和死亡率如所示 图5（a） ，绘制了总发病率（每10例中所有组的新感染 6 )按比例缩放 电子 -ρt 缩放（即乘以系数 电子 -ρt )修正溶液以正增长率增长 ρ > 0.
图5。
模拟结果 模型（3） 当5-19岁（3-5岁年龄组）以与覆盖率相对应的同等比率接种疫苗时，有四种类型的死亡率 c（c） =0、0.1、0.2和0.4。
我们分别用系数0.984、1.457和1.923对死亡率类型I、IIa和IIb的实际生育时间表进行了缩放，以实现相同的结果 ρ = 0.00067. 我们选择了 P（P） 1 分别=10 520、16 500、21 200，因此人口规模 P（P） 全部的 都是类似的。 然后我们对实际出生率和死亡率重复上述步骤。 也就是说，对向量使用相同的比例 第页 S公司 , 第页 我 、和 第页 R（右） 与一起 P（P） 全部的 得到了初步的初始条件。 老化期 T型 I、IIa和IIb类死亡率为 T型 分别为117、75和55。 这些 T型 选择值以获得相似的总发病率值。 然后我们选择了 T型 成为新的初始条件( 表4 在中 附录A ).
表4。
（a）
S公司 (0) = (4509, 9821, 7384, 3910, 1820, 869, 503, 374, 320, 315, 363, 453, 508, 563, 2924) E类 (0) = (49, 40, 13, 9, 5, 3, 2, 2, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 2) 我 (0) = (23, 20, 6, 4, 3, 2, 1, 1, 1, 1, 1, 0, 1, 0, 1) R（右） (0) = (6234, 31955, 42812, 44296, 44448, 43537, 42065, 40386, 38662, 36839, 34968, 32822, 30636, 27994, 103317)
（b）
S公司 (0) = (4737, 10231, 7709, 4082, 1881, 878, 495, 360, 306, 303, 357, 462, 539, 636, 1603) E类 (0) = (52, 42, 14, 10, 6, 3, 2, 2, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1) 我 （0）=（24，20，7，5，3，2，1，1，1，1，1，0，0） R（右） (0) = (6565, 33799, 45257, 46842, 47080, 46194, 44760, 43146, 41519, 39906, 38298, 36699, 35186, 33708, 61975)
（c）
S公司 (0) = (6143, 10272, 5960, 2430, 1105, 607, 394, 307, 260, 255, 302, 378, 396, 433, 535) E类 (0) = (69, 44, 11, 6, 3, 2, 2, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 0) 我 (0) = (33, 22, 6, 3, 2, 1, 1, 1, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0) R（右） (0) = (11105, 53373, 65665, 62009, 56865, 51543, 46520, 41896, 37705, 33898, 30421, 27260, 24467, 21933, 20966)
（d）
S公司 (0) = (5950, 8756, 4412, 1722, 934, 558, 365, 287, 237, 228, 268, 319, 305, 317, 395) E类 （0）=（93、54、12、6、4、3、2、2、1、1、1、1、1、0） 我 （0）=（46，28，6，3，2，2，1，1，1，1，0，0，0） R（右） (0) = (15907, 68875, 78938, 69818, 60464, 52135, 44859, 38526, 33073, 28359, 24266, 20736, 17765, 15191, 14514)
为了便于比较，对5-19岁的儿童（3-5组）应用了相同的接种率。 上述初始条件下的模拟结果，其他参数值与 第4.1节 和疫苗接种覆盖率 c（c） =0、0.1、0.2和0.4如所示 图5 相应的免疫接种率为 χ = − 1 12 自然对数 ( 1 − 0.95 c（c） ) 每月，其中0.95为疫苗效力。
我们从 图5 在同等接种覆盖率下 c（c） ，IIb型死亡率模型的长期发病率最高，接种疫苗的影响最小（见（d））。 I型和IIa型死亡率对应的地方病水平相似，而IIb型死亡率较高。 增加的影响 c（c） 对于类型I和IIb（见（b）和（d））最明显，对于类型IIa中间体。 例如 c（c） =0.4分别比 c（c） = 0. 我们还观察到，对于具有实际生育率和死亡率的模型，地方病水平和增加的影响 c（c） 与II型死亡率相比，I型死亡率更接近（见（a）–（c））。
5.讨论 约翰（1990） 比较了死亡率相同但生育计划不同的特定年龄传播模型。 她表明，达到平衡的时间、特定年龄的发病率、平衡时易受影响的比例以及免疫效果都取决于生育率。 使用实际和模型死亡率时间表，我们调查了死亡率是否影响最佳接种计划。
我们开发了一个具有多年龄组、老龄化和年龄依赖性生育率和死亡率的SEIR模型（系统 (3) ). 利用带约束的拉格朗日优化方法，确定了减少有效繁殖数的疫苗补充剂量的最优分配 R（右） v（v） 集合种群的数量。 我们还进行了数值模拟，以检验以相同年龄别比率补充接种对长期发病率的影响。 在各种人口统计表和疫苗接种情景下进行了比较，包括实际生育率和死亡率以及I型和II型死亡率，生育率按比例缩放以产生相同的增长率 ρ 为了便于演示，我们参考系统 (3) 死亡率为（a）-（d）型 表3 作为模型（a）-（d）。
我们的主要发现包括以下关于死亡率时间表对补充免疫活动影响的影响。
5或10k补充疫苗剂量的影响在实际死亡率模型中最大，在IIb型死亡率模型中最小（参见 图4 和 表3 ).
当比较死亡率为I型和II型的模型时，当II型死亡率与较短的寿命（模型（d））相结合时，在这两方面观察到更显著的差异 R（右） v（v） 最小值 和长期发病率（参见 表3 和 图5 ).
当比较模型（a）和（b）时，结果相似，可能是因为它们的生存曲线相似（参见 图3 ).
这些结果受到我们的假设的限制，即混合是成比例的，人口处于稳定的年龄分布，这两种假设在本质上都不成立。 就许多传染病建模者假设的同质混合而言，要么忽略人口学，要么假设出生等于死亡，因此人口规模是恒定的，即使有这些假设，我们的分析也更现实。 而且，虽然两者在模拟中都可以放松，但为了保持一致性，我们保留了它们。
尽管存在这些局限性，但我们的研究结果表明，人口统计细节可能会影响麻疹疫苗接种的影响。 在我们的分析和模拟中，当死亡率为I型（或2014年中国的实际死亡率）而非II型时，5至19岁儿童接种疫苗的影响更大，这仅仅是因为这些年龄组的人口更多（参见 图3 ). 反过来，这表明疫苗接种在麻疹等传染病死亡率最高的国家可能影响较小。 而且，即使儿童存活下来，麻疹也可能损害他们的免疫系统，使他们屈服于另一种病原体( Mina等人，2019年 ).
年龄结构模型的最优接种策略采用了不同的方法 哈德勒和米勒（1996a , b） 和依据 卡斯蒂略-查韦斯和冯（1998） 这些作者研究了具有年龄相关免疫功能的PDE模型 ψ ( 一 ). 他们的成本函数 C类 ( ψ ( 一 ))和有效复制数 R（右） 电子 ( ψ ( 一 ) ) 是的功能 ψ ( 一 )以及稳态下易感人群的密度 ψ ( 一 ). 因此，他们的最佳战略为“长期”决策提供了信息（例如，疫苗接种时间表）。 我们的最佳解决方案基于“梯度”。也就是说，在给定的当前状态下，找出不同年龄组之间的疫苗分配，以最大程度地减少 R（右） v（v） 当系统在这些接种率下达到稳态时（短时间后），可以计算出新的梯度方向。 这回答了政策问题，“补充免疫活动应关注哪些年龄组？”
一项类似的研究，是关于具有优先混合的元种群的最优接种策略，它被表述为拉格朗日优化问题，由 Poghotanyan等人（2018） ，他为最优解的存在性提供了严格的证明。 他们还表明，最优解与使用梯度方法获得的解相匹配。
致谢 我们感谢审稿人提出的建设性建议，这些建议改进了我们的工作。采埃孚的研究部分得到了国家科学基金会（NSF）DMS-1814545和NSF的IR/D项目的支持，YF的研究部分获得了北京市教学实践与改革项目（J1703）的支持 以及BUCEA研究生创新项目（PG2018095）。
免责声明 本报告中的调查结果和结论是作者的发现和结论，并不一定代表疾病控制和预防中心的官方立场或国家科学基金会的观点。
附录A：模拟的初始条件 中使用的初始条件 图5 如所示 表4 它们基于2014年初中国的麻疹。 请参见 第4.2节 用于描述选择这些初始条件的方式。
附录B稳定年龄分布 确认该系统 (3) 确实满足稳定年龄分布的假设， 图6 演示了没有感染的模拟； 即，以下人口统计系统：
图6。
实际出生率和死亡率情况下人口统计学模型的模拟结果（无感染情况下各年龄组的人口规模）。 左图显示了1-4岁年龄组的人口规模( N个 我 ( t吨 )，1≤ 我 ≤ 4). 右图显示了年龄分布： 电子 -ρt N个 我 ( t吨 ), 1 ≤ 我 ≤ 4.
此数字是实际出生率和死亡率，所有其他参数值与 图5（a） 。左边的图显示了 （18） 前四个年龄组，而右侧显示 电子 -ρt 镍 ( t吨 )，这是一个常量。 这表明人口处于稳定的年龄分布。
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