结果和讨论
衣康酸盐治疗在巨噬细胞激活过程中具有抗炎作用
衣康酸的产生是巨噬细胞在转录和代谢水平上活化的标志之一:Irg1是活化巨噬细胞中诱导程度最高的酶之一,衣康酸在细胞内大量积累(图1A). 活化骨髓源巨噬细胞(BMDM)培养上清液的代谢组学分析显示,如前所述,也分泌了衣康酸(斯特雷尔科等人,2011年) (图1B). 衣康酸的产量促使我们调查其潜在的调节作用。
我们首先测试了外源性添加衣康酸对LPS或LPS+IFN-γ刺激后诱导的炎症反应的影响。我们用生理相关剂量的衣康酸二甲酯(DI)治疗小鼠BMDM(图S1A)衣康酸的一种膜渗透性非离子形式。DI预处理抑制iNOS蛋白表达(图1C)IL-12p70和IL-6分泌(图1D和1E)从而干扰促炎巨噬细胞的激活。相反,TNF-α水平保持不变(图1E)表明DI-治疗的效果不是由于NF-κB依赖性基因表达的整体抑制。为了确定衣康酸影响的特定途径,我们通过RNA-seq对用DI或载体预处理的BMDM进行全局转录谱分析,然后用LPS刺激。差异基因表达证实DI-治疗导致炎症前转录物谱的下调(图1F和S1B级),包括2个,伊尔6、和伊利12b.
RNA-seq分析还显示,DI-预处理调节了参与炎症小体激活和功能的几个LPS调节基因的表达(图1F),包括伊尔1b,18岁,第2页第7页,案例1、和Pycard公司(ASC)。事实上,DI有效地抑制了在典型NLRP3激活条件下诱导的成熟IL-1β和IL-18的生成,即LPS驱动启动(信号1),然后是信号2诱导物ATP、尼日尔金和尿酸单钠晶体(图1G和1H),而它仅适度影响炎症体诱导的细胞毒性(图S1C). DI-治疗的BMDM在AIM-2依赖性炎症小体激活时也会降低IL-1β的产生(图S1D)这表明对炎症组有更广泛的调节作用。DI-处理细胞中IL-1β原、ASC和NLRP3的蛋白表达降低(图1I)表明衣康酸介导的炎症小体功能抑制主要是由于启动期缺陷所致。
鉴于衣康酸的这种抗炎作用,并鉴于其对细胞外细菌的杀灭能力,我们接下来确定了它在巨噬细胞感染期间对细胞内细菌的影响。为此,我们用鼠伤寒沙门菌是一种细胞内革兰氏阴性细菌,可触发TLR4信号和NLRP3炎症小体激活(Broz等人,2010年)有无DI预处理。与我们之前的研究结果一致,感染诱导的IL-1β、IL-6和一氧化氮(NO),而不是TNF-α,在DI-处理的细胞中被消除(图S1E)而DI-处理的BMDM和对照BMDM的细胞内细菌数量相当(图S1F)表明非细胞毒性浓度的衣康酸的抗炎作用不是直接杀菌作用的结果。相反,依他康酸可能具有调节作用,正如病毒感染背景下Irg1诱导所支持的那样(Cho等人,2013年) (图S1G),表明其具有非抗菌反应特有的调节功能。
外源衣康酸在体内外抑制琥珀酸脱氢酶
细胞代谢的扰动可能导致IL-1β生成和炎症小体激活的转录缺陷(Moon等人,2015年)我们假设衣康酸通过干扰细胞代谢发挥抗炎作用。使用转录数据的计算分析(Becker和Palsson,2008年),我们研究了在没有脂多糖的情况下,由衣康酸触发的代谢流量的可能重组。使用通量平衡分析框架,我们扩展了最初为RAW 264.7巨噬细胞系制定的代谢模型(Bordbar等人,2012年)通过包括原始模型中没有的几个反应和酶(例如Irg1和衣康酸,有关详细信息,请参阅实验程序)。我们在未经处理和经衣康酸处理的条件下寻找与RNA-seq数据最为一致的通量(见实验程序)。一个比较网络强调了三种类型的代谢流量变化对衣康酸治疗的反应(图2A和S2A公司):代谢通量降低(蓝色边缘),代谢通量增加(红色),以及对添加衣康酸盐不敏感的反应(灰色)。
计算分析的两个特征显而易见。首先,预计添加衣康酸会增加乳酸脱氢酶(Ldh)的生成。我们使用Seahorse技术对未经模拟的BMDM进行实验验证,包括DI治疗和未经DI治疗。我们观察到,细胞外酸化率(ECAR)在衣康酸的存在下增加,这是培养基中乳酸积累的结果(图2B). 第二个预测是,添加衣康酸会降低通过Sdh的代谢流量。这表明,衣康酸可能具有竞争性地抑制Sdh,这可能是因为衣康酸、琥珀酸和丙二酸之间的结构相似,丙二酸是已知的Sdh抑制剂(图2C). 事实上,67年前,基于丙二酸盐和衣康酸盐对线粒体功能的类似作用,人们推测衣康酸对脱氢酶有抑制作用(阿克曼和波特,1949年). 为了评估这一假设,我们比较了纯化的Sdh在有或无依他康酸的情况下的活性。值得注意的是,当琥珀酸的使用浓度接近生理浓度1 mM时,衣康酸剂量依赖性地阻断了Sdh的活性(Bennett等人,2009年) (图S2B)和依他康酸治疗静息期BMDM导致琥珀酸水平升高(图2D). 动力学分析证实了衣康酸盐抑制Sdh的竞争模式(图2E,左),Dixon图分析显示K我对于衣康酸盐0.22 mM(图2E,右侧)。计算的K米琥珀酸的值为0.29±0.8 mM。这些结果与24小时LPS激活的巨噬细胞内琥珀酸和衣康酸的摩尔量一致(图S2C). 这些数据表明,衣康酸对BMDM的抗炎作用可能是由于抑制Sdh。支持这一观点,丙二酸二甲酯预处理也抑制LPS+ATP刺激后IL-1β的生成(图S2D).
接下来,我们评估了衣康酸是否在体内抑制Sdh活性。最近的一项研究(Chouchani等人,2014年)强调了琥珀酸氧化在心脏缺血再灌注损伤中的促炎作用。在IR损伤期间,线粒体中可能会产生mROS,这是逆向电子传递(RET)的结果,即缺血期间积累的琥珀酸为Sdh提供燃料。因此,丙二酸二甲酯对Sdh的抑制限制了IR损伤和mROS水平(Chouchani等人,2014年). 我们使用这个模型来测试衣康酸盐是否会在体内抑制Sdh介导的氧化。缺血期间静脉输注DI可显著缩小心肌梗死面积(图2F和2G). 虽然两组的面积风险相似(图2H),DI治疗后梗死面积减少42%与丙二酸二甲酯治疗后的梗死面积减少相当(Chouchani等人,2014年),表明了一种共同的作用机制。为了评估这一假设,我们使用了一种体外试验,该试验通过缺氧损伤新生心肌细胞来模拟心肌梗死损伤(Ma等人,2012年). DI预处理减弱了低氧诱导的ROS生成增加(图2I)并对低氧诱导的细胞死亡提供剂量依赖性保护(图2J).
因此,我们评估了衣康酸介导的Sdh抑制是否影响mROS的生成。DI预处理降低BMDM上调mROS对LPS的反应能力(图2K和2L). 因为干扰mROS会影响炎症小体启动(Bauernfeind等人,2011年),钝化的mROS反应在机制上与Sdh抑制和衣康酸对IL-1β和IL-18生成的抗炎作用有关(图1G). 此外,这表明琥珀酸处理而不是积累对巨噬细胞的炎症重组很重要。
内源性衣康酸调节炎症巨噬细胞的代谢重塑、琥珀酸水平和线粒体呼吸
为了测试内源性衣康酸的生理相关性,我们用靶向性破坏红外线1基因(图S3). 作为来自的BMDM爱尔兰1−/−小鼠不能产生或分泌衣康酸(图3A)在用LPS和IFN-γ刺激后,我们得出结论,Irg1是在这些条件下进行衣康酸合成的唯一酶。LPS激活的WT巨噬细胞显示,由于天冬氨酸-精氨琥珀酸分流术的活性,富马酸和苹果酸的浓度增加(Jha等人,2015年)以及琥珀酸的积累,可能是由于衣康酸的抑制。为了证实这一点,我们对爱尔兰1−/−BMDM和观察到的明显变化表明Sdh活性改变。缺乏Irg1表达导致琥珀酸积累消失,而富马酸和苹果酸浓度仍在增加(图3B). 因此,在缺乏内源性衣康酸的情况下,Sdh保持活性,并将琥珀酸氧化为富马酸,富马酸迅速转化为苹果酸(图3C).
除了在TCA循环中的作用外,Sdh也是线粒体电子传输系统的一部分(作为复合物II)。在LPS激活的巨噬细胞中,线粒体呼吸显著降低(Kelly和O'Neill,2015年). 因此,我们通过测量耗氧率(OCR)来测试衣康酸介导的Sdh抑制是否影响线粒体功能。值得注意的是,与WT电池相反,红外线1−/−BMDM在激活后24小时显示OCR增加(图3D)这表明,通过抑制Sdh,内源性衣康酸调节线粒体呼吸,正如最近提出的外源性衣康酸酯(Németh等人,2016年).
内源性衣康酸盐调节巨噬细胞炎症反应
接下来,我们评估了在缺乏内源性衣康酸的情况下巨噬细胞的活化。我们使用RNA-seq分析LPS-激活野生型(WT)和爱尔兰1−/−BMDM。值得注意的是爱尔兰1−/−细胞与衣康酸处理的WT细胞基本呈负相关:基因在爱尔兰1−/−衣康酸处理的WT BMDM中细胞下调(图4A)提供了额外的证据,证明内源性衣康酸的功能类似于外源性添加的DI。与这些观察结果一致,LPS激活爱尔兰1−/−与WT细胞相比,BMDM产生更多的IL-12、NO和IL-6,但TNF-α的数量相似(图4B和4C).爱尔兰1−/−在刺激NLPR3的条件下,BMDM还维持了成熟IL-1β和IL-18的高表达(图4D). 与已知的HIF-1α促进IL-1β的作用一致(Tannahill等人,2013年),我们观察到HIF-1αmRNA和蛋白水平在爱尔兰1−/−DI-治疗的BMDM中HIF-1α表达的抑制(图4E–4G). 因此,HIF-1α和IL-1β生成的变化与琥珀酸盐被Sdh氧化的效率相关。这些观察结果增加了以下可能性:HIF-1α-IL-1β轴与活化巨噬细胞中电子传递链的效率和方向性有关,而不是通过琥珀酸积累直接传递信号。
总之,我们的工作将衣康酸确定为转录后机制的一部分,该机制通过抑制Sdh和调节琥珀酸水平来控制TCA循环重塑和巨噬细胞激活。我们的结果扩展了衣康酸的生理作用,使其超出了直接的抗菌作用,包括调节TLR介导的炎症细胞因子的产生,并提供了一种生理调节机制来控制电子传递链流量、琥珀酸水平、ROS的产生和组织炎症。
实验程序
老鼠
爱尔兰1−/−(MGI:103206)小鼠是在华盛顿大学接受胚胎干细胞(ESCs)(Irg1)后产生的tm1a(KOMP)Wtsi公司)来自敲除小鼠项目库(KOMP,加利福尼亚大学戴维斯分校),包含外显子3和4之间的插入盒。该盒阻止下游外显子4和5的转录和成熟蛋白的产生。爱尔兰1−/−将C57BL/6N ESCs微量注射到(Cg)-提尔c-2J/J白化受体雌性C57BL/6小鼠囊胚。选择黑毛嵌合小鼠,将其繁殖为野生型C57BL/6N小鼠。纯合子爱尔兰1−/−杂合动物杂交产生小鼠,并经PCR证实。爱尔兰1−/−小鼠有生育能力,表现出正常的孟德尔频率,并使用了来自两性的BMDM。
使用来自Charles River Laboratories的C57BL/6N WT小鼠作为年龄匹配的对照。根据华盛顿大学动物研究委员会批准的联邦和大学指南和协议,小鼠在华盛顿大学特定的无病条件下饲养。
巨噬细胞的分化和活化
BMDM由6-8周龄小鼠制备,如前所述(Jha等人,2015年)10岁时播种5在RMPI-1640培养基(ThermoFisher)中加入10%FBS、2 mM L-谷氨酰胺(Thermo Fisher Scientific)和100 U/mL青霉素-链霉素(Thermo-Fisher科学),96周组织培养板中的细胞/孔。用DI(0.25 mM,12小时;Sigma)处理或不处理细胞,并用LPS激活(大肠杆菌0111:B4;100纳克/毫升;西格玛)±干扰素γ(50 ng/mL;肽基)。对于炎症小体的激活,在添加ATP(3 mM,45 min;Sigma)、尼葛霉素(5 mM;1 hr;Sigma-)或尿酸单钠晶体(250μg/mL;4 hr;InvivoGen)之前,用LPS(100 ng/mL,4 hr)刺激细胞。
流式细胞术
用抗CD16/32(克隆93,Biolegend)培养细胞,对F4/80(克隆BM8,eBioscience)和CD11b(克隆M1/70;BD PharMinen)进行表面染色,并用LIVE/DEAD染料(Invitrogen)进行染色,然后用抗NOS2(克隆C-11;Santa Cruz Biotechnology)和FITC-结合IgG(克隆A85-1;BD PHARMinen)对细胞进行细胞内iNOS染色使用BD细胞修复/细胞周期试剂盒(BD Biosciences)。在Canto II流式细胞仪(BD Biosciences)上采集细胞,并使用FlowJo v.9.5.2软件(Tree Star)分析数据。
细胞因子和一氧化氮的定量
使用用于IL-1β/IL-1F2、TNF-α和IL-6的DuoSet试剂盒(所有研发系统)、IL-12 ELISA MAX Deluxe试剂盒(BioLegend)和IL-18 ELISA试剂盒(Medical&Biological Laboratories)对细胞因子进行定量。使用Griess试剂系统(Promega)检测一氧化氮。
西方印迹法
细胞在RIPA裂解缓冲液(Santa Cruz)中进行裂解,并在还原样品缓冲液中进行热变性(Thermo Fisher Scientific)。蛋白质在4%–20%聚丙烯酰胺梯度凝胶(BioRad)上分离并转移到PVDF膜上。用5%脱脂牛奶阻断非特异性结合,用IL-1β(1:1000;12507S,细胞信号)、Nlrp3(1:500;NBP2-12446,Novus)、HIF-1α(1:500,NB100-449,Novus)、α-微管蛋白(1:2000;2125S,细胞信号)和ASC(1:1000,sc-22514-R,Santa Cruz)的一级抗体探测细胞膜,然后用抗兔HRP(1:10000;sc-2030,Santa Cruz)和Clarity western ECL底物(Bio-Rad)培养。
Sdh活性测定
Sdh从BV2巨噬细胞系中纯化,并根据制造商的协议,使用复合II酶活性微孔板检测试剂盒(Abcam)在衣康酸存在下测定其活性。将底物在活性缓冲液中稀释,并在添加活性溶液前5分钟添加到磷脂混合物中。对于动力学分析,如活性缓冲液中所示,使用六水合琥珀酸钠。
GC-MS分析代谢产物
从每个样品中等量的细胞中提取细胞代谢物,并按所述用GC-MS进行分析(Vincent等人,2015年). 简单地说,用800μl 80%甲醇抑制细胞内代谢。为了分析分泌的代谢物,将20μl上清液添加到800μl 80%甲醇中。D-肉豆蔻酸(750纳克/样品)用作内标。用真空离心机干燥提取物,并将颗粒重新悬浮在含有10 mg/mL甲氧基胺盐酸盐的30μl吡啶中,然后使用N衍生-(叔丁基-丁基二甲基硅基)-N-甲基三氟乙酰胺。代谢物丰度表示为相对于内标物。
心肌缺血再灌注模型
体内缺血再灌注建模如下所述(Ma等人,2012年). 将8至10周大的小鼠麻醉,并进行可逆的左前降支结扎的开胸手术30分钟,随后再灌注2小时。在缺血前和缺血期间10分钟静脉输注盐水或DI(4mg/kg/min)。通过主动脉原位逆行注射心脏停搏液,然后再注射Evans Blue(LAD再次闭合后)。然后将左心室切成五片,在37°C(30分钟)的TTC(氯化三苯基四氮唑)中培养,并用ImageJ(NIH)分析图像。
新生大鼠心肌细胞缺氧模型的建立
按照描述分离和培养新生大鼠心肌细胞(Ma等人,2012年). 细胞在氧气控制柜(Coy Laboratories)中缺氧,氧气控制柜安装在培养箱内,配有氧气控制器和传感器,用于连续监测氧气水平。95%氮气和5%CO的混合物2用于制造缺氧,监测舱内氧气水平并保持在<1%。用哺乳动物细胞(Invitrogen)活细胞毒性活性试剂盒评估细胞死亡,用荧光羧基-H2DCFDA流式细胞术检测ROS(在10μmol/L中孵育30分钟后)(Ma等人,2012年).
mROS测量
用DI(0.25 mM,12小时)或载体处理细胞,在37°C下在添加0.1%BSA的HBSS中加载5μM MitoSOX(Invitrogen)30分钟,并用温培养基冲洗,然后用LPS刺激1小时(3小时),并在Canto II流式细胞仪(Becton Dickinson)上进行分析。
统计分析
在GraphPad Prism 6软件中使用每个实验的统计测试进行统计分析。
致谢
美国国立卫生研究院(NIH)拨款R01 AI104972(M.S.D.)支持这项研究。S.N.得到了DFG奖学金的支持。这个红外线1−/−靶向等位基因和ESCs是由小鼠生物学计划创造的(https://www.mousebiology.org/)加州大学戴维斯分校。ESC由trans-NIH敲除鼠标项目(KOMP)生成,并从KOMP知识库获得(https://www.komp.org/). NIH向Regeneron Inc.的Velocigene(U01HG004085)和CSD Consortium(U01HG004080)拨款,资助KOMP计划中8500多个基因的基因靶向载体和ESC的生成,并由加州大学戴维斯分校和CHORI的KOMP知识库存档和分发(U42RR024244)。我们感谢麦吉尔大学GCRC代谢组学核心设施提供的技术援助。E.E.V.和R.G.J.得到了加拿大卫生研究院的资助(CIHR MOP-142259 to R.G.J)。A.D.得到了NIH(HL107594)和退伍军人事务部(1I01BX001969)的资助。A.S.得到了俄罗斯联邦政府(074-U01)的资助。
脚注
作者贡献
V.L.和M.N.A.构思并设计了这项研究。V.L.进行了许多免疫学实验、流式细胞术、海马实验和数据分析。A.S.对RNA-seq数据进行了计算分析,并进行了通量平衡分析。M.B.对巨噬细胞进行了western blots、sdh活性分析和mROS测量。E.L.进行了基因组学分析并帮助进行了实验。S.N.和M.S.D.生成了爱尔兰1−/−老鼠。E.E.V.、T.G.和R.G.J.进行代谢组学分析。提供L.C.-B鼠伤寒沙门菌文化。C.J.W.、X.M.和V.L.在A.D.S.C.-C.H.的监督下进行了缺血再灌注模型实验和数据分析,帮助进行了海马实验。E.J.D、S.K.、G.J.R.和M.S.D.对手稿的研究设计和批判性编辑做出了贡献。V.L.和M.N.A.撰写了手稿的初稿。
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关联数据
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