高血压和盐皮质激素受体对肌源性张力和实质小动脉结构的调节

方法

结果

讨论

这项研究有三个主要发现。首先，慢性高血压增加了PA的肌原性张力，并导致向内肥厚的动脉重塑。第二，用AhT使SHRSP的血压正常化，可以降低肌原性张力，防止向内肥厚性重塑，而不会影响PA的机械特性。最后，EPL治疗并没有降低血压或肌源性张力，但确实防止了向内肥厚性重塑。总之，这些数据表明，PA肌源性张力的调节可能与系统血压有关，而重塑过程更为复杂，涉及循环因素、MR激活和血压。据我们所知，这是首次研究高血压对脑实质微循环结构和功能的影响。值得注意的是，在这些研究中，允许高血压在用药前完全发展。我们提出，这种治疗模式评估了MR拮抗剂和AhT逆转高血压对脑血管系统影响的能力；这增加了研究的临床相关性。

PA连接软脑膜表面循环和大脑深层微循环。它们被认为是大脑循环的瓶颈(41)，因为它们的分支很少。PA灌注大脑的离散区域，通过这一称为神经血管耦合的过程，流经这些区域的血液受到神经元和星形胶质细胞的严密调节(19). PA功能障碍或结构重塑可能对局部灌注产生不利影响，导致持续缺氧微环境和神经元死亡。事实上，最近的一项研究表明，单个PA的血栓闭塞导致圆柱形梗死，这与认知能力下降有关(57). 尽管PA在维持脑功能方面具有重要作用，但对其生理机制，尤其是在高血压等慢性病理状态下的生理机制知之甚少。正如引言中所讨论的，软脑膜循环和PA之间的重要差异阻止我们推断软脑膜动脉药物治疗对PA的影响。因此，我们的研究填补了我们对脑微循环认识的空白。

高血压对软脑膜动脉肌源性张力调节的影响存在争议。一些研究表明SHR大鼠和WKY大鼠大脑后动脉肌原性张力无差异(44). 相反，另一项研究表明，SHR大鼠的肌源性张力高于WKY大鼠(23,33). 本研究表明，与WKY大鼠相比，SHRSP的PA肌原性张力增加，因此，高血压大鼠的PA静息管腔直径较小。此外，与SHRSP+载体相比，在高血压持续期用AhT治疗6周的SHRSP的PA表现出肌源性张力降低。这些数据表明，系统血压可能是高血压大鼠PA肌张力增加的主要决定因素。女性SHR大鼠PA静息管腔直径小于WKY大鼠PA的管腔直径，这一发现支持了这一观点，可能是由于肌原性张力增加所致(7). EPL治疗并没有降低系统血压，也没有改变肌源性张力，这一事实加强了这一论点。目前尚不清楚高血压患者肌源性张力增加是否是大脑血管树中增加节段阻力的适应性反应。尽管这一想法是合理的，但仍有争议，因为之前的一项研究表明，包括软脑膜动脉和颅内大动脉在内的上游动脉的血管阻力增加，这可能使包括PA在内的下游小动脉的灌注压力正常化(22). 这一假设需要进一步调查。

肌源性张力的调节最终依赖于钙流入平滑肌细胞，并由收缩机制对钙的敏感性进行调节(15,29). PA比大的颅内动脉（如MCA）产生更多的肌源性张力，这可能依赖于电压依赖性钙的更高活性²⁺通道(11). 重要的是，Ca²⁺通过电压门控钙的流入²⁺高血压期间，经脉似乎增加，这可能进一步增强肌源性张力(14,34,58). 事实上，Ca²⁺SHR大鼠肠系膜动脉分离的血管平滑肌细胞电流大于WKY大鼠分离的血管肌细胞电流。这种差异与渠道开放概率增加有关(43). 这些数据表明高血压改变了L型钙的动力学²⁺而不是增加膜中的通道数。增加通道开放增加钙的全细胞振幅²⁺可能增加收缩力的电流，导致更高的肌源性张力。本研究通过显示L型钙的阻断作用，进一步说明了这一点²⁺含硝苯地平的通道在SHRSP+安慰剂和SHRSP+EPL的PA中引起更大的扩张，但在SHRSP+AhT中没有。这些数据表明，高血压患者肌源性张力增加可能依赖于钙²⁺通过L型钙的流入²⁺通道，尽管Ca发生变化²⁺敏感性也可能发挥作用，如下所述。我们研究中的一个警告是，我们没有研究L型钙的生物物理特性²⁺来自SHRSP的PA中的通道；因此，L型钙仍有可能增加²⁺渠道数量，以及活动的增加。此外，K的动力学变化⁺通道还可使心肌细胞静息膜电位进一步去极化，从而增加肌源性收缩。

钙的变化²⁺作为表型转换的结果，平滑肌细胞的敏感性也可能在慢性高血压期间肌源性张力增加中发挥作用。机械拉伸诱导平滑肌细胞中收缩蛋白的表达，即平滑肌肌球蛋白重链-1和-2(52). 这些蛋白质的增加可能会增加收缩力(51)因此，至少部分解释了SHRSP引起的PA肌原性张力增加。此外，收缩机制对钙的敏感性²⁺这种现象发生在高血压啮齿动物的动脉平滑肌细胞中(28,40). 尤其是Rho相关激酶的活性，这是一种重要调节平滑肌Ca的蛋白质²⁺灵敏度(56)，因高血压而增加(8,60). 尚不确定SHRSP中的PA是否增强了Ca²⁺平滑肌细胞表型转换导致的敏感性。

高血压和大脑大动脉重塑之间的联系是众所周知的，很明显，腔内压力和循环因素参与了这一过程(46). 然而，高血压对PA的影响尚未得到广泛研究。SHRSP的PA显示出比正常血压WKY大鼠的PA更小的被动外径和管腔直径。壁厚和壁腔比也有所增加。有趣的是，壁厚增加与SHRSP中PA的刚度降低、膨胀性增加和顺应性增加有关。壁厚增加可能与内部弹性层的加厚有关，这可能是膨胀性增加的原因。事实上，SHRSP的软脑膜动脉壁弹性蛋白含量增加(5). 其他研究表明，高血压对大脑大动脉壁僵硬的影响类似(2,17).

降低血压可减弱SHRSP引起的肺动脉内向重塑。SHRSP+AhT的肺动脉外径和管腔直径较大，壁厚和壁腔比也降低。减弱内向重塑和降低内在肌原性张力可能共同作用于增加SHRSP+AhT中PA的静息管腔直径。这可能通过预防慢性轻度局部低灌注而在体内产生有益的效果，这种低灌注与小血管疾病和血管认知障碍的发展有关(64). 特别是，白质主要由PA灌注，组织学和体内研究表明，小血管疾病患者白质内的小动脉管腔变窄(1,45). 因此，AhT可以通过增加正常灌注来延缓高血压患者小血管疾病的发生，如果不能预防的话。

MR受体独立于血压参与颅内大动脉的重塑。我们之前的研究表明，经螺内酯治疗的SHRSP MCA的管腔直径大于对照SHRSP的MCA(53,54). 同样，本研究表明，用EPL治疗SHRSP可减轻向内PA重塑，表现为外径和管腔直径增加，壁厚和壁腔比减小。EPL还改变了PA的机械性能，导致微动脉硬度增加、膨胀性降低和顺应性降低。尽管EPL治疗的大鼠血压有小幅但显著的升高，但这些变化还是发生了。观察到的机械性能变化可能与年龄有关。在年轻SHRSP中，在高血压发展阶段（6-12周龄）用螺内酯阻断MR受体可增加MCA顺应性并降低僵硬(54). 然而，当12至18周龄的SHRSP接受螺内酯治疗时（与本研究中使用的治疗模式相同），僵硬和顺应性不变(53). 这些先前的发现和这里报道的发现之间的差异可能是正在研究的脑血管树不同部分的结果。此外，从SHRSP+EPL中观察到的PA壁厚减少可能是内部弹性层变薄的结果，这将增加刚度，降低柔顺性和膨胀性。

总之，本研究表明，慢性高血压增加了固有肌源性张力，并诱导PA向内肥厚性重塑。肌源性张力的增加依赖于维持高的全身血压和钙²⁺通过硝苯地平敏感通道内流增加或钙增加²⁺平滑肌细胞表型转换导致的敏感性。另一方面，重塑过程的衰减通过血压依赖和独立机制发生。

高血压是脑小血管疾病的一个主要可改变的危险因素，它加速血管认知功能障碍的发生，与阿尔茨海默病有关，并增加缺血性中风的风险(50). 小血管疾病患者的小动脉显示管腔变窄，提示PA的内向重塑可能是小血管疾病发展的主要因素(45). 因此，旨在减轻重塑的治疗，无论是否降低全身血压，都可能对有风险的患者有益。

赠款

这项工作由美国心脏协会（13GRNT1721000给A.M.Dorrance，12PRE8960019给P.W.Pires）和国家心脏、肺和血液研究所（PO1-HL-070687给W.F.Jackson）资助。

披露

作者未声明任何利益冲突，无论是财务还是其他方面。

作者贡献

作者贡献：P.W.P.、W.F.J.和A.M.D.的研究构思和设计；P.W.P.进行实验；P.W.P.分析数据；P.W.P.、W.F.J.和A.M.D.解释了实验结果；P.W.P.编制的数字；P.W.P.起草的手稿；P.W.P.、W.F.J.和A.M.D.编辑和修订手稿；P.W.P.、W.F.J.和A.M.D.批准了手稿的最终版本。