摘要 支气管肺发育不良（BPD）是极早产最常见的并发症。 患有BPD的婴儿表现出异常或停滞的肺发育，并可能经历终身心肺功能的改变。 尽管数十年来研究前景看好，但BPD的初级预防已被证明是难以捉摸的。 本研讨会报告确定了目前开展BPD一级预防研究的障碍以及BPD发病机制中的因果途径。 总之，我们强调了有希望的研究领域，以提高对正常和异常肺发育的理解，区分BPD内切型，并为更具针对性的预防治疗方法确定生物标记物。 最后，我们提出了研究建议和优先事项，以加快发现早产儿并促进其肺部健康。
关键词： 极早产儿、机械通气、正常早产儿肺、肺损伤、肺修复
支气管肺发育不良（BPD）定义为36周月经后需要补充氧气，每年影响美国10000名早产儿的肺部和整体健康。 患有BPD的婴儿住院时间长且反复，早产的其他严重并发症发生率高，并且可能终身肺功能改变。 重要的是，并非所有出生极早产的婴儿都会出现BPD； 因此，我们建议大多数患者的BPD可以预防，而不仅仅是改善。
早产可以阻断在正常肺发育的囊状和肺泡状阶段发生的气道间隔和血管生长的快速增加。 与BPD相关的异常肺发育相关的因素包括结构和生化未成熟的肺、感染和炎症、高氧和氧化损伤、与正压呼吸支持相关的机械损伤、呼吸驱动力差和呼吸暂停以及营养不良( 图1 ). 个体患者对这些侮辱的反应可能受到遗传、表观遗传和产前因素的调节，不同的病因在不同的患者中占主导地位。 虽然已经描述了多种风险因素，但韧性或保护性因素很少受到实验关注。
图1。
支气管肺发育不良（BPD）的一级预防：机会之窗。 许多产前和产后因素可使结构和生化上未成熟的肺易患BPD。 BPD最常见于在肺发育的小管期或早期囊状期出生的极早产儿。 然而，并非所有极早产儿都会出现BPD，这表明BPD是可以预防的。 这里显示了初级预防BPD的潜在机会窗口。 宫内发育迟缓。
BPD初级预防研究 先前的BPD初级预防研究：很少成功，很多失败 尽管对药物治疗、呼吸护理实践和营养疗法进行了大量随机对照试验（RCT），但很少有人证明其有效性。 有两种药物被证明可以有效且安全地预防BPD：咖啡因和维生素A( 1 , 2 ). 产前类固醇( 三 , 4 )和产后表面活性剂( 5 , 6 )减少呼吸窘迫综合征和死亡，但尚未证明能降低幸存者的BPD( 7 – 9 ). 无效的药物干预包括早期吸入一氧化氮（iNO）( 10 , 11 )，超氧化物歧化酶( 12 )，谷胱甘肽前体( 13 )，和西咪替丁( 14 ). 各种呼吸支持方法的RCT( 15 – 17 )包括允许性高碳酸血症( 18 )，未能显著降低BPD。
以往BPD初级预防研究的经验教训 尽管有许多负面研究，但重要的经验教训可以为今后的研究提供信息。 未来的预防研究应针对特定人群的BPD高危早产儿。 大量出现BPD风险可变的早产儿被纳入大剂量地塞米松的早期预防试验，该试验后来被证明与过度脑瘫相关( 19 )和肠穿孔( 20 ). 通过内切型细化BPD风险，将BPD严重程度分类纳入结果测量中，并通过房间空气氧饱和度测试标准化定义，可能会提高BPD作为未来一级预防试验中可修改结果的敏感性和准确性。
BPD初级预防研究的挑战 初级预防干预的最佳时机尚不清楚。 BPD是否启动 子宫内 分娩时，还是产后早期？ 产前暴露和产后事件之间的相互作用如何调节BPD的风险或严重程度？ 各种BPD表型如何随时间演变？ 有必要使用经验证的生物标记物来预测以后的疾病，并作为长期呼吸结果的替代物。 对BPD的病理生理机制的进一步了解将有助于开发量身定制的个性化治疗方法，同时降低医疗成本和广泛应用这些疗法的风险。 然而，必须承认的是，在随机化前改进患者的内分型，同时潜在地提高新疗法RCT的安全性和有效性，可能会增加筛查成本，并导致需要更大的多中心协作努力的合格婴儿更少。
早产儿研究的固有挑战是开展预防BPD的适当干预研究的障碍。 BPD是一种具有不同表型的罕见疾病，需要多机构合作。 道德方面的挑战包括平衡预防策略的风险和益处，因为我们知道一些不注定会发展为BPD的早产儿将面临具有潜在不利影响的实验治疗。 机构审查委员会对早产儿和其他弱势人群的同意面临着独特的挑战，尤其是当治疗范围较窄，各种器官系统处于不同的发展阶段，且易受毒性影响时( 21 – 23 ). 对于极早产儿来说，一个特别值得关注的问题是，在没有益处保证的情况下，极早产儿可能会受到伤害，而这种伤害又叠加在显著的死亡或严重发病的基线风险上。 对婴儿和儿童进行肺部成像或肺功能测试所需的镇静是阻碍BPD初级预防研究领域进展的另一个障碍。 不幸的是，制药公司不愿意研究死亡率高、限制期长的危重患儿群体( 24 ).
必须克服科学知识差距，才能成功实施初级预防议程。 这些差距包括对正常肺生长和修复机制的不完全理解； 对疾病的时间、轨迹和机制了解不足； 在不同的孕龄和产后年龄段，很少有正常和患病肺部的人类存储库。 不完善和昂贵的动物模型系统也阻碍了研究进展。 人类疾病固有的异质性使这一问题更加复杂。 早产羔羊是一种有用的模型，但在分娩机制、胎盘结构以及胎肺发育轨迹方面与人类不同。 非人类灵长类动物与人类BPD密切相关，并允许翻译 子宫内 学习，但费用要高得多； 长期以来专门关注BPD和早产后遗症的灵长类动物中心资源不再得到资助。 针对啮齿动物的临床前研究已经确定了多种有希望的治疗方法，但资金有限和制药行业缺乏支持，推迟了转化为早期临床试验。
最后，一级预防战略受到方法学障碍的阻碍，其中最重要的是通过治疗定义疾病以及使用不提供病理生理学、疾病进展或表型变异信息的定义的固有缺陷。 目前定义的BPD诊断与儿童后期呼吸道发病率之间的相关性相对较差( 25 , 26 ). 未能确定具有不同疾病机制（内切型）的亚群，导致接触到不太可能有益于个体患者的治疗方法，以及对可能有益于部分高危婴儿的生物合理治疗方法持怀疑态度。 需要开发先进的肺结构/功能成像技术以及适用于婴幼儿的无创肺基线和激发性功能测试。
定义早产儿的“健康肺” 必须在未发展为BPD的胎儿和早产儿的正常肺生长和功能的发育背景下理解早产儿肺发育为BPD时的异常轨迹。 快速发育的早产儿肺暴露于非生理性潮气呼吸和氧气（甚至室内空气）可能会导致肺损伤或肺生长停滞。 需要一种新的研究范式，重点关注婴儿到成年期间肺部健康的演变。
BPD可能开始 子宫内 并可能受到表观遗传和基因-环境相互作用的影响。 在BPD预防研究中，围产期干预是一个独特的机会，因为纵向研究表明，个体在其一生中都会沿着预定的肺功能百分位数进行追踪( 27 )新生儿肺功能的微小改善转化为儿童和成人呼吸健康的显著改善。
BPD发病机制中的因果途径 了解BPD发病机制的分子途径是预防BPD的关键。 以下章节概述了从基础和临床研究中确定的几种因果途径； 表1 为未来的研究确定了相应的有希望的领域。
表1。
章节 有希望的研究领域
内皮损伤和功能障碍 内皮损伤标记物（内皮微粒或循环内皮细胞数量）的测量及其与BPD和长期肺功能测量的相关性
识别NO缺乏/不足患者的生物标记物发现和针对可能对iNO治疗有反应的特定高危人群的RCT 定义血管生成改变如何促进BPD发病，以及相关信号通路的药物修复是否可以增强肺结构/功能 肺血管生成因子的生物标记物和尸检研究 阐明肺血管如何在发育过程中促进肺泡发育，并在出生后的整个生命周期中有助于肺泡结构的维持，以及这些过程是如何被早产和BPD破坏的 确定发展中内皮细胞和上皮细胞的早期变化导致肺发育长期变化的机制
氧化还原状态和氧化应激 刺激耦合eNOS活性和NO生成的治疗，如生物可利用底物或辅因子
氧化还原状态、抗氧化能力和氧化应激作为BPD预测因子的生物标记物研究，然后进行干预以提供所需的底物以提高抗氧化能力
祖细胞和干细胞 阐明内皮祖细胞在肺发育中的作用、预测价值和治疗潜力
确定细胞疗法（包括内皮祖细胞、间充质干细胞和祖细胞衍生产品）在肺发育和损伤过程中保护作用的机制
炎症和宿主免疫反应 开发炎症生物标记物和关键效应细胞小组，预测BPD风险，并可作为干预目标
胃肠道、母体阴道和新生儿肺微生物组之间的关系以及微生物组的变化是否影响肺部炎症或增加BPD风险 选择性抗炎治疗和新型天然免疫调节剂减轻发育中肺部炎症反应的研究
BPD的遗传基础 具有稳健样本量或极端健康和疾病表型的前瞻性多中心遗传队列研究
表生和环境因素 环境因素的影响( 子宫内 吸烟、二手烟、空气污染、压力、母亲肥胖）对BPD预防背景下表观基因组的影响
从BPD风险患者中纵向采集样本，以检查甲基组和转录组及其随时间的变化
母婴营养 肠外氨基酸和脂质组成/数量与BPD风险关系的研究
非肌肉途径服用维生素A替代形式的开发 BPD与早产儿血清或饮食中维生素E亚型比值的关系
产科和产后实践 产前研究有助于检查包括BPD在内的长期婴儿结局
开发更好的工具来预测成功拔管，以限制机械通气的持续时间 雾化表面活性剂微创给药的随机对照试验 确认或驳斥出生后第一分钟内吸入氧气浓度过高与长期呼吸结果恶化之间的关系 评估使用血氧饱和度靶向自动化系统是否可以减少氧暴露并改善短期和长期呼吸结果
内皮损伤和功能障碍 正常的肺生长和功能需要肺气道和血管系统的协调和密切发育。 肺血管床的损伤或发育不良可能导致肺泡发育随后或同步停止，这就是所谓的BPD血管假说( 28 ). 内皮或血管损伤早期标志物的识别可能导致机械和时间敏感性干预，以支持正常的血管和肺泡生长，并预防BPD。
临床前研究强烈支持NO不足是肺泡和血管生长受损的促因( 29 ). iNO长期治疗改善多种BPD实验模型的肺结构( 30 , 31 ). 大多数（但不是全部）iNO预防BPD的RCT的阴性结果表明，其效果取决于时间、剂量、治疗持续时间以及单个患者肺部疾病的潜在病理生物学( 10 , 32 – 34 ).
血管内皮生长因子（VEGF）是NO上游的一种内皮细胞特异性生存因子，可刺激血管生成并防止内皮损伤。 围产期发育期间药物和基因VEGF抑制降低肺泡极化和肺动脉密度( 35 , 36 )，临床BPD中遇到的特征。 据报道，患有致命BPD的婴儿肺部VEGF和VEGF受体（VEGFR）降低( 37 , 38 ). 用VEGFR抑制剂对新生大鼠进行慢性治疗会导致远端空气间隙增大、血管生长减少和肺动脉高压（PH），并持续到成年( 39 ). 早产后的肺血管疾病广泛参与了BPD的发病机制和死亡率。 其他促血管生成因子可能在正常肺发育中起作用。 短期和长期通气的早产儿肺中内皮素（CD105）和血管生成素-1（血管内皮生长因子）的表达发生改变，内皮素是一种低氧诱导的转化生长因子-β共受体( 40 ).
氧化还原状态与氧化应激 氧化应激与BPD的发生有关。 增加早产儿氧化应激的因素包括暴露于补充氧气和高氧、不成熟的抗氧化防御、对感染和炎症的敏感性增加以及游离铁( 41 ).
祖细胞和干细胞 干细胞生物学的进展引发了人们对内皮祖细胞（EPC）修复潜力的兴趣。 临床前研究表明，实验性BPD患者的肺和循环内皮祖细胞减少( 42 ). 临床研究表明，脐血中EPC的减少与中重度BPD的发病风险密切相关( 43 ). 间充质干细胞（MSC）在患有BPD的啮齿类动物模型中保护肺部发育。 这些影响不需要MSC植入，而是通过释放MSC衍生产品进行调节( 44 , 45 )这可能会为预防BPD提供新的干预措施。
炎症与宿主免疫反应 临床前和临床研究表明，肺部炎症和宿主免疫反应在BPD的病理生物学中起着关键作用。 绒毛膜羊膜炎引起的产前炎症与人类婴儿患BPD的风险增加密切相关( 46 )在动物模型中，即使没有产后损伤，也会导致肺组织学出现BPD样改变( 47 ). 遗传多态性研究已将多种细胞因子基因和相关信号通路与BPD易感性增加联系起来( 48 ).
BPD的遗传基础 许多家族聚集、双胞胎、候选基因和全基因组关联研究已经检查了影响BPD发展的遗传因素。 几项双胞胎研究估计，中重度BPD的遗传率为50-80%( 49 , 50 ). 已确定的候选基因包括许多编码表面活性蛋白、SPOCK2、TNF、IL-18、超氧化物歧化酶、Toll样受体、TLR4、MIF、人类白细胞抗原和VEGF的基因，但很少有重复的研究( 51 ).
表生和环境因素 婴儿和成人肺部疾病的发育起源尚不清楚。 表观基因组对环境作出动态反应。 关于母体表型在形成后代的甲基组和转录组以及BPD发病机制的表观遗传学研究中的重要性的数据有限。 子宫内 吸烟、二手烟、颗粒物暴露与产前和产后应激( 52 )增加婴儿喘息的发生率，可能是通过胎儿编程。
母婴营养 很少有母亲营养干预的随机对照试验证明对其后代BPD的后续发展有影响。对自然早产和早产孕妇的海洋n-3脂肪酸与安慰剂的荟萃分析表明，早产显著减少( 53 )但BPD没有下降。 一项针对孕妇随机服用维生素C和维生素E与安慰剂预防子痫前期的大型试验表明，子痫前或围生结局没有差异( 54 ).
营养不良在早产儿中很常见，原因是呼吸功增加、胃肠功能不成熟和口腔喂养困难。 最佳的早期营养对肺的正常发育和功能、肺修复以及抵抗感染至关重要。 早期脂肪摄入或长链多不饱和脂肪酸补充配方奶粉的研究结果不一致( 55 ). 肌肉内维生素A降低BPD( 2 )但在临床实践中尚未广泛采用。 谷氨酰胺试验( 13 )，肌醇( 56 )和硒( 57 )补充剂并未显示BPD降低。
产科和产后实践 预防早产是降低其发病率（包括BPD）的最有效措施。 一些干预措施，如孕酮( 58 )和戒烟( 59 )，在选定的患者群体中显示了疗效，但研究设计未能严格检查长期婴儿结局，包括BPD。
新生儿重症监护病房的临床实践差异很大，BPD的发生率也是如此。 侵入性较小的呼吸支持方式和避免过大的压力/体积可以防止肺部损伤并保护肺部结构和功能。 在一些但不是所有的研究中，早产儿保持较高的动脉血氧饱和度与较差的呼吸结局相关( 60 , 61 ). 营养和感染预防策略以及药理学实践，包括肌肉内维生素A的使用( 2 )以及咖啡因治疗的最佳使用( 1 )，可能会预防BPD，但并未持续实施，且研究不足。 事实证明，BPD预防策略的捆绑方法可能比单一干预更有效。 然而，使用集群、随机、对照设计实施“最佳实践”的结果并不一致( 62 ).
对未来BPD初级预防研究的建议 需要研究和开发新的方法来定义不同的BPD内切型和肺生长轨迹，这将为个性化干预提供洞见。 应保持现有出生队列，并利用其对婴儿期和幼儿期的肺部健康进行纵向研究。
初级BPD预防研究的近期前景看好 基础和转化研究优先事项。
1 基础实验室和转化研究，以提高对正常肺生长、损伤和修复机制的理解，特别强调导致BPD的分子机制和因果途径（即机械和氧化损伤、炎症和免疫反应）
2 基于细胞的治疗（祖细胞和干细胞研究）、内皮-上皮相互作用以及血管系统在正常和异常肺生长和肺功能中的作用的研究
三。 对BPD动物模型进行研究，以评估介导肺泡和肺血管发育以及肺损伤和修复的分子调节剂（例如VEGF和其他生长因子途径）。 开发探索产前疾病机制的动物模型，以深入了解除高氧、机械通气和其他不利产后刺激外的关键因素
4 不同胎龄和产后健康和患病肺组织病理学特征的人类肺组织库的建立
预防BPD的临床研究重点和具体临床试验。
1 机械通气婴儿早期咖啡因治疗预防BPD
2 吸入一氧化氮或一氧化氮供体、调节eNOS活性的底物或辅因子，或靶向靶向高危人群中NO信号传导下游通路的药物，生物标记物证据表明NO不足
三。 生物标记物显示氧化损伤或宿主对炎症反应过度的高危人群中的抗氧化治疗和/或抗炎药（炎症介质的拮抗剂和抑制剂）
4 一揽子护理，特别强调中断不同病因途径的干预措施组合
预防BPD及其持久性肺后遗症的长期研究蓝图的策略和前提条件 有效的BPD初级预防策略需要对健康足月儿进行研究，进行纵向和横断面研究，并在整个生命周期内进行多学科合作。 研究应旨在确定 子宫内 与宫外环境相比，是否发生“追赶性”生长，在什么情况下，以及肺功能正常下降时正常衰老过程的影响。
以下研究领域对于确定肺部发育改变的机制和干预机会至关重要，这些干预措施将促进肺部健康，避免与早产和BPD相关的长期肺部疾病。
1 跨胎龄谱对健康足月儿和早产儿进行纵向和横断面研究，以描绘与不同表型相关的轨迹，从无明显肺部疾病到已解决的早期肺部疾病，再到早产儿持续性肺部疾病( 63 , 64 )
2 开发和采用新方法（先进的功能成像技术、无创婴儿肺功能测试、生物特征监测）评估新生儿和儿科人群的肺功能； 将这些经验证的工具纳入临床试验设计，以评估新干预措施的有效性及其作为肺健康替代终点和替代措施的价值
三。 验证一系列敏感和特异的早期“组学”特征，这些特征可以根据疾病的潜在机制来区分BPD内切型，随后进行研究设计，其中包括使用生物标记物和针对潜在病理生物学定制的实验疗法的“个性化药物”
4 评估微生物组的作用以及母婴营养对呼吸结果的影响
5 产前和产后早期表观遗传学和环境影响对肺健康、恢复力和疾病的作用的调查
6 药物动力学和随机对照试验将动物模型中确定的有希望的治疗方法应用于床边，包括联合治疗的临床试验。 这一战略优先事项的促进者包括：
结论 BPD仍是早产儿不良健康结局的最重要原因。 此外，越来越明显的是，产前和早期持续的肺损伤是儿童和成人肺部健康和疾病的关键决定因素。 BPD导致的终生肺部健康不良所带来的相关经济影响和生活质量影响，需要重新研究，强调在整个生命过程中预防这一重要的肺部发病原因。 随着研究重点的转移和集中的床边研究工作，BPD及其对肺部和整体健康的长期后遗症的一级预防可以实现。
致谢 确认 作者感谢Carol Blaisdell博士（NHLBI肺科）在小组委员会一年的审议过程中所作的深刻评论、鼓励、贡献和指导。
脚注
由国家心肺血液研究所资助； 美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）为研讨会提供了差旅费，并为小组委员会电话会议提供了行政支持。
免责声明 ：本文中表达的观点并不代表美国国立卫生研究院国家心脏、肺和血液研究所的官方立场。
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