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2014年5月8日；5:69. 数字对象标识：10.3389/fendo.2014.0069

睾丸内信号调节脊椎动物生殖细胞的发育和定性成熟精子的产生

梅卡里埃罗罗萨里亚 1,罗莎娜·契亚内塞 2,特蕾莎·乔卡雷利 2,文森扎·西亚马拉 2,西尔维娅·法萨诺 2,里卡多·皮兰托尼 2,*,吉尔达·科贝利斯 2
PMCID:PMC4021137 PMID:24847312

摘要

精子发生是脊椎动物中一个高度保守的过程，主要受下丘脑-垂体控制，受垂体促性腺激素、卵泡刺激素和促黄体生成素的分泌调节，以响应下丘脑神经元促性腺素释放激素的刺激。在睾丸水平，促性腺激素结合位于体细胞上的特异性受体，调节类固醇的产生和确保正确精子发生所必需的因素。事实上，除了内分泌途径外，一个复杂的细胞间通讯网络也调节着生殖细胞的发育，内分泌和性腺内信号的结合维持着高质量成熟精子的产生。在这篇综述中，我们重点介绍了支持精子发育的性腺内信号领域的最新进展。

关键词：睾丸、精子发生、GnRH、kisspeptins、雌激素、精子质量、精子

介绍

在脊椎动物中，精子发生是一种荷尔蒙控制的机制，负责产生对生殖有用的配子。生产高质量的配子是保持繁殖的主要目标。

精子发生是一个由有丝分裂、减数分裂和分化步骤组成的过程，这些步骤促进生殖细胞从精原细胞向精子（SPZ）的进展。在男性中，下丘脑-垂体-性腺轴通过促性腺激素释放激素（GnRH）-促性腺素-类固醇的产生支持生殖细胞的发育，其活性受到正负反馈的精细调节。此外，性腺内因子网络组织在一个复杂的阶段特异性多因子网络中，负责精子发生的控制(1).

通过比较的方法，本文总结了GnRH、Kisspeptin和雌激素在生殖细胞发育和高质量精子生成中所起的作用，这些有趣的信息有时甚至相互矛盾。

GnRH，睾丸生理的历史调节剂

GnRH是脊椎动物生殖神经控制的关键分子，最初从猪和羊的下丘脑中分离得到(2). 基本上，GnRH刺激垂体促性腺激素的合成和分泌[分别为促卵泡激素和促黄体生成激素（FSH和LH）]，进而诱导配子发生和性腺类固醇的产生。目前，在原脊索动物和脊椎动物中已鉴定出25种GnRH形式(三,4)在许多脊椎动物中，已经鉴定出三种GnRH分子形式：GnRH-1、GnRH-2和GnRH-3（以前分别称为哺乳动物、鸡-II和鲑鱼GnRH-）(三). GnRH作用是通过与GnRH受体（GnRH-R）的高亲和力结合介导的(5,6)，一种视紫红质样七跨膜G蛋白偶联受体（GPCR）。在脊椎动物中，GnRH-Rs表现出广泛的亚型和交替剪接衍生形式(1,三,5–7). 大脑中存在多种形式的GnRHs和GnRH-Rs，具有特定的表达谱，表明存在不同的功能作用：事实上，GnRH-1被认为是垂体-性腺轴的最终调节器；GnRH-2被认为在控制性行为、食物摄入、能量平衡、压力和许多其他环境线索方面发挥作用；GnRH-3仅存在于硬骨鱼类的端脑中，可能起到神经调节器的作用(1,三,8).

GnRHs和GnRH-Rs的下丘脑外合成和功能已在脊椎动物的许多生殖组织中检测到，包括人类（性腺、前列腺、子宫内膜组织、输卵管、胎盘）和癌细胞中(1,5,9–11).

GnRH在睾丸生理学中起着一些保守的作用，是Leydig–Sertoli、Sertoli–生殖细胞、Sertoni–肾小管周围细胞通讯的主要旁分泌调节剂(1,12). 在这种情况下，它推动类固醇生成、生殖细胞进展和SPZ功能的获得(1,12–15).

鱼类、青蛙、啮齿动物和人类Leydig细胞中显示GnRH特异性高亲和力结合位点，证明GnRH-对睾丸有直接影响(1,三,15,16). 的发现促性腺激素释放激素不同物种支持细胞和生精细胞中的mRNA(17)表明其参与旁分泌Leydig–Sertoli细胞通讯(12). 人类也证实了类似的表达模式(17)表达两种GnRH分子形式和两种GnCnRH-Rs(18,19). 然而GnRH-R2型人睾丸中的反义转录物(20)以及人类中存在的移码突变和终止密码子GnRH-R2型(5)可能表明这些转录物并没有真正的功能。

据报道，促性腺激素释放激素对脊椎动物睾丸生理学的主要影响与类固醇生成的调节有关体内和在体外系统(1,21–23). 有趣的是，在弹力枝和双歧杆菌中，这种作用似乎是通过内分泌途径发挥的(24,25). GnRH-1和GnRH-2激动剂都能通过3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）的转录激活，以剂量和时间依赖的方式刺激小鼠青春期前Leydig细胞类固醇生成(23). 因此，在人类中GnRH-1型,GnRH-2型,GnRH-Rs公司,细胞色素P450侧链断裂(CYP11A1公司),3β-HSD 2型生精障碍患者睾丸内睾酮（T）水平显著升高(26). 在分子水平上，已经报道了涉及GnRH激动剂依赖性激活ERK1/2的转导途径(27). 有趣的是，在小鼠睾丸中，GnRH-R活性与青春期和成年期观察到的类固醇生成活性增加密切相关，其下降与衰老期间观察到的类固醇生成活动减少平行(28). 这些表达谱与衰老过程中促性腺激素抑制激素（GnIH）的增加表达相一致，为GnRH和GnIH之间的局部相互作用提供了证据。GnIH及其受体GPR147在哺乳动物和鸟类的睾丸定位，为睾丸活动的自分泌/旁分泌控制开辟了新的视角，表明GnRH和GnIH之间可能相互作用，以调节T分泌和精子发生(29). 此外，Leydig细胞中的GnRH活性不仅限于T产生，而且还扩展到大鼠Leydig祖细胞的发育体内和在体外(30).

在癌细胞系中进行的几项研究表明，GnRH及其合成激动剂具有直接的抗增殖/凋亡作用(31,32). 因此，GnRH活性是众所周知的鱼类性腺退化过程中生殖细胞凋亡的调节剂(33,34). 在啮齿类动物中，GnRH激动剂在精原细胞（SPG）移植后刺激生精集落的形成(35,36)在受损睾丸中诱导SPG增殖(37). 在软体动物中，扇贝GnRH样肽刺激SPG细胞分裂(38). 在两栖动物中，GnRH激动剂诱导SPG细胞周期的G1-S转变(39–43)而在小鼠中，GnRH在出生时在生殖细胞中表达(28). 在分子水平上，在无尾两栖动物中天蛙，SPG增殖需要雌二醇（E2)和GnRH，在涉及E的机制中2-依赖性转录激活c-fos公司(42)以及GnRH介导的FOS蛋白从SPG细胞质转移到细胞核(43). 因此，GnRH活性可能是睾丸更新特征的增殖/抗增殖事件的关键控制因素。一直以来，人们发现GnRH诱导部分分化的促性腺激素细胞增殖(44).

最后，GnRH激动剂诱导精子形成的能力(45)GnRH和/或GnRH-Rs在哺乳动物和非哺乳动物脊椎动物精子细胞（SPT）和SPZ中的定位(17,28,46,47)提示GnRH信号参与SPZ功能和受精。因此，GnRH拮抗剂抑制，体内和在体外，啮齿类动物的受精(14)然而，有报道称，精子与人透明带结合，钙内流对GnRH和孕酮产生反应(13)为GnRH-Rs在人类SPZ中的功能作用提供了证据。

上述GnRH的睾丸内活动已在青蛙身上详细描述食用蛙，一个表现出复杂GnRH系统的物种，在睾丸水平上有很深的特征(46). 在这只季节性繁殖犬中，有两种GnRH分子形式（GnRH-1和GnRH-2）和三种受体形式（Gn RH-R1、-R2、-R3）(48)在每年生殖周期中睾丸中具有特定的表达模式和定位(46)已确定。现场杂交表明GnRH-1型和GnRH-2型，作为GnRH-1型和GnRH-R1型似乎与生殖细胞进展和间质室活动有关，而GnRH-2型和GnRH-R2型似乎与精子功能和释放有关(46)，证实了每个配体可能参与特定过程的调节的假设。有趣的是，这种功能分配与通过激活内源性大麻素系统（一种进化上保守的系统，深入参与生殖功能的中央和局部控制）而产生的GnRH系统对等物的差异调节密切相关(49–52). 在哺乳动物的中枢水平上，内源性大麻素干扰促性腺激素释放激素的产生(53,54)和信号(55). 在青蛙间脑中，它们调节GnRH-1型/GnRH-2型(48,56,57)–两种促垂体因子(1),GnRH-R1型和GnRH-R2型(48)（图1). 此外，在青蛙睾丸中，内源性大麻素anandamide（AEA）通过1型大麻素受体（CB1）激活，在多个水平上以阶段依赖的方式调节睾丸GnRH活性(46)（图2). 有趣的是，除CB1外，大麻素受体的激活，如香草醛瞬时受体1型（TRPV1），可以不同程度地调节同型物/GnRH-Rs公司，但与CB1相反(58). 因此，睾丸GnRH系统的转录开关通过特异性内源性大麻素受体的激活而精细调节，从而证明了该系统在GnRH-活性的局部调节中的中心作用。

图1。

图1

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AEA孵育对GnRH-1型（G1），GnRH-2型（G2），GnRH-R1型（R1），以及促性腺激素释放激素-R2（R2）在青蛙中的表达食用蛙间脑6月采集动物并孵化睾丸在体外对于1 h.通过激活CB1，AEA处理显著增加了GnRH-R1型和GnRH-R2型然而它降低了两者的表达GnRH-1型和GnRH-2型; 对没有影响GnRH-R3型观察到。

图2。

图2

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AEA治疗对GnRH-1型（G1），GnRH-2型（G2），促性腺激素释放激素-R1（R1）中，GnRH-R2型（R2），以及GnRH-R3型（R3）在青蛙中的表达食用蛙睾丸6月采集动物（A）和二月（B）并孵化睾丸在体外对于1 h.6月，AEA治疗显著增加了GnRH-R1型和GnRH-2型而它减少了GnRH-1型和GnRH-R2型，对GnRH-R3型; 二月份，AEA治疗增加GnRH-2型和GnRH-R3型表达，减少GnRH-R2型，对GnRH-1型或GnRH-R1型在这两个时期，AEA依赖性效应通过CB1激活发生。

Kisspeptins，目前正在研究睾丸生理学的可能参与者

吻肽是一类新型的神经肽，在生殖过程中具有关键地位。它们由亲吻1该基因最初于1996年被发现为转移抑制基因(59)它们最初是作为不稳定的145-氨基酸前体肽（kp145）产生的，然后被裂解成较短的肽（kp-54、kp14、kp-13和kp-10）。有趣的是，由于与“亲吻”受体GPR54结合，所有kisspeptin短肽都具有生物活性(60). kisspeptin的主要靶点只是下丘脑GnRH分泌神经元(61)和类似于促性腺激素释放激素或GnRH-R公司基因，靶向破坏两者kiss1和54加仑导致性腺机能减退性性腺功能减退和性成熟不足(62,63). 因此，kisspeptins的使用加速了鱼类青春期开始的时间(64–67)和哺乳动物(68,69)然而，在人类性早熟的临床病例中观察到循环中kisspeptin水平较高(70,71).

一些研究集中于下丘脑kisspeptin依赖性信号的特征，特别关注性类固醇对亲吻1弓状核和前中央视前核的基因表达(72)]. 因此，在过去的几年里，人们认为kisspeptin信号通过调节GnRH神经元，是生殖的基本守护天使。这些观点有力地支持了几乎所有kisspeptin神经元的基因消融并不影响生殖的证据，这表明可能的代偿机制拯救了生殖(73). 可能，kisspeptin神经元和相关产物超出了支持生殖功能的实际需要。在这方面，雄性和雌性小鼠的亲吻1转录水平分别为正常和亚可育。这表明，kisspeptin的过度生产代表着无法保证生殖成功(74).

kisspeptin传奇的一个新篇章涉及这些分子可能的性交内作用。在包括性腺在内的几个外周组织中观察到Kiss1和/或GPR54。特别是，在人类胎盘中观察到配体和受体的存在(75)和睾丸(60,75)而54加仑在老鼠身上只检测到一只(76)，老鼠(77)，恒河猴(78,79)，和青蛙(80)睾丸。然而，kisspeptin/GPR54系统在性腺中的功能机制仍有待阐明，关于kisspept活性直接参与睾丸生理的一些相互矛盾的数据也出现了。

长期kisspeptin-10（kp-10）(81)和/或kp-54(82)成熟大鼠和成年大鼠睾丸给药对精子发生产生退化作用，并抑制LH和T的循环水平；FSH水平未受影响。具体而言，生殖细胞数量显著减少，许多生殖细胞出现退化、萎缩和坏死；圆形和细长的SPT显示异常顶体；上皮内可见空泡，间质扩大，生发上皮形状不规则。间质细胞经常与生精小管失去联系，支持细胞与生殖细胞的相互作用被破坏(81). 在大鼠精囊中也发现了类似的退化效应（由持续服用kp-10引起）(83)和青春期前前列腺(84). 相反，kisspeptins在小鼠睾丸中的生理作用已被完全排除(85)最近出现了关于kiss1/GPR54蛋白和mRNA定位的相互矛盾的数据。可以考虑使用不同的抗血清、策略和菌株来解释这些差异以及迄今为止所描述的mRNA/蛋白质检测中缺失的重叠。事实上，在含有LacZ的转基因小鼠中亲吻1或54加仑基因，亲吻1和54加仑mRNA已定位于小鼠圆形SPT中，而kisspeptin蛋白已在Leydig细胞中显示，SPT中未染色(85). 相反，在Leydig细胞和生殖细胞（原始生殖细胞和伸长的SPT）中都有GPR54和kiss1免疫反应，并且具有显著的年龄相关性变化(28). 对Leydig细胞系MA-10进行的研究证实，这些细胞能够产生LH受体，并对人类绒毛膜促性腺激素（hCG）刺激作出反应，产生孕酮作为主要类固醇激素54加仑mRNA，但无法显示任何亲吻1表达式(85). 尽管如此54加仑从功能角度来看，kp-10的表达对MA-10细胞系或生理系统（如小鼠生精小管外植体）中类固醇的生成没有任何直接影响(85). 然而，迄今为止在其他物种中报道的证据表明，kisspeptin系统可能只是在类固醇生成活动中发挥作用。虽然恒河猴的Leydig细胞没有显示任何kisspeptin和/或GPR54免疫调节(78)，睾丸内对类固醇生成的作用(79)已在接受GnRH-R拮抗剂阿昔洛韦治疗的猴子身上得到证实(86)，只是为了专门研究kisspeptin的活性，而不受垂体促性腺激素驱动的影响。在这些被夹持的猴子中，kp-10与hCG具有协同作用以诱导T生成(79). 无论如何，kisspeptin增强灵长类T产生的真正可能机制尚不清楚，可能需要额外的旁分泌途径参与Leydig–Sertoli细胞通讯。事实上，在恒河猴的精母细胞（SPC）和SPT中检测到kisspeptin免疫反应，而GPR54则定位于SPC和Sertoli细胞(78). 因此，由生殖细胞产生的kisspeptin可能以自分泌/旁分泌的方式控制精子发生的进程和/或调节支持细胞的活性。然而值得注意的是，静脉注射kisspeptin拮抗剂234（kp-234）(87)不会改变成年恒河猴的血浆T水平。有趣的是，Anjum及其同事报告称，kisspeptin的表达（通过对Parkes品系小鼠Leydig细胞的slot blot分析进行分析）从出生到青春期前的睾丸显著减少，在青春期增加，生殖活跃小鼠的表达减少，在衰老期间进一步增加。这些表达谱与GnIH表达和衰老期间观察到的类固醇生成活性降低密切相关，提供了kisspeptin与睾丸GnIH协同参与类固醇合成控制的证据(28).

检测亲吻1和54加仑圆形/伸长SPT中的mRNA(28,78,85)Candenas及其同事最近在人类SPZ中证明，自分泌或旁分泌kisspeptin作用可能参与精子生成和精子功能的获得(88). 该组免疫定位kisspeptin和GPR54位于人类SPZ头部顶体后区域和尾部赤道段，也提供了一些调节作用的证据。事实上，1 μM kp-13增加[Ca2+]我并诱导精子运动性的微小但显著的变化，导致运动轨迹，这是超活化SPZ的特征。相反，同样的处理对顶体反应没有影响(88). 最近，在小鼠中，GPR54已特异性定位于SPT和成熟SPZ的顶体区域，而kisspeptin的表达已在卵丘-卵母细胞复合体和卵巢及输卵管组织的输卵管上皮中检测到(89). 由于使用kp-234进行SPZ处理在体外受精率，有证据表明kisspeptin调节哺乳动物的受精能力(89).

有趣的是，在性未成熟的前寒武纪鱼类中，kp-15外周给药诱导了精子生成(67)，因此54加仑两栖类肌样体肾小管周细胞的表达(80)表明可能参与精子的运输和释放。

最近，关于kisspeptin系统性腺活动的有力证据来自非哺乳动物脊椎动物无尾两栖动物蛙食用蛙在这种季节性繁殖动物中，生殖细胞的发育受内分泌、环境和性腺因素的控制(90,91)而精子发生是在囊肿中进行的，由支持细胞组成的典型形态在同步阶段包围着生殖细胞簇(91). 在青蛙的年度性周期中，54加仑对睾丸中的mRNA进行了分析，结果表明，在冬季停滞期结束和繁殖季节，睾丸中mRNA的表达更高(80). 在这些时期，在E2-依赖方式、SPG募集和新的精子发生波的出现(42,91,92). 2月份，54加仑信使核糖核酸已在原发性和继发性SPG中通过就地杂交（图三) (80)kisspeptin在小鼠原始生殖细胞中的定位(28). 在增殖的生殖细胞中54加仑在每年的性周期中，在青蛙睾丸的间质室中都发现了mRNA（图三). 与人类相反，青蛙减数分裂后细胞和SPZ不表达54加仑mRNA，但不排除54加仑SPG产生的mRNA可能在后期被翻译。自E起2可能参与睾丸活动的各个方面，如类固醇生成和原发性SPG增殖(42,93–95)，E之间的可能关系2对青蛙中的kisspeptin/GPR54进行了分析。在这方面，E2-相关调制GPR54型据报道，睾丸中有表达。此外，kp-10，在体外，能够调节两者54加仑和急诊室冬季停滞期结束时（2月）和繁殖季节（3月）α的表达(80). 因此，通过kisspeptins/GPR54激活，E2可能调节类固醇生成活性和SPG增殖。这个假设得到了54加仑与E位点密切相关的mRNA2青蛙睾丸发生的作用(90). 因此54加仑在间质和增殖的SPG中，以及其E2-依赖性表达，强烈支持kisspeptin可能直接参与精子发生波的发生的假设。因此，皮下注射kp-15可加速青春期前硬骨鱼的精子发生日本血吸虫下丘脑的表达无明显变化GnRH-1型和垂体FSHβ和LHβ亚单位(66). 此外，在恒河猴源性干细胞系r366.4中，kp-10参与分化事件已被进一步证实(96).

图3。

图3

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第节，共节食用蛙睾丸，2月份采集，分析人员就地杂交54加仑.54加仑在间质室检测到mRNA（A、B），初级精原细胞（B），在次级精原细胞囊肿中（B）以及肌样肾小管周细胞（B）通过与有意义的核糖探针的反应来测试信号的特异性（C）.i，间质室；白色箭头，ISPG；深色箭头，IISPG；m、 肌样肾小管周细胞；比例尺：20 微米。

很明显，关于“kisspeptin传奇”的几场争议使他们的历史变得更加有趣，许多“幕后故事”尚待书写。

雌激素与精子质量

传统上，E2被刻板地认为是“女性”，而T则是“男性”荷尔蒙。电子2相反，T在雄性和雌性中都存在，而在雄性中，这两种激素的比例通过特定受体控制生殖(16). 迄今为止，核（ERα和ERβ）和膜结合（GPR30）受体能够对E2分别通过基因组和非基因组途径进行了鉴定[审查参见参考文献(97,98)].

通过芳香化酶（P450arom；Cyp19A1型是相关基因），一种在睾丸细胞内质网中表达的酶。男性，E2确实主要在睾丸合成，睾丸也表达特异受体ERα和ERβ(16). 最近，GPR30已在鱼类、大鼠和人类中进行了研究，并定位于体细胞（大鼠和人类）和生殖细胞（鱼类和大鼠）(99–102).

研究了P450arom和ERs在哺乳动物和非哺乳动物睾丸中的表达，以及定位于间质（Leydig细胞）和管状（Sertoli和生殖细胞）隔室的特异mRNA和/或蛋白质，这取决于物种[有关综述，请参阅参考文献(1,16,97,103)]证明体细胞和生殖细胞都能产生E2可以在本地发挥作用。

在脊椎动物中，E2作用于中枢（下丘脑和垂体）(55,104)和局部（睾丸、传出小管和附睾）(1,105,106)哺乳动物和非哺乳动物的水平和研究表明2调节生殖细胞和体细胞的增殖（生殖细胞、SPG、Leydig细胞）、凋亡（粗线期SPC、支持细胞）和分化（SPTs），并调节精子形成、运输和运动、附睾精子成熟和阴囊睾丸下降(42,43,80,97,107–116). 从鱼类到哺乳动物，这些功能中的一些在进化上是保守的，这表明E2在脊椎动物的雄性生殖生理中起着重要作用(1,90,117). 虹鳟精子发生的表达谱分析确定了参与雄性性腺成熟的进化保守基因(118). 因此，E2-反应基因在富含SPG的性腺或分离的生殖细胞中都有特征：在这两种青蛙中(42,108)还有鱼(118,119)，其中一些基因与增殖有关。

迄今为止，尽管组织和细胞培养实验表明2可能作用于生殖细胞，其直接作用于体内系统尚未完全阐明。然而，在小鼠、大鼠和人类模型中获得的数据清楚地表明2对于生产和维持高质量成熟SPZ至关重要。两个主要观察结果表明E2能够局部作用于睾丸：（1）生殖细胞同时表达P450arom和ER，尤其是SPT(120)产生E2可能通过特定受体发挥作用(121); （2） 支持细胞屏障包裹生发上皮，从SPCs到SPTs/SPZ，确保特定的微环境允许正确的生殖细胞进展。

在小鼠中，P450arom活性在生殖细胞中，特别是在SPT中较高，而在间质室中较低(120). 在生殖细胞中，主要是SPT和SPZ对P450arom的抑制/失活和低E2水平。早期研究表明，当老鼠(122,123)或帽猴(115)用芳香化酶抑制剂处理后，发现圆形SPT退化，细长SPT大量减少。后来，D’Souza发现圆形SPT分化（步骤1-6）在很大程度上依赖于E2而SPT伸长（步骤8-19）依赖于雄激素(124). 确实，高的试验内E2水平维持圆形SPT（步骤1-6），而T缺乏由E诱导2，起源于细长/浓缩SPT中的固缩体（步骤8–19）(124). 始终，E的损失2在人类睾丸中，促进圆形SPT的凋亡，同时减少细长SPT(125)和可行的SPZ(126). 因此，E2现在被认为是SPT和SPZ的生存因素。

关于E角色的大量信息2在生殖细胞分化中，从SPT到SPZ，来自于对突变小鼠的研究，如性腺机能减退(马力（hpg）)，的Cyp19A1型淘汰赛（ArKO），以及Cb1号机组击倒(Cb1号机组−/−) (55,127,128).

由于自然促性腺激素释放激素基因缺失马力（hpg）小鼠功能性缺乏促性腺激素和性类固醇，减数分裂在粗线期停滞。E治疗2或ERα激动剂恢复了这些动物的减数分裂，在没有T的情况下，这些动物产生单倍体延长的SPT(129). E2单独治疗与单独FSH治疗一样有效，两种激素的联合使用并没有产生更大的效果(130). 作者认为E2可能的作用马力（hpg）睾丸通过FSH分泌的弱神经内分泌激活机制(128–130).

ArKO小鼠的表型和使用该突变小鼠进行的实验分析与此结论相反。ArKO雄性(127)最初有生育能力，但在4.5岁之间发展为进行性不孕 个月和1 年。在这些动物的SPT中，观察到多个顶体小泡不规则地散布在核表面(127)提示顶体生物发生可能是一个E2-依赖过程。因此，P450arom在发育SPT的高尔基复合体中处于高水平(120). 在ArKO小鼠中，精子发生主要在早期阶段停止，圆形和细长的SPT数量减少，循环FSH水平没有任何可检测的变化(127). 饮食中的植物雌激素可以部分阻止ArKO小鼠精子发生的中断，避免生殖细胞数量的下降。有趣的是，当年轻的ArKO小鼠暴露于无植物雌激素的饮食中时，与正常饮食的小鼠相比，其表型受到严重破坏。这是在没有降低促性腺激素刺激的情况下发生的，表明饮食中植物雌激素的作用与垂体-性腺轴的变化无关，可能与睾丸ER的直接激活有关(131). 与此结论一致，E2照射大鼠的给药抑制了血清LH、FSH和T（血浆和睾丸内）水平(132)并使精子发生恢复(133,134)提示促性腺激素非依赖性E2活动。然而，男性乳房发育和心血管问题是与E2这是临床应用的主要障碍。最近，有人认为植物雌激素金雀异黄素可能是E的真正替代品2(135).

关于Cb1号机组−/−小鼠，这是一种转基因动物模型Cb1号机组-基因缺失(136). 该基因编码CB1，广泛表达于下丘脑、垂体和睾丸(137,138)许多脊椎动物，从鱼类到哺乳动物[有关综述，请参阅参考文献(52)]. CB1参与促性腺激素释放激素和促性腺激素的产生(55–57,139–141)在睾丸水平上，它调节两种精子发生(15,46,58,137,138,142–145)和类固醇生成(146,147). 有趣的是，Cb1号机组−/−小鼠的内分泌特征与马力（hpg）和ArKO模型：（1）下调促性腺激素释放激素和促性腺激素释放激素-对mRNA，（2）低LH释放和低表达FSHβmRNA、（3）低T生成和（4）低E2血浆水平。附睾和对T有反应的3β-HSD的形态学和分子分析表明，即使很低的T水平也足够了(55). 不同于马力（hpg）和ArKO小鼠，Cb1号机组−/−突变体是可育的；他们显示SPZ的数量正常，尽管与一些可生育男性类似，一致的等分显示异常(148,149)主要与运动性和染色质质量（组蛋白含量、染色质包装、DNA完整性和细胞核大小，这是对精子染色质质量进行分类的有用参数）有关。因此，Cb1基因−/−小鼠表现出内分泌和表型特征，这有助于扩展上述关于E的作用的研究2SPT分化和精子质量的维持。有趣的是，当Cb1号机组−/−用E处理小鼠2SPZ中上述染色质质量指标均得到改善(55,150). 因此，精子染色质质量似乎对E2处理(151). 有趣的是，ERα和ERβ多态性与精液质量有关(152). 因此，P450arom，无论是mRNA还是蛋白质，都被认为是男性精子质量的标志物。事实上，Carreau及其同事报告说，在人类射精SPZ中，与活动精子组相比，不动精子组分的P450arom水平低，mRNA和蛋白质活性都低（分别为30%和50%）(153–155). 此外，同一作者最近报道，在弱精子症、畸胎精子症和弱精子症患者的SPZ中，p450芳香化酶与对照组患者的SPZ相比，mRNA水平逐渐降低(156). 假设E2治疗通过提高人类精子的氧化代谢和细胞内ATP浓度来提高运动能力(157,158)很好地符合E的观察结果2可以通过增加核呼吸因子-1的表达来调节MCF7细胞的线粒体功能(159). 然而，在鼠标中，E2植物雌激素能够提高SPZ的获能能力、顶体反应和受精能力(160)天然和合成雌激素对公猪精子获能有刺激作用在体外(161).

本文报道的突变动物模型的结果，结合睾丸生殖细胞较少或精子活力和数量下降的患者的病例报告，有一个共同的根源：它们的特征是E2由于突变或低表达Cyp19A1型基因((126,162–164)，表明E2可能在高质量精子中起到重要作用，其作用比ERα基因敲除小鼠先前预测或建议的要复杂得多，因为ERα基因击除小鼠显示出输卵管内液体再吸收受损是导致不育的原因(105).

结束语

过去几年，文献提供的数据表明，为了获得高质量的SPZ，除了内分泌途径外，睾丸内旁分泌和自分泌通讯也是维持精子发生的基础。定型下丘脑和女性激素的新作用——GnRH和E2分别出现了新的潜在调节剂，如kisspeptins，但相互矛盾的数据表明，有几个问题需要进一步研究。这里报道的调节剂——GnRH、kisspeptin和雌激素——对成功的精子发生至关重要，人类不育的临床病例清楚地证明了这一点。然而，还有几个问题尚未解决。这些不同的调节剂在下丘脑水平上强烈合作，而在睾丸水平上，它们控制类似的事件（莱迪格细胞功能、增殖/分化事件、精子功能）；相反，它们可能存在的局部串扰尚待阐明。同样，它们可能会相互独立地触发控制可能代表同一硬币两面的相同方面的路径。比较方法和转基因实验模型的使用可能是在构建通用模型方面取得巨大进展的一个成功工具，但要摆脱这个有趣的故事，仍有许多工作要做。

利益冲突声明

作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

致谢

尽一切努力引用该领域最突出的发现。我们向任何作品未被充分引用的作者道歉。2010–2011年，“意大利工业部、意大利理工大学”PRIN向Rosaria Meccarello提供财政支持，2010–2011年间，PRIN向Gilda Cobellis提供财政支持。

作者贡献

Rosaria Meccariello，作品构思和设计，数据解释，手稿起草，批判性修订，提交版本的最终批准；Rosanna Chianese，获取、分析、解释工作数据，起草手稿，最终批准提交的版本；特蕾莎·乔卡雷利（Teresa Chioccarelli），获取、分析、解释工作数据，起草手稿，最终批准提交的版本；Vincenza Ciaramella，采集、分析、解释工作数据，起草手稿，最终批准提交版本；西尔维娅·法萨诺（Silvia Fasano），作品构思和设计，手稿起草，批判性修订，提交版本的最终批准；里卡多·皮兰托尼（Riccardo Pierantoni），作品构思和设计，手稿起草，批判性修订，提交版本的最终批准；Gilda Cobellis，作品构思和设计，数据解释，手稿起草，批判性修订，提交版本的最终批准。

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