哮喘患者的肥胖、代谢失调和氧化应激^☆

1.简介

美国肥胖的发病率惊人，目前30%的成年人被认为肥胖[1]. 肥胖现在是一种流行病，对公共健康有重大影响。肥胖会增加患糖尿病、冠心病和非酒精性脂肪性肝炎的风险[2]. 在过去十年中发表的大量流行病学研究表明，与肥胖增加相关的哮喘风险增加[三–5]. 肥胖对女性哮喘发生的影响更为显著[6–8]增加体重指数（BMI）对哮喘发病率有剂量效应[三]. 肥胖对哮喘发生的风险增加在非过敏性个体中最为显著[9,10].

哮喘主要以T辅助因子（TH2）介导的炎症为特征，然而，最近人们认识到非TH2细胞因子如干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）可能在哮喘发病机制中起作用[11]. 呼出的一氧化氮是哮喘中TH2炎症的公认标志物，在过敏性哮喘中其表达增加。几项研究表明，肥胖与呼出的一氧化氮水平呈负相关[9,10,12,13]进一步支持肥胖和哮喘之间的相互作用主要不是由典型的过敏性（TH2）炎症介导的说法。

与肥胖相关的哮喘风险增加的假设机制包括：因肥胖相关的浅呼吸导致的气道平滑肌张力变化、胃食管反流的影响、哮喘诊断不准确、睡眠呼吸紊乱、，遗传多态性及全身脂肪细胞因子和氧化应激对肺和肺外炎症的影响[14–18].

脂肪组织现在被认为具有代谢活性，在能量平衡调节中发挥作用，并具有显著的病理效应，导致许多与肥胖相关的疾病。白色脂肪组织在介导全身炎症中的作用是心脏病和糖尿病中积极研究的一个领域。脂肪组织被骨髓来源的巨噬细胞浸润，这些巨噬细胞在体循环中分泌脂肪因子和细胞因子，导致慢性炎症状态[19]. 肥胖与瘦素和抵抗素（促炎激素）增加以及脂联素（一种具有强大抗炎作用的激素）减少有关。此外，循环细胞因子水平增加，包括TNF-α、白细胞介素（IL）-6、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和血管内皮生长因子（VEGF）[20,21]. 这些细胞因子传播炎症和血管生成。低血清IL-10水平会导致炎症加剧的恶性循环，而且这种恶性循环不会减弱。系统性炎症对代谢失调的影响是明确的，并有强有力的证据支持。全身炎症、脂肪细胞因子和氧化应激在介导肥胖性哮喘表型中的作用尚不清楚(表1).

越来越明显的是，肥胖与一种独特的哮喘表型有关，这种哮喘表型的特征是疾病更严重，对传统哮喘治疗的反应也不同。尽管如此，在评估肥胖哮喘患者时必须谨慎。肥胖哮喘患者可能会分为多种表型，包括过敏性/特应性哮喘患者和以非过敏性特征为主的患者。后一种表型可能是成人发病的非特应性疾病女性-显性组[22]. 更复杂的表型特征对于确定生物标记物至关重要，这些生物标记物将提高对肥胖和哮喘之间复杂相互作用的理解。

2.肥胖和可变治疗反应

肥胖与糖皮质激素反应性降低相关，与吸入性皮质类固醇和包括吸入性糖皮质激素和长效支气管扩张剂在内的联合治疗无法充分控制哮喘相关[30–34](表2).

多项研究发现，超重和肥胖哮喘患者对皮质类固醇的反应迟钝。Peters-Golden等人执行了一项事后（post-hoc）四项双盲、安慰剂对照研究的分析，将3073名中度哮喘患者随机分为倍氯米松、孟鲁司特或安慰剂，主要终点为哮喘控制日。这些研究表明，吸入皮质类固醇的反应与BMI的增加呈负相关。然而，无论BMI如何，哮喘患者对白三烯拮抗剂孟鲁司特的治疗反应相似[35].

Boulet和Franssen对五项双盲研究中的患者进行了回顾性分析，这些研究将1242名中度哮喘患者随机分为氟替卡松组和氟替卡森/沙美特罗组，并将哮喘控制作为主要结果。他们发现肥胖患者使用氟替卡松或氟替卡森/沙美特罗控制哮喘的可能性低于非肥胖患者[30]. Forno等人还对1041名儿童进行了回顾性分析，这些儿童被随机分为布地奈德组和安慰剂/奈多西米组，主要结果是肺功能改善。与非超重儿童相比，超重和肥胖儿童对布地奈德的反应更少[36].

调节皮质类固醇差异治疗反应的机制尚不清楚。Sutherland等人提出外周血单个核细胞（PBMC）和肺细胞（可能是巨噬细胞）中丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（MKP-1）表达降低[33]. MKP-1的上调在地塞米松通过抑制促炎信号而发挥抗炎作用中起重要作用。因此，他们提出MKP-1表达减少与临床皮质类固醇反应性降低相关。此外，肥胖哮喘患者还显示PBMC TNF-α表达增加，这与BMI增加相关。TNF-β水平增加可能导致肥胖哮喘患者肺部炎症的改变，并改变对糖皮质激素的反应。

对治疗的可变反应的其他假设机制包括肥胖对哮喘控制的影响是由肥胖相关的肺力学变化介导的[37]. 其他拟议机制包括维生素D缺乏对糖皮质激素反应性的潜在作用。Sutherland等人发现维生素D水平与BMI呈负相关，这表明维生素D缺乏在肥胖者中更为常见[38]. 更重要的是，维生素D水平低与哮喘患者糖皮质激素反应性降低有关[38].

白三烯（LT）拮抗剂在肥胖哮喘患者治疗中的作用尚不清楚。肥胖小鼠脂肪组织中的5-脂氧合酶激活蛋白和LTB4水平增加[39]. 此外，巨噬细胞浸润和游离脂肪酸分泌增加，与5-脂氧合酶激活蛋白水平的变化平行[39]. 脂肪组织与5-脂氧合酶产物孵育后，核因子-κB（NFκB）激活增加，促炎细胞因子（包括TNF-α、MCP-1和IL-6）分泌增加，添加5-脂氧酶激活蛋白抑制剂可改善这种效应[39,40]. Leung等人注意到哮喘儿童呼出的一氧化氮和尿LTB4水平升高。然而，这些炎症标志物不受肥胖状态的影响[41].

白三烯和5-脂氧合酶在哮喘中的作用已被广泛接受，使用5-脂氧酶抑制剂和白三烯拮抗剂治疗的有益效果也很明显[42–44]. 然而，白三烯和5-脂氧合酶在调节肥胖对哮喘的影响方面的作用仍存在争议，值得进一步研究。如果这些介质是肥胖症哮喘患者肺部炎症的主要促因，那么将有潜在的治疗意义。具体而言，白三烯拮抗剂和5-脂氧合酶抑制剂将被视为肥胖哮喘患者更具针对性的治疗，因此将在该人群中得到更广泛的应用。

专注于描述白三烯和5-脂氧合酶抑制剂对肥胖哮喘患者哮喘控制的影响的人类研究都是回顾性的，并且产生了相互矛盾的结果。先前的研究表明，白三烯拮抗剂治疗可以改善肥胖哮喘患者的哮喘控制，但肥胖对白三烯治疗的反应没有任何差异性影响[31]. 然而，Sutherland等人最近的回顾性分析表明，氟替卡松在控制哮喘方面比孟鲁司特更有效，与体重指数无关[45,46]. 氟替卡松和沙美特罗联合治疗产生了更大的治疗反应（基于FEV₁，哮喘症状评分和沙丁胺醇使用）。相反，在Camargo等人的一项研究中，瘦哮喘受试者对联合治疗和孟鲁司特的治疗反应更大，如FEV改善所定义的那样₁哮喘症状评分和沙丁胺醇使用量与肥胖哮喘患者的比较[46].

虽然关于5-脂氧合酶和白三烯在肥胖者哮喘发病机制中的作用有相互矛盾的数据，但这些介质在肥胖与哮喘相互作用中的潜在作用有一些科学依据。因此，需要进一步研究以确定这些介质在影响肥胖哮喘患者哮喘发病机制和治疗反应中的作用。对肥胖哮喘患者吸入皮质类固醇治疗中添加白三烯拮抗剂和5-脂氧合酶抑制剂对实现和维持哮喘控制的有效性进行前瞻性研究是有必要的。

到目前为止，有越来越多的证据支持肥胖导致独特的哮喘表型的说法，这需要进一步的特征描述，更重要的是，需要关注替代疗法[47].

3.代谢失调、全身和气道炎症和哮喘

国家心肺血液研究所和美国心脏协会将代谢综合征定义为一种综合征，包括腹部肥胖、动脉粥样硬化性血脂异常、血压升高、胰岛素抵抗或糖耐量受损、促炎状态和促血栓状态[48]. 代谢综合征与糖尿病、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、哮喘和某些恶性肿瘤的风险增加有关。Leone等人发现，肺功能受损与代谢综合征之间存在关联，而与BMI无关，且主要是由于中枢性肥胖所致[49]. 在排除有肺部疾病病史的患者后，这种关联仍然存在。先前的研究也报告了类似的结果，表明肺功能受损与代谢综合征之间存在关联[50,51]. 作者没有特别关注该队列中的哮喘；然而，先前的研究发现，肥胖会增加哮喘的风险。人们可以假设，肺功能损害和代谢综合征的发生是由共同的途径造成的。

以C反应肽（CRP）水平升高为特征的全身炎症的存在被公认为代谢综合征的一部分[52]. 全身炎症对哮喘患者气道炎症的影响存在争议。大多数研究发现肥胖与哮喘患者气道炎症增加之间没有关联[53–56]. Sutherland等人的一项前瞻性研究表明，哮喘患者痰液上清液中的IL-1β、IL-5、IL-6和IL-8增加，但肥胖哮喘患者和瘦削哮喘患者之间没有差异，因此作者得出结论，肥胖哮喘表型不是气道炎症改变的结果[57]. Dixon等人研究了一组接受减肥手术的哮喘患者。支气管肺泡灌洗和诱导痰细胞计数显示，哮喘症状和肺功能明显改善，体重减轻，但气道炎症无变化[58]. 这些研究表明，在肥胖哮喘患者中，气道炎症和典型的TH-2驱动炎症并不介导对治疗的可变反应、症状增加和哮喘控制降低。尽管这些结果令人感兴趣，但这两项研究中的大多数受试者都在服用吸入性皮质类固醇，这可能改变了肺部的炎症特征。Dixon等人的报告没有包括支气管肺泡灌洗液中细胞因子的测量，因此炎症的差异可能尚未阐明。痰液和支气管肺泡灌洗取样的肺部各隔室不同，使得这两项研究之间的比较更具挑战性。尽管这两项研究都有发现，但在获得进一步证据之前，关于哮喘患者炎症是否因肥胖而不同的结论应该保留。

4.肥胖中的氧化应激及其对哮喘的影响

氧化应激的特征是活性氧（ROS）增加，这是由于ROS生成增加或抗氧化剂含量减少所致。活性氧在气道中产生各种病理变化，包括气道反应性增加和粘液生成增加，这些因素对哮喘有重要影响。肥胖与氧化应激和全身炎症增加有关[59,60]. 系统或气道氧化应激增加可能是肥胖导致哮喘加重的潜在机制。氧化应激的评估可以通过直接测量活性氧种类或间接测量血浆或呼气冷凝液（EBC）中的氧化产物来进行。

哮喘与儿童呼出气体中丙二醛（MDA）和还原型谷胱甘肽水平的升高有关[61,62]. 谷胱甘肽以其还原形式保护气道上皮细胞免受自由基的侵害，而丙二醛则是由于活性氧物种对膜磷脂的作用而形成的，是氧化应激的标志物。哮喘儿童的血浆MDA水平升高，谷胱甘肽水平降低，而较严重疾病儿童的氧化应激水平最高[63]. 严重哮喘儿童的上皮衬里液抗氧化剂水平显著降低，表明存在氧化应激[64]. 氧化应激的这些变化独立于BMI发生，似乎预示着疾病活动。哮喘儿童呼气中8-异丙肾上腺素水平升高，但肥胖的影响尚未明确[65]. 氧化-抗氧化失衡在哮喘中起重要作用；然而，肥胖对儿童的影响尚不清楚。

在成年人中，现有数据相互矛盾。目前的研究揭示了血浆和呼出物中氧化标记物水平的明显差异，这些差异并不一致，因此很难解释。哮喘患者血浆8-异前列腺素水平升高。然而，在调整肥胖因素后，这种关联并不存在。这表明血浆水平升高是肥胖而非哮喘的结果[66]. 相反，Komakula等人证明呼出的8-异前列腺素水平增加与BMI之间存在关联，但仅限于哮喘患者[67]. 有趣的是，哮喘患者和正常对照组呼出的8-异前列腺素水平没有差异。哮喘受试者的呼出一氧化氮（NO）与BMI呈负相关。在本研究中，血清脂肪因子（瘦素和脂联素）水平与氧化应激标记物的变化无关。作者提出肥胖与氧化应激增加有关，但仅限于哮喘。呼出物中NO水平的降低被认为是由于基线NO氧化还原代谢的变化以及气道中NO转化为活性一氧化氮的结果[67]. 此外，作者推测，肺中氧化应激增加可能是由于肥胖引起的瘦素水平升高所致。瘦素已被证明通过以氧化剂依赖的方式增加NFκB的活化来增加内皮细胞的氧化应激[68]. 瘦素在肥胖哮喘患者肺部氧化应激增加中的作用尚不清楚。

目前的数据支持哮喘与氧化应激增加相关的说法。然而，目前尚不清楚气道氧化应激增加是否是肥胖患者全身氧化应激改变的结果。为了确定气道和全身氧化应激之间的关系，Holguin等人测量了一组中重度成人哮喘患者的血清和呼出的8-异前列腺素水平。肥胖而非哮喘与呼出的8-异前列腺素水平增加有关。相反，哮喘患者血浆中8-异前列腺素水平较高，但未发现肥胖的影响[18]. 此外，呼气和血浆8-异前列腺素水平之间没有相关性[18]. 根据这些数据，作者推断，虽然哮喘会增加全身氧化应激，而肥胖会增加气道氧化应激，但血浆和呼出的8-异前列腺素水平之间没有协同作用。

与血浆8-异丙肾上腺素水平相比，呼气中的8-异丙肾上腺素水平不一致，这导致了在描述氧化应激在肥胖哮喘中的作用方面的挑战，更重要的是，8-异丙肾上腺素作为氧化应激变异性的可靠标志物的使用。氧化应激可能不是一个致病因素，但可能会调节哮喘的严重程度并改变对药物的反应。作者进一步推断，尽管炎症的基线水平没有差异，但肥胖哮喘患者对加重因素的反应可能更强烈，氧化应激的传播导致更严重的症状和哮喘控制不良的持续发作[18]. 鉴于目前可用的相互矛盾的数据，很难得出关于氧化应激在肥胖性哮喘患者中的作用的结论。

5.脂肪因子在肥胖相关哮喘中的作用

肥胖与血清瘦素水平增加有关，而瘦素水平可能与肥胖哮喘患者气道炎症增加有关[11]. 瘦素已被证明可以调节T细胞增殖和活化，募集和激活巨噬细胞，促进血管生成[55,69]. 评估瘦素在人类哮喘中作用的研究有限。Guler等人指出，即使在校正了BMI后，血清瘦素也可以预测男孩的哮喘[70]. 其他研究显示，哮喘女性的瘦素水平高于非哮喘女性。然而，调整血清瘦素水平并不影响BMI和哮喘之间的关系[71]. 人们可以假设，瘦素是一种有效的促炎激素，可能会促进非TH2气道炎症的增加，这一机制尚未在人类中广泛研究。在哮喘小鼠模型中，瘦素增强了气道高反应性（AHR），但瘦素缺乏并不能完全减弱AHR，这表明瘦素不能完全解释肥胖小鼠AHR升高的原因[72–74]. 瘦素还增强了肥胖小鼠臭氧诱导的炎症反应[73].

最近，尽管肥胖哮喘患者的疾病特征不同，但几项人体研究并未证明其气道炎症存在显著差异[57,58]. 然而，如前所述，这些研究存在局限性，影响了我们对肥胖哮喘患者气道炎症的具体结论的得出能力。我们认为瘦素在肥胖性哮喘患者中可能同时发挥促炎和免疫调节作用，从而促成了这种独特的表型(图1).

脂联素是一种30 kDa蛋白，具有N端胶原酶结构域和C端球状结构域。它以低分子量和高分子量形式存在[75]. 脂联素对能量代谢有主要作用，其作用本质上是抗糖尿病。它还具有许多抗炎作用，并抑制促炎细胞因子IL-6和TNF-α的产生[76]同时诱导抗炎细胞因子IL-1受体拮抗剂和IL-10[77–79]. 肥胖患者血清脂联素和IL-10水平较低[80]随着体重减轻而增加[81–84]. 有趣的是，脂联素可以根据存在的刺激产生促炎作用[21]. 脂联素显著减轻过敏原诱导的小鼠气道炎症[85]脂联素缺乏小鼠的嗜酸性粒细胞增多[86]. 绝经前女性血清脂联素水平对哮喘的发生有保护作用[87]. 一项评估过敏原激发对哮喘患者血清脂联素水平的影响的研究没有发现任何相关性，因此作者得出结论，脂联素可能在人类急性过敏原反应中不起作用[88]. 脂联素抵抗和缺乏可能在肥胖哮喘患者的炎症传播中起作用。然而，需要进一步研究来确定其在人类中的作用。从小鼠模型中获得的数据很有希望，但缺乏对人类肥胖的转化是一个问题，这很可能是由于几种亲抗炎脂肪因子的复杂相互作用。

评估脂联素在肥胖哮喘患者哮喘控制中的作用的一种潜在方法是评估噻唑烷二酮类（TZDs）对哮喘控制的影响。TZDs增加血清脂联素水平[75]较高的脂联素水平可能对肺部有潜在的抗炎作用。此外，还需要对人体进行机制研究，以确定脂联素在改善哮喘患者肺部各种细胞类型炎症中的作用。

6.减肥对肥胖哮喘患者的影响

通过减轻体重可以逆转肥胖哮喘表型，改善肺功能、哮喘控制和哮喘严重程度，减少药物使用和住院[16,58,89–92]. 即使适度的饮食改变也会导致中度哮喘超重患者氧化应激和炎症标记物的降低[93]. 有必要进行前瞻性研究，以确定哮喘改善的病因，并将为肥胖哮喘的病理生理学提供宝贵的见解。此外，尽管缺乏明确的机制，但减肥的益处似乎是显而易见的，因此，在肥胖性哮喘的治疗中应包括体重管理策略。

7.结论

许多研究表明肥胖和哮喘之间有着密切的联系，但因果关系的方向尚不清楚。目前的证据支持肥胖哮喘患者有更严重的疾病和不同的治疗反应的发现。此外，越来越明显的是，肥胖哮喘患者群体中存在异质性。事实上，根据是否存在特应性，可能存在几种不同的肥胖性哮喘表型。肥胖和哮喘之间的相互作用是复杂的，有几个潜在的机制可以调节公认的临床表型。迫切需要进行进一步的研究，以阐明介导临床表型的机制，更重要的是，帮助指导这种独特但常见的哮喘表型的未来治疗目标。