摘要
多种发育性和退行性单基因疾病,如多囊肾病、肾病、视网膜色素变性、Bardet–Biedl综合征、Joubert综合征、, 梅克尔综合征可归类为纤毛病,这是一个最近提出的概念,描述了以纤毛类细胞器功能障碍为特征的疾病。 在这些单基因疾病中改变的大多数蛋白质在纤毛-中心体复合体水平上发挥作用,纤毛是自然界用于细胞检测和管理外部信号的通用系统。 纤毛是几乎所有脊椎动物细胞上都存在的基于微管的结构。 它们起源于一个基底体,一个修饰的中心体,是在有丝分裂期间形成纺锤体极的细胞器。 纤毛-中心体复合体在大多数组织的正常功能中发挥的重要作用似乎解释了纤毛病中多器官系统的参与。 在这篇综述中,我们考虑纤毛在疾病中的作用。
铯-中心体复合体的结构和功能
初级纤毛由基于微管的纤毛轴丝组成,由基底体组装而成,基底体代表中心体的两个中心粒之一( 图1 ). 初级纤毛被膜脂双层包围,维持着与质膜不同的脂质和蛋白质含量。 视轴丝是否包含一对额外的中央微管,纤毛可分为9+2或9+0。 5 睫状体和其他细胞室之间的边界由过渡区划分( 图1 ). 运动蛋白沿着睫状轴丝运输货运蛋白,这一过程称为鞭毛内运输。
图1。 纤毛的结构和鞭毛内运输。
纤毛是位于细胞表面的一种毛发状结构,由一个基于微管的轴丝组成,轴丝被一个特殊的质膜覆盖,该质膜由基底体或母中心粒组装而成。 过渡纤维充当分子进出纤毛的过滤器。 肾胱氨酸-1定位于上皮细胞的过渡区(未显示)。 1 轴突和膜成分通过鞭毛内转运(IFT)沿轴突双微管在筏状大分子颗粒(复合物A和B)中转运 2 通过异源三聚体驱动蛋白-2朝向尖端复合物。 的突变 Kif3a型 导致小鼠肾囊肿和小脑蚓部发育不全。 三 通过运动蛋白细胞质动力蛋白进行逆行转运。 (改编自Bisgrove和Yost。 4 )
纤毛在整个进化过程中高度保守。 因此,对绿藻的研究 莱茵衣藻 已鉴定出进化上保守的鞭毛内转运蛋白,并增强了我们对纤毛生物学的理解。 6 几乎所有脊椎动物组织或细胞类型都能产生初级纤毛,也称为感觉纤毛,将信号传递到细胞内部( 图1 ). 纤毛感受到各种各样的细胞外信号,并将其转化为有关增殖、极性、神经生长、分化或组织维持的决定。 特定的睫状体受体可以接收广泛的信号,包括光感、机械感、渗透感、热感、激素感和嗅觉。 另一种类型的纤毛称为活动纤毛,其结构与初级纤毛相似。 运动性纤毛的遗传缺陷会导致原发性纤毛运动障碍,这是一组疾病的特征,如卡塔格纳综合征,超出了本综述的范围。
单基因脊髓灰质炎综合征
导致纤毛病的基因高度保守。 许多不同的基因参与纤毛的维持,它们的编码蛋白在纤毛、基底体、中心体和有丝分裂纺锤体以细胞周期依赖的方式表达的多聚体蛋白复合体内动态相互作用。 由于纤毛广泛存在,这些基因的突变会影响各种组织和器官系统,其中纤毛-中心体复合体的功能至关重要。 图2 总结了纤毛病变相关基因的强大进化保守性,以及纤毛和中心体的功能趋同可能是纤毛病变多器官参与的基础。
图2。 脑脊髓炎基因的进化保护与器官参与。
纤毛-中心体复合体(CCC)在整个进化过程和器官系统中都是保守的。 遗传信息的流动从左到右显示,从基因到蛋白质及其在CCC的表达,然后到疾病表型。 纵轴代表进化时间。 “纤毛病基因”具有很强的进化保守性。许多纤毛病蛋白直接相互作用。 纤毛病的病因集中在纤毛和中心体。 脊椎动物囊性肾病(例如。, 洛夫-1 或 nph-4型 )在线虫头部和尾部的纤毛神经元中表达 秀丽隐杆线虫 ,如果被击倒,会导致雄性交配缺陷的表现型。 Bardet–Biedl综合征中改变的许多蛋白质被保存为 莱茵衣藻 ,其中突变导致鞭毛内运输或推进缺陷的表型。 感觉纤毛和中心体是纤毛病的关键,因为它们在不同组织中发挥不同的功能,导致广泛的器官受累。 (改编自希尔德布兰特和周。 7 )
囊腺炎肾病中的睫状体-中心体复合体
非活动纤毛功能障碍可能在人类疾病中发挥作用的可能性是在人类多囊蛋白-1的同源蛋白(其基因在常染色体显性多囊肾病(ADPKD)1型中突变)被证明在线虫的纤毛神经元中表达后首次考虑的 秀丽隐杆线虫。 6 随后,囊性肾病中突变基因的蛋白产物被发现定位于原发纤毛,最典型的例子是鞭毛内转运蛋白IFT88/polis。 8 研究表明,多囊蛋白-2(ADPKD中突变的第二个基因)和许多其他蛋白质一样位于肾纤毛中。 9 – 12 此外,位置克隆 NPHP2/反转 和 NPHP3核电站 13 -变性囊性肾病肾病相关基因及其编码蛋白定位于原发纤毛的证据 12 , 13 进一步支持睫状体蛋白在囊性肾病中的致病作用。 11 – 14 在Bardet–Biedl综合征中进行的类似观察, 15 一种以肾脏疾病、失明、精神发育迟滞、多指畸形、肥胖和糖尿病的多种组合为特征的疾病,提供了额外的证据支持睫状体蛋白在膀胱发生中的主要作用,并表明睫状体功能障碍可导致多种临床效应; 这些观察结果反过来导致了一种假设,即一组疾病可以归类为纤毛病。 12 – 16
图2 总结了纤毛病概念的致病基础,在纤毛病中,突变基因及其产物导致人类、小鼠和斑马鱼的囊性肾病,并在肾上皮细胞的初级纤毛或中心体中表达。 11 – 13
我们现在考虑最显著的单基因纤毛病,它们的临床特征,以及它们与纤毛-中心体复合体功能的致病关系( 图2 ). 此后,我们描述了该复合物下游的信号机制以及多器官参与的机制。
主要障碍
常染色体显性多囊肾病
在美国和欧洲,ADPKD是最常见的潜在致死性常染色体显性疾病,约千分之一的人患有ADPKD。 17 ADPKD中的两个突变基因, PKD1系列 (在大多数情况下)和 PKD2中, 分别编码多囊蛋白-1和多囊蛋白-2,这两种蛋白在肾小管细胞分化和维持中都很重要。 17 , 18 终末期肾病(ESRD)通常在55至75岁之间发病。 在早期,ADPKD的表现包括高血压、腹痛、可触及的腹部肿块、血尿、尿路感染、脑动脉瘤和肠憩室病。 ADPKD 1型和2型在家系内表现出常染色体显性分离。 然而,导致囊肿形成的细胞缺陷可能是肾脏和其他器官内少数细胞中第二等位基因罕见自发体细胞突变的结果(二次打击假说)。 19 因此 PKD1系列 或 PKD2系列 是遗传隐性的(即两个等位基因的丢失似乎是必需的)。 条件敲除小鼠模型的研究 第1页 20 已证实多囊蛋白-1在肾小管形态发生以及组织维护和修复中的中心作用。 18
冯·希佩尔-林道病
von Hippel-Lindau病是一种常染色体显性遗传病,由位于染色体3p25上的VHL抑癌基因杂合生殖系失活引起。 21 其特征是在中枢神经系统和视网膜中发生多发性血管母细胞瘤、肾透明细胞癌和嗜铬细胞瘤。 von Hippel-Lindau病与睫状体功能之间的关系在补充附录中进行了讨论,可在NEJM.org上获得本文全文。
接收病号
多囊性肾病
常染色体隐性遗传性多囊肾病(ARPKD)的特征是双侧肾囊性增大,可能在子宫内表现明显。 ESRD可能在新生儿期、婴儿期、儿童期、成年期发生,也可能完全不发生,这取决于多囊肾和1型肝病致病基因的两个隐性突变的严重程度, PKHD1系列 . 22 在这种罕见的疾病中,肝内胆管异型增生导致慢性肝纤维化。 这个 PKHD1系列 通过定位克隆和证明同源大鼠基因的突变来鉴定基因( pck(印刷电路板) )在大鼠模型中引起多囊肾病。 23 , 24
PKHD1系列 编码膜相关受体样蛋白纤维胱氨酸(也称为多导蛋白),在收集管和胆道系统的终末分化中发挥作用。 PKHD1存在于肾上皮细胞的初级纤毛中,与多囊蛋白-2共定位。 25
肾病
在生命的前三十年(中位年龄为13岁),肾炎是ESRD最常见的遗传原因。 7 , 26 与多囊肾病相比,肾结核的特点是囊肿大部分局限于皮质髓质交界处,肾脏大小正常或缩小。 11个不同隐性基因的突变( NPHP1型 到 NPHP11型 )已被确定为引起肾结石。 7 , 27 中的突变 NPHP1型 导致青少年1型肾病。 28 , 29
NPHP1型 编码蛋白肾胱氨酸-1(NPHP1), 1 NPHP1与其他与肾结核相关基因的产物相互作用,如NPHP2(也称为转化蛋白), 14 NPHP3, 13 和NPHP4, 30 – 32 以及其他信号蛋白 33 , 34 ( 图3 ). 鉴于反转蛋白基因的突变( 发票 )引起婴儿肾病综合征(NPHP2),无论是否有坐位内翻或心脏室间隔缺损 NPHP3核电站 与青少年发病相关。 13 证明了NPHP2与纤毛轴丝的主要成分β-微管蛋白的相互作用,以及NPHP2和NPHP3在原发性纤毛中的表达定位,将纤毛表达的发现扩展到囊性肾病肾病肾病组( 图3 ). 11 , 12 , 14 , 27 , 35 中的突变 NPHP4核电站 在伴有或不伴有视网膜变性的肾病患者中发现。 30 , 31 有趣的是,NPHP4在 秀丽线虫 在这种线虫头部和尾部的一组纤毛神经元中表达, 36 , 37 Bardet–Biedl综合征中的突变基因 15 和ADPKD 38 也表示为( 图2 ). 淘汰 核电站一号机组 和 核电站-4 功能 在秀丽隐杆线虫中 导致雄性交配缺陷 36 , 37 与与 包装1 和 包装2 功能丧失 38 ( 图2 ). 这些交配困难归因于线虫中渗透感受器纤毛神经元的缺陷。 39
图3。 纤毛病变蛋白质及其与纤毛-中心体复合体(CCC)的关系。
图中显示了单基因纤毛病变,颜色与CCC机器上的相应基因产物相匹配。 CCC的亚细胞成分可以在纤毛上皮细胞内看到,包括多囊蛋白-1(TRPP1)、多囊蛋白-2(TRPP2)、纤维胱氨酸多导蛋白(PKHD1)、鞭毛内转运(IFT)货物、驱动蛋白顺行运动成分(KIF3A)和细胞质动力蛋白(DYNC)。 纤毛上的受体感知细胞外部信号,并通过Wnt、声波刺猬和黏附信号通路处理这些信号。 这些途径在平面细胞极性中发挥作用,而平面细胞极性部分通过中心体和有丝分裂纺锤体的定向介导。 根据同一基因内突变的严重程度(例如,6型肾病[NPHP6]),它们可能在形态发生过程中引起严重的早发性发育性疾病表型(例如梅克尔综合征),或在组织维持和修复过程中引起轻度的晚发性疾病表型, 退行性疾病表型(例如,Senior-Löken综合征)。 蓝色圆圈中的数字表示不同肾囊肿蛋白(NPHP1、2、4、5和7)的亚细胞位点。
视网膜-肾综合征
肾炎常伴有肾外症状。 与视网膜变性相关的肾病被称为Senior–Löken综合征。 虽然视网膜变性并不存在于所有形式的肾病中,但当肾组织中存在突变时,视网膜变性总是存在的 NPHP5核电站 . 40 肾胱氨酸-5在视网膜色素变性(RPGR)中与GTPase调节器相互作用,如果RPGR发生突变,会导致X连锁视网膜色素变性。 41 肾胱氨酸-5和RPGR均位于感光细胞的连接纤毛和肾上皮细胞的初级纤毛中。 40 这两种类型的纤毛在结构上是等价的,这可能解释了为什么老年-洛伊肯综合征患者的眼睛和肾脏都受到影响( 图2 ).
Joubert综合征
另一种经常与肾病综合征相关的疾病是Joubert综合征,其特征是由于与视网膜缺损相关的小脑蠕虫发育不全导致的智力迟钝和共济失调,以及新生儿时期的呼吸模式不规则。 42 , 43 Joubert综合征的特征是中脑-后脑交界处的一种特殊畸形,在放射学上表现为“臼齿征”,包括小脑朱部发育不全或发育不全、小脑上脚粗且方向错误,以及异常深的邓间窝。 隐性突变 NPHP3, 44
NPHP6/CEP290, 45 , 46
NPHP8/RPGRIP1L, 47 – 49
AHI1、, 50 , 51
MKS3, 52
ARL13B, 53
INPP5E、, 54 和 TMEM216型 55 和 NPHP1型 缺失 56 会导致Joubert综合征。 NPHP6/CEP290型 这是纤毛病的两个特殊特征的一个很好的例子。 首先,纤毛病蛋白以细胞周期依赖性的方式定位于纤毛-中心体复合体,这一发现表明NPHP6(或CEP290)是中心体蛋白质组的一部分 57 也表达于有丝分裂纺锤体 45 ( 图3 ). 其次,这两种隐性突变的类型可以决定疾病表型的严重程度,因为 NPHP6/CEP290型 导致严重的早期发育障碍,并有广泛的器官受累(如梅克尔综合征), 52 然而,至少一个“弱”(错义)突变的存在会导致轻度、迟发性、退化性疾病,器官受累有限(如NPHP)。 41 , 58 , 59
梅克尔综合征
梅克尔综合征是一种常染色体隐性疾病,由于多器官发育不良和畸形导致围产期死亡。 其特征是枕部脑膜脑膨出、小眼畸形、肺发育不良、多囊肾或肾发育不良或发育不良、胆管扩张、轴后多指畸形和内翻。 如上所述,现在看来,许多不同纤毛病基因中每个基因的不同隐性突变可能导致广泛的器官受累,这取决于所涉及的突变等位基因的严重程度。 对于引起梅克尔综合征的基因,这种多重等位基因效应已被描述- MKS1、, 60 – 62
MKS3, 52
NPHP3, 44
NPHP6/CEP290, 63
NPHP8/RPGRIP1L, 47 , 49
TMEM216、, 55 和 CC2D2A型 64 , 65 -并导致人们认识到,隐性突变的不同组合可能导致广泛的疾病或综合征。
Bardet–Biedl、Orofaigital和Jeune综合征
Bardet–Biedl综合征是一种多系统疾病,其特征是视网膜变性、囊性肾病或尿道畸形、认知障碍、糖尿病、肥胖、不育和轴后多指畸形。 16个基因的突变( 英国广播公司1 到 BBS12、MKS1、NPHP6/CEP290、SDCCAG8、, 和 9月7日 [septin 7])可导致Bardet–Biedl综合征表型。 补充附录中描述了睫状体功能与Bardet–Biedl、口面部和Jeune综合征之间的关系。
信号缺陷是引发民事诉讼的原因
Cilia将信号传输到细胞内部。 许多受体在睫状膜上表达,是细胞感知物理刺激(如机械应变)、光线、激素、趋化因子和生长因子(如生长抑素、基质细胞衍生因子1[SDF-1]和血小板衍生生长因子)的结合所必需的, 或通过形态因子(如声波刺猬[SHH]或Wnt)调节信号通路。 虽然现在很清楚,许多基因的突变会导致纤毛病,但对具体的纤毛信号通路以及最终导致组织和器官水平疾病表型的致病原理知之甚少。 多种信号机制与初级纤毛协同作用,包括Wnt信号-平面细胞极性途径、局灶性粘连和粘连连接处的信号、刺猬信号、notch信号和JAK-STAT(Janus-associated kinase-信号转导子和转录激活子)途径( 图3 ). 所有这些都在平面细胞极性的机制中发挥直接或间接的作用,平面细胞极性是上述纤毛病的核心。
非经典WNT信号传导与平面细胞极性
平面细胞极性是指上皮细胞层平面内细胞协调极化的保守信号通路。 在器官形态发生过程中,极化细胞重排也需要它,称为会聚延伸。 在这种信号传递过程中,核心平面细胞极性蛋白沿着极化轴不对称地进行分类。 这种分类被认为是指导整个组织的下游协同形态发生变化。 Jones等人发现,在小鼠囊性肾病中突变的基因ift88/polis蛋白是建立上皮细胞极性所必需的。 66 在具有突变睫状体蛋白的小鼠中,睫状体基底体的正确定位和极化细胞结构的形成被破坏。 67 – 69 这一发现表明,在调节平面细胞极性的过程中,睫状体基因在基底体定位和形态极化中有着独特的需求( 图4 ).
图4。 非规范Wnt/PCP通路缺陷导致肾囊肿。
有丝分裂纺锤体和中心体相对于小管纵轴的正确方向对于正确的平面细胞极性(即三维空间中上皮细胞层的方向)至关重要。 非规范Wnt/PCP信号在肾小管形态发生期间参与平面细胞极性的调节,而2周龄啮齿动物的肾小管仍在伸长。 在这个模型中,如果有丝分裂纺锤体方向错误,例如与小管生长的纵向方向成斜角(或者举一个极端的例子,垂直于),那么产生的结构将是扩张的小管或囊肿。
HEDGEHOG信号
刺猬(HH)信号和纤毛之间的联系来自于小鼠突变筛选,该筛选将IFT基因的突变确定为刺猬突变表型的原因。 70 , 71 HH是一种分泌蛋白,通过与睫状膜上的跨膜受体修补同源物1(PTCH1)结合来调节发育。 72 此外 NPHP7/GLIS2, 编码转录因子Gli-similar蛋白2(GLIS2)的基因已被确定为肾病的病因。 73
Glis2公司- 突变小鼠有严重的肾萎缩和纤维化,类似于人类肾病。 73 由于GLIS2与Gli转录因子相关,因此研究GLIS2和HH途径之间的可能联系将是一件有趣的事情。
循环控制单元
最近的研究表明,纤毛信号在控制细胞分裂中起着重要作用。 如上所述,睫状轴丝发源于中心体的母中心粒基底体,在有丝分裂过程中引导双极纺锤体的组装。 初级纤毛的解体及其捕获中心粒的释放对细胞分裂至关重要。 控制纤毛再吸收的信号通路涉及有丝分裂激酶aurora A和HEF1,HEF1是一种支架蛋白,它们相互作用并激活HDAC6,一种微管蛋白脱乙酰酶,导致初级纤毛的分解。 74 此外 NPHP9/NEK8型 (在有丝分裂激酶8中无)可引起9型肾病 75 – 77 通过睫状体和中心体定位缺陷。 78 自 NEK8公司 在细胞周期调控中起着重要作用,这些数据提供了纤毛病中缺陷蛋白与细胞周期控制之间的另一个联系。 在这方面,有趣的是多囊蛋白-1和多囊蛋白-2信号传导与细胞生长的调节有关。 多囊藻毒素-1表达激活JAK–STAT通路,从而上调p21(WAF1)并诱导G0/G1细胞周期阻滞。 19 两种多囊肾病小鼠模型的研究证实了细胞周期调控参与肾囊性疾病( 杰克 和 氯化钾 )用细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂roscovitine有效治疗。 79
基因型-表型相关性的机制
确定脊髓灰质炎表型的四种遗传机制
肾病综合征样纤毛病是隐性疾病(即单个基因中的两个隐性突变足以引起疾病)。 然而,对于肾病样纤毛病患者,器官受累的程度和严重程度由四种独立的遗传机制决定。 首先是遗传位点的异质性:特定基因的突变决定疾病的严重程度。 例如,纯合子缺失 NPHP1型 主要导致肾结石,而 NPHP6/CEP290型 导致严重的梅克尔综合征样表型。 59 第二种机制是多重等位性: NPHP3, 44
NPHP6, 59
NPHP8, 47 或 NPHP11/MKS3型 80 导致梅克尔综合征,但至少一个错义突变的存在可能有利于Joubert综合征的轻度表型。 第三种机制与修饰基因有关:纯合子患者 NPHP1型 缺失,存在额外的杂合突变 NPHP6核电站 或 NPHP8型 导致额外的眼睛或小脑受累。 第四种机制与“真正的寡生性”有关:有人提出,只有当突变共同作用时,两个或多个带有杂合突变(不足以产生表型)的隐性基因的作用才能产生表型。 在Bardet–Biedl综合征的一些病例中提出了最后一种机制。 81
由同一基因引起的脾脏发育不良和退行性脊髓灰质炎
一个令人惊讶的发现是,同一隐性基因的突变可能会导致不同的肾病样纤毛病变表型。 44 , 47 , 59 , 80 如果在器官发育过程中出现基因缺陷,则会导致发育不良,而如果 净正压马力 成人组织中的缺陷变得明显,出生时结构正常的器官将发生退化。 首次描述了类似的效果 Pkd1、, 其中肾囊肿的发生取决于发育状态。 20 驱动蛋白家族成员3A纤毛病的研究( 基辅3A )敲除小鼠模型也证明了这一点。 82 此外,有人认为,在急性肾损伤的组织修复过程中形成的散在肾囊肿可能与平面细胞极性异常和有丝分裂纺锤体的连续错位有关, 82 尽管这一概念受到了挑战。 83 在纤毛病相关的其他器官系统中,也可以看到表型严重程度对发育状态的显著相似依赖性。 在肾病样纤毛病中,大多数器官似乎表达两组不同的疾病表型之一,这取决于基因突变的严重程度 NPHP3, 44
NPHP6, 59
NPHP8, 47 或 NPHP11型 . 80 在一组中,两个在发育过程中起作用的截短突变会导致严重的早发性发育表型,影响形态发生并导致器官发育不良或畸形。 另一方面,在成人组织的组织维护和修复过程中发生的两种错义突变会导致温和、迟发、成熟的组织表型,影响组织的维护和修复,并导致器官退化,如肾结石。 严重表型优先见于梅克尔综合征和ARPKD等疾病,而轻度表型主要见于Senior–Löken综合征和肾病。 Joubert综合征表型以中度为特征。
此外, 第1页 和 第二页 突变主要导致囊性表型,而大多数肾病基因导致原发性纤维化表型。 这表明至少一些纤毛病蛋白具有非重叠功能。 此外,睫状体核心基因 Tg737型 (polaris)在一种没有已知纤毛的细胞类型(即淋巴细胞)中发挥作用。 由于纤毛蛋白定位于除纤毛-中心体复合体以外的亚细胞位置,它们可能在这些位置具有额外的功能。 未来的主要挑战之一将是确定哪些细胞功能与各种蛋白质的睫状和非睫状定位相关。
总结
纤毛病可能被定义为一组遗传异质性疾病,这些疾病是由基因突变引起的,其产物定位于纤毛-中心体复合体。 蛋白质改变导致的表型从囊性肾病和失明到神经表型、肥胖和糖尿病不等。 单基因纤毛病(如多囊肾病、肾病、Joubert综合征、Meckel综合征和Bardet–Biedl综合征)的一个共同特征是与疾病相关的基因产物在初级纤毛或中心体表达。 纤毛是一种复杂的感觉细胞器,参与多种细胞信号通路的控制,尽管这些信号通路的复杂性已被部分描述,但仍存在许多基本问题。
脚注
本津博士报告说,他收到了诺华、安进和夏尔的讲座费; 和Katsanis博士,北京基因组研究所讲座费。 未报告与本文相关的其他潜在利益冲突。
作者提供的披露表格可在NEJM.org上查看本文全文。
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