摘要
DNA甲基化是一种表观遗传标记,对哺乳动物的发育至关重要; 它在从癌症到精神疾病等疾病中经常发生改变。 DNA甲基化的存在吸引了专门的甲基-DNA结合因子,然后可以招募染色质修饰剂。 这些甲基-CpG结合蛋白(MBP)具有重要的生物学作用,可分为三个结构家族:甲基-CpG-结合域(MBD)、锌指和SET和RING指相关域(SRA)。 先前已经测定了与甲基化DNA结合的MBD和SRA蛋白的结构,并显示出两种截然不同的甲基化DNA识别模式。 最近,两种不同锌指蛋白Kaiso和ZFP57与甲基化DNA复合物的结构解析揭示了这个谜团的最后一块。 这些结构表明,这两种甲基-CpG结合锌指蛋白采用不同的甲基-CpG-结合模式。 尽管如此,与MBD蛋白的相似性表明,在不同MBP结构域的甲基-CpG识别方面存在一些共性。 这些新的见解对分析基因组中存在的许多其他锌指蛋白以及甲基-CpG结合锌指蛋白的生物学产生了影响。
关键词: DNA甲基化,蛋白质结构,甲基-CpG结合蛋白,锌指,MBD,SRA结构域,Kaiso,ZFP57
介绍
DNA甲基化是一种典型的表观遗传标记。它在不改变序列的情况下影响DNA的功能,并且可以通过复制进行遗传。 1 DNA甲基化有一个复杂的进化历史:它是一种古老的现象,存在于古细菌、细菌和真核生物中,但在许多生物中已经消失,例如酵母 酿酒酵母 或者虫子 秀丽线虫 在具有DNA甲基化的真核生物中,其基因组分布在物种之间差异很大,可能反映了该标记的不同生理作用。 2 在这篇综述的背景下,我们将关注哺乳动物有机体,其中表观遗传DNA甲基化仅针对胞嘧啶,主要是在CpG二核苷酸的背景下。 三 缺乏DNA甲基化酶DNMT1、DNMT3a或DNMT3b的小鼠在发育过程中或出生后不久死亡,这表明DNA甲基化在哺乳动物中是必不可少的。 4
为什么DNA甲基化在哺乳动物中如此重要? 为了回答这个问题,了解DNA甲基化在基因组中的位置是很有用的。 DNA测序技术的巨大进步使得在一些重要的细胞类型(如小鼠)中获得全基因组DNA甲基化图谱成为可能 5 和人类胚胎干细胞。 6 系统性较低、成本较低的替代品,如减少代表性亚硫酸氢盐测序(RRBS) 7 或用于相对甲基化(CHARM)的综合高通量阵列, 8 也在许多组织中进行。 总之,这些实验提供了DNA甲基化在给定细胞基因组中的典型位置,以及不同细胞类型之间的差异。 9
一些独立的现象似乎解释了哺乳动物DNA甲基化的本质。 10 首先,DNA甲基化控制X染色体失活和印迹基因的表达,而印迹基因是发育的关键调节器。 其次,DNA甲基化抑制重复序列的转录,防止转座元件的重新定位,从而保持基因组的稳定性。 第三,DNA甲基化标记了活性基因体,可能对剪接产生影响。 11 第四,DNA甲基化通过抑制启动子活性来调节基因表达。
DNA甲基化对基因和重复元素表达的抑制作用似乎涉及两个主要机制。 12 DNA甲基化可以阻止转录调节器识别其同源靶点; 或者,它可以招募专门结合甲基化DNA的调节器。 这些蛋白质被称为甲基-CpG结合蛋白(MBPs),是本综述的重点。 它们属于我们现在讨论的三个结构家族:MBD家族、锌指家族和SRA家族( 图1 ).
图1。 MBP的三大家族及其已知目标。 左图:已知与甲基化DNA结合的人类蛋白质的示意图。 指出了它们的一些结构域:MBD,甲基结合域; CXXC、CXXC型锌指; Ubl,泛素样结构域; TTD,串联都铎结构域; PHD,植物同源结构域; SRA、SET和RING-finger相关域; RING,非常有趣的新基因域; BTB/POZ,广泛复合物,Tramtrack和Bric-brac/POx病毒和锌指结构域; 采埃孚、塞浦路斯 2 伊斯 2 锌指结构域; KRAB,Krüppel关联框。 强调了甲基化DNA识别所必需的锌指。 右侧面板:体外鉴定的一些高亲和力DNA靶点。 清单并不详尽。 M代表5-甲基胞嘧啶。 H代表5-羟甲基胞嘧啶。 N是任何核苷酸。
阿德里安·伯德实验室率先开展的调查发现了第一个MBP,即MeCP2。 13 对MeCP2同源物的搜索确定了MBD1、MBD2和MBD4,它们都通过保守的MBD同源域结合甲基化DNA,亲和力高于非甲基化DNA。 14 相反,MBD3、MBD5和MBD6不结合甲基化DNA,这是由于关键位置的氨基酸改变或MBD中关键DNA相互作用残基的缺失。 15 MBD家族三个成员与甲基化DNA的配合物的结构已通过溶液核磁共振波谱(MBD1 16 和MBD2 17 )或X射线晶体学(MeCP2, 18 图2A ). 这三种蛋白质采用类似的总折叠,由α/β三明治和类似的结合模式组成。 β片的核心通过保守的精氨酸和酪氨酸残基与DNA的主沟相互作用,在甲基-CpG(mCpG)位点形成碱基特异性接触。 结合作用通过α-螺旋中残基介导的广泛糖和磷酸主链相互作用以及β-片中的保守环进一步稳定,在DNA识别时形成稳定的发夹结构。 有趣的是,虽然不同的MBD/甲基化DNA复合物具有共同的结构特征和mCpG识别模式,但它们在核心mCpG-位点之外表现出不同的序列偏好。 特别是,MeCP2选择与mCpG站点相邻的A/T延伸目标, 19 而MBD1在T(mC)GCA或TG(mC)GCA序列中对mCpG位点的识别率最高。 20 MBD2在识别源于 ρ-珠蛋白 启动子[GGAT(mC)GGCCT]依赖于mCpG位点两侧碱基对的身份,表明它也在序列特异性环境中结合。 17
图2。 每个MBP系列的代表性结构。 ( A类 )人MeCP2 MBD的晶体结构与甲基化DNA共有位点的复合物来源于 脑源性神经营养因子 (BDNF)启动子(PDB 3C2I)。 18 ( B类 )人UHRF1 SRA结构域与半甲基化DNA(PDB3CLZ)复合物的晶体结构。 25 ( C类 )小鼠Cys的晶体结构 2 伊斯 2 锌指蛋白ZFP57与甲基化DNA靶标复合物,已知定位于印迹控制区(PDB 4GZN)。 34 ( D类 )人类Cys的晶体结构 2 伊斯 2 锌指蛋白Kaiso与甲基化DNA共识位点的复合物来源于 E-钙粘蛋白 (CDH1)启动子(PDB 4F6N)。 35 粉红色球体代表甲基化胞嘧啶中的甲基。
中村由介(Yusuke Nakamura)及其团队通过努力发现了第二个MBP家族,他们确定UHRF1和UHRF2这两种相关蛋白质可以通过其SRA域结合甲基化DNA。 21 很快发现UHRF1是一种结合半甲基化DNA的基本蛋白,并招募DNMT1以促进维持DNA甲基化; 在没有UHRF1的情况下,DNA甲基化会急剧丧失。 22 , 23 X射线晶体学迅速解决了UHRF1与半甲基化DNA复合物的结构,产生了重要的新见解( 图2B ). 在这个复合物中,甲基化胞嘧啶从双螺旋中翻转出来,插入到深疏水口袋中,通过平面堆积接触、氢键和范德瓦尔斯相互作用(区分甲基化和非甲基化胞苷)使其稳定。 24 - 26 这种碱基翻转机制让人想起DNA甲基化酶, 27 但与MBD蛋白显示的甲基化DNA识别模式完全无关。 此外,天冬酰胺在交叉链非甲基化胞嘧啶附近的定位似乎为半甲基化DNA提供了选择性,因为胞嘧啶甲基化将导致与天冬酰胺的空间位阻,可能导致复合物的整体结构不稳定。 最后,来自UHRF1的碱基特异性相互作用仅限于5-mCpG/CpG对,这表明与MBD家族相比,mCpG位点外的序列上下文对识别并不重要。 这一观察结果与UHRF1参与整个基因组的甲基化维持一致,在这种情况下,对mCpG位点以外的序列上下文的特定识别将是不利的。
第三个也是目前最后一个MBP家族也因Egor Prokhortchouk、Adrian Bird及其同事的研究而曝光,他们发现锌指蛋白Kaiso可以区分甲基化DNA和非甲基化DNA。 28 Kaiso被独立证明也能结合一个非甲基化的共识位点CTGCNA,称为Kaiso结合位点(KBS)。 29 Kaiso在哺乳动物基因组中有两个相似的同源序列:Zbtb4和Zbtb38。 30 这些蛋白质,如Kaiso,结合甲基化DNA,但也可以结合非甲基化共识。 31 , 32 最近,另一种锌指蛋白ZFP57也被证明与甲基化DNA结合,并在印记基因的DNA甲基化依赖性维持中发挥作用。 33
在获得MBD和SRA家族MBP的结构信息后,一个重要的知识缺口仍然存在:锌指蛋白如何识别甲基化DNA? 他们是否采用标准锌指结构? 与我们所知的MBD和SRA蛋白质相比,他们对甲基化DNA的识别如何? Kaiso是否使用相同的结合模式来结合甲基化DNA及其非甲基化靶点? 这些结构说明了MBP之间已知的生物学差异吗? 最近的两篇论文报道了锌指蛋白ZFP57的结构 34 ( 图2C )和凯索 35 ( 图2D )甲基化DNA复合物为这些问题提供了新的见解。 我们将展示这些数据并讨论其含义。
ZFP57与甲基化DNA序列TGC(mC)GC复合物的结构
两个Cys 2 伊斯 2 ZFP57中负责甲基化DNA识别的锌指(ZF)采用经典的ββα-基序,定位α-螺旋以与每个锌指的三个碱基对进行典型的主沟相互作用。 ZF2主要与T进行基础特定接触 4 GC公司 6 ,而ZF3识别5-mC 7 GC公司 9 T的转换 4 GC公司 6 ATG序列的位点取消了结合,这表明与MBD蛋白类似,mCpG外的序列上下文对于ZFP57识别和结合同源序列至关重要。 这与体内结合图谱一致,表明ZFP57不在ES细胞的整个基因组中结合,而仅在一些含有TGC(mC)GC共有的位点结合。 33 几个精氨酸残基促进了与核心TGC(mC)GC序列中胍的直接或水介导的碱特异性接触。 这些关键精氨酸的突变会导致这种结合相互作用的完全丧失。
核心mCpG位点中的甲基化胞嘧啶的识别非常不同。 5-mC8被Glu182特异性识别,它与N4-氨基形成经典氢键,并与C5-甲基形成CH-O氢键。 有趣的是,Glu182向谷氨酰胺的保守突变对5-mC识别几乎没有影响,可能是由于N4-氨基氢键相互作用被维持。 此外,Arg178侧链的范德瓦尔斯贡献(参与与邻近G7的氢键相互作用)进一步促进了5-mC8识别。 这就是所谓的“5-mC-Arg-G” 34 MBD结构中也观察到相互作用,这表明5-mC识别的保守机制在非常不同的结构基序中使用。 另一方面,5-mC7没有来自ZFP57的碱特定触点,被有序水分子网络包围。 在MBD/甲基化DNA结构中,还观察到其中一个5-mC碱基的溶剂化增加,并介导5-mC和高度保守的酪氨酸残基之间的相互作用,从而增强整体结合。 18
甲基化DNA或KBS复合物中Kaiso的结构
Kaiso已在含有两种不同核苷酸的复合物中结晶:第一种是MeECad,它包含两个连续的mCpG位点,由 E-钙粘蛋白 启动子[C(mC)G(mC)GT]; 28 第二个是KBS,在序列中不包含CpG,并且是非甲基化的(TCCTGCCA)。 29 Kaiso与KBS或甲基化DNA复合物的整体结构几乎相同,并表现出相似的DNA识别模式。 与ZFP57不同,Kaiso使用三个Cy 2 伊斯 2 锌指和额外的N端和C端延伸,以提供结构稳定性并增强整体结合亲和力。 ZF2采用标准ββα折叠,而ZF1和ZF3分别包含三股β-片,分别具有βββα和ββα-基序。 与ZFP57和其他典型的Cys相比,所有三个锌指都是以DNA主沟中的螺旋为方向的 2 伊斯 2 锌指, 35 Kaiso只在三个锌指之间接触5-6个碱基对的核心。 碱特异性相互作用通过位于ZF1和ZF2内的残基介导。 ZF3与磷酸盐主链有额外的静电相互作用,但其主要作用是作为支架,C末端延伸(CTE)可以在其上通过与ZF2螺旋的相互作用形成稳定环,定位延伸的其余部分,以形成小沟DNA接触。 这些小沟槽接触对于Kaiso的高亲和力DNA识别至关重要,因为ZF3以外的CTE截断大大减少了结合相互作用。 35 在迄今为止解决的所有MBP结构中,Kaiso似乎是唯一一个利用主沟道和次沟道相互作用来传递高亲和力结合相互作用的结构。 就区分结合靶点而言,这在生物学上的必要性和影响尚不完全清楚。
此外,Kaiso是唯一被确定优先识别两个连续mCpG位点的MBP。 28 从结构中可以看出,这部分是由Arg511(ZF1)的碱特异性相互作用决定的,Arg511ZF1与中心两个5-mCpG对的鸟嘌呤形成交叉链氢键。 虽然这种相互作用对胞嘧啶甲基化状态不敏感,但它确实规定鸟嘌呤必须占据这两个位置(就像KBS中的情况一样)。 与ZFP57类似,Kaiso中的E535(ZF2)与第一个回文5-mCpG对中的两个5-mC形成经典和CH-O氢键,这通过Arg511和编码链5-mC之间的“5-mC-Arg-G”相互作用进一步稳定。在KBS识别中,Glu535与跨链胸腺嘧啶和胞嘧啶碱有类似的接触, 可能是通过羧基侧链的质子化,使Glu535 O之间形成氢键 ε2 和胸腺嘧啶O4。 有趣的是,ZFP57中Glu182突变为丙氨酸对甲基化DNA识别的影响最小,而Kaiso旁系ZBTB4(Glu350)中等效于Glu535的突变导致mCpG识别的显著降低。 32 第二个mCpG位点中的5-mC主要位于ZF1残基形成的疏水囊中。
生物后果
可能存在其他甲基CpG结合转录因子
人类蛋白质组中有700个锌指蛋白, 36 其中大多数没有特征。 尤其是KRAB锌指家族(含ZFP57)在哺乳动物中的数量迅速增加。 37 因此,可能存在也能结合甲基化DNA的ZFP57同源序列。 第一次评估时,Kaiso除了ZBTB4和ZBTB38外没有紧密的同源性,但鉴定与甲基化胞嘧啶相互作用的关键残基现在可以在基因组中寻找与Kaiso在这些关键位置共享残基的其他锌指蛋白,并测试它们是否也与甲基化DNA结合。
结构研究揭示了MBD和锌指之间甲基化DNA识别模式的微小相似性,但也表明三种完全不同的蛋白质折叠可用于区分甲基化DNA和非甲基化DNA。 没有理由排除其他蛋白质家族中的转录因子可能具有相同能力的可能性。 沿着这些路线,属于CSL家族的转录因子RBP-J最近被证明在体外对甲基化DNA的亲和力高于非甲基化DNA。 38
设计锌指蛋白的尝试也产生了有趣的结果,锌指蛋白可以特异性地区分甲基化胞嘧啶和非甲基化胞苷和胸腺嘧啶。 使用噬菌体展示方法,三个Zif268标准Cys中的ZF2和3 2 伊斯 2 随机化锌指寻找高度选择性的5-mC粘合剂。 39 在这些研究中,确定了两个克隆与甲基化DNA位点具有优先结合。 这两个克隆始终利用精氨酸与mCpG位点的鸟嘌呤进行碱基特异性接触,这让人想起MBD和锌指蛋白结构的观察结果。 此外,这些工程构建体中的一种利用谷氨酰胺以与ZFP57中Glu182Gln突变类似的方式与5-mC直接接触。 另一个结构选择用于5-mC附近的酪氨酸,这表明可能存在类似于MBD家族显示的5-mC识别的水介导相互作用模式。 根据MBP的MBD和锌指家族的结构知识,这些发现表明MBP中存在一些保守的mCpG位点读取机制。
与半甲基化DNA的结合:分子方向性和DNA甲基化维持
在Kaiso和ZFP57的研究中,一个意想不到的发现是,这两种蛋白质不对称地结合甲基化DNA,其中一条链贡献了大部分的结合亲和力。 因此,它们是“半甲基-DNA”和“甲基-DNA“结合蛋白。 目前尚不清楚ZFP57和Kaiso的体内靶点是对称甲基化还是半甲基化,以及ChIP和亚硫酸氢盐测序的组合 40 有必要确定这一点。 尽管如此,如果体外研究结果反映了细胞中的情况,那么这种观察到的半甲基化DNA识别可能会产生三种生物学后果。 首先,这种不对称性可能为MBP识别同源结合位点提供方向性。 ZFP57和Kaiso对不对称甲基化DNA的识别的第二个结果是,这些蛋白质可能促进蛋白质复合物的定向,例如染色质重塑辅阻遏物在靶位点的定向。 这一想法是针对MBD2提出的; 17 尽管它能结合两条链上甲基化的DNA,但它显示出一种明确的方向性,这在MeCP2或MBD1中还没有得到证实。 第三个结果是Kaiso和ZFP57可能结合半甲基化位点,以在发育过程中调节适当的DNA甲基化。 Kaiso突变小鼠没有明显的表型,也没有明显的甲基化异常迹象, 41 但这并不排除更细微的缺陷。 相反,ZFP57突变小鼠在某些印迹位点上确实表现出失去维持能力,这与这种可能性相符。 42 事实上,ZFP57已被证明在印迹控制区的背景下识别甲基化DNA,然后与蛋白TRIM28相互作用,将DNMT1和UHRF1招募到目标位点。 33
DNA羟甲基化
在过去几年里,表观遗传学领域取得了突破,发现甲基化胞嘧啶可以通过主动去甲基化过程进行重塑。 43 一种途径涉及TET酶,其通过一系列氧化中间体介导5-mC的去甲基化,包括5-氢甲基胞嘧啶(5hmC)、5-甲酰胞嘧啶(5-fC)和5-羧基胞嘧啶(5 caC)。 目前尚不清楚这些物种是否只是脱甲基途径上的反应中间体,或者它们是否参与细胞中的特定调节功能,可能是通过募集专用的结合剂。 在迄今为止确定的所有MBP中,除5-mC外,只有UHRF1能结合5hmC。 44 相反,MBD蛋白已被证明不能结合含有5hmC的位点, 45 并且5hmC的存在也降低了ZFP57的结合。 34 鉴于有三个结构上不同的结构域可以明确区分甲基化胞嘧啶和非甲基化胞苷,因此有兴趣了解结构域中的多样性进化为识别任何或所有这些氧化中间产物。
结束语
随着对MBP最终锌指家族结构知识的补充,我们现在能够识别三个MBP家族中甲基-CpG识别模式的共性和差异。 尽管如此,仍存在一些基本问题。 越来越多的证据表明,各种MBP具有不同的DNA靶点,对于MBD和锌指家族,这可能由mCpG位点两侧的序列上下文决定。 然而,对这些蛋白质体内DNA靶点的综合分析尚未建立。 这一分析将有助于我们理解为什么有必要进化出三个截然不同的结构域来识别甲基-CpG,并确定对这些蛋白质在正常细胞功能和疾病中所采用的复杂生物功能的更详细理解。
致谢
P.A.D.感谢Benoit Miotto提出这份手稿的想法。 国家癌症研究所ARC基金会通过ANR-11-IDEX-0005-01计划下的ANR-11-LABX-0071和法国企业集团(Groupment des Entreprises Francises pour la lutte contre le Cancer)资助了P.A.D.实验室的研究。 BAB-K感谢犹他大学化学系的资助。
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Epigenetics的文章由 泰勒&; 弗兰西斯