精神分裂症患者前额皮质髓鞘纤维和少突胶质细胞超微结构的改变：一项死后形态计量学研究

1.简介

来自神经影像学和尸检研究的越来越多的证据支持这样一种观点，即精神分裂症中神经元连接的改变与不同纤维束的髓鞘形成紊乱有关[1–9]. 精神分裂症患者灰白质中少突胶质细胞的异常是最一致的发现。在神经影像学、神经细胞化学、微阵列和形态计量学研究中，精神分裂症患者出现了髓鞘和少突胶质细胞异常[1].

体内神经影像学研究显示前额叶皮层白质体积减少[10]. Buchsbaum等人[11]在PET研究中，发现精神分裂症患者白质的相对代谢率增加。据报道，精神分裂症患者的额叶-纹状体-丘脑白质束代谢异常[12]. 磁共振扩散张量成像（DTI）可以测量和可视化白质纤维束的组织体内精神分裂症患者白质的DTI研究表明，额叶分数各向异性（FA）显著降低，白质异常与精神分裂症症状之间的关系[13–16]. 目前尚不清楚观察到的异常是否反映了轴突数量减少、轴突直径减小、髓鞘变薄或纤维粘连性减弱。

形态计量学研究显示，包括精神分裂症患者前额叶皮层灰质和白质在内的不同脑区少突胶质细胞明显缺失[17–22]. 第一项体视学研究估计了精神分裂症患者整个大脑以及前额叶皮层中有髓神经纤维的长度，没有发现显著的组间差异[23]. 尸检电镜显示精神分裂症患者前额叶皮层第VI层有髓神经纤维的超微结构改变、少突胶质细胞的损伤和变性[24]. 这些细胞的功能障碍和增殖减少被认为是这些发现的原因。与正常对照组相比，少突胶质细胞被发现是精神分裂症和双相情感障碍中受影响最严重的细胞类型[24]前额叶BA10的第V层和第VI层以及下面的白质中发现少突胶质细胞缺失[21,22]. 然而，尚不清楚白质中有髓纤维的改变是否与灰质中的有髓纤维不同，髓鞘异常是否与衰老、精神分裂症和药物作用有关。

此前，我们报告了精神分裂症患者前额叶皮层V层有髓纤维的改变，使用的样本量较小[25]. 在这里，我们展示了（1）与正常对照组相比，使用相当大的样本量对精神分裂症患者前额叶皮层V层和邻近白质中有髓纤维的定性和形态计量学研究结果，以及（2）与正常对照组相比，精神分裂症患者灰质和白质中少突胶质细胞的定性研究结果。由于前额叶BA10灰质和以阴性症状为主的精神分裂症患者亚组的白质中均发现少突胶质细胞缺陷[21,22]我们预计，与以阳性症状为主的亚组相比，该亚组有髓纤维的改变更为严重。

本研究的目的是检测精神分裂症患者前额皮质灰质（第V层，BA10）和下伏白质中有髓纤维和少突胶质细胞的超微结构异常。我们的研究解决了以下问题：（1）有髓纤维和少突胶质细胞的超微结构异常与对照组有什么不同，特别是精神分裂症患者是否发生轴突变性和髓鞘丢失？（2） 灰质中有髓纤维的超微结构改变与白质中的不同吗？（3） 有髓纤维的变化是否与年龄、性别、发病年龄和病程有关？（4） 有髓鞘纤维异常与精神分裂症症状和抗精神病药物接触之间有联系吗？

2.材料和方法

3.结果

4.讨论

本研究为精神分裂症患者前额皮质与对照组相比少突胶质细胞和有髓神经纤维的改变提供了证据。灰质和白质少突胶质细胞和有髓神经纤维的比较研究显示精神分裂症灰质和白质之间既有相似之处，也有不同之处。精神分裂症患者在灰质中观察到少突胶质细胞的营养不良和破坏性变化，而在白质中，精神分裂症仅发现少突胶质的营养不良变化。形态计量学研究显示，与对照组相比，精神分裂症患者的髓鞘纤维受损，包括少突胶质细胞/轴突相互作用和髓鞘/轴突完整性改变、轴突萎缩和灰质髓鞘局灶性损伤。精神分裂症患者的白质也有同样的变化。此外，白质髓鞘退化的频率显著增加，而灰质髓鞘很少出现。在白质中，星形细胞突起和小胶质细胞都参与了精神分裂症变性髓鞘的吞噬作用。由于髓磷脂由少突胶质细胞产生，这些数据表明精神分裂症中有髓神经纤维的病理可能是由于少突胶质异常所致。这些数据与我们之前报道的精神分裂症患者前额叶BA10下层和邻近白质中少突胶质细胞的超微结构变化和缺陷的研究结果一致[21,22,24]精神分裂症患者背外侧前额叶皮质灰白质少突胶质细胞明显缺失[17,18]尽管Segal等人[27]精神分裂症患者扣带束内少突胶质细胞分布或密度无明显差异。然而，在精神分裂症中检测到的灰质和白质异常之间差异的来源仍然不确定。

我们没有发现精神分裂症患者灰质或白质中有髓纤维的面积密度有显著变化。值得注意的是，钩束纤维的数量和密度没有差异[28]以及整个大脑和前额叶皮层中有髓鞘神经纤维的长度[23]精神分裂症患者报告。

青年和老年精神分裂症患者灰质中正常纤维的频率降低，病理纤维的频率显著增加。相反，老年患者白质中病理纤维的频率显著增加。这些数据表明，精神分裂症患者白质中有髓纤维的改变可能伴随着灰质中有髓鞘纤维的改变。

有髓纤维的改变在疾病过程中有进展吗？在精神分裂症患者的白质中，病理性有髓纤维的频率与病程显著相关。这一结果与精神分裂症患者在慢性疾病阶段预后不良时进行性额颞灰质减少和额顶白质扩张相一致[29]Mori等人[30]发现白质中FA与病程呈显著负相关。进行性白质丢失可能是慢性疾病的后果[31–33]. 我们认为，在本研究中发现的白质变化可能是慢性疾病的结果，包括少突胶质细胞和髓鞘的营养不良和退行性过程。在中型和大型有髓鞘纤维中发现退化的髓鞘，这表明皮质下和皮质纤维可能参与了精神分裂症有髓鞘纤维的退化过程。

髓磷脂的改变有助于精神分裂症的症状吗？本研究表明，在以阳性症状为主的亚组患者中，灰质中病理纤维的频率显著增加。相反，在以阴性症状为主的受试者中，白质中含有退化髓鞘的有髓纤维的频率显著增加。值得注意的是，根据我们以前的数据，以阴性症状为主的病例显示，精神分裂症患者第六层异染色质的体积分数显著增加，前额叶BA10第五层毛细血管周围少突胶质细胞显著缺失，邻近白质少突胶质上皮细胞缺失[21,22,24]. 这些结果还表明，精神分裂症患者少突胶质细胞和有髓纤维的改变之间存在联系。

我们的数据与神经影像学研究的结果一致，即前额叶白质FA与消极症状、冲动性和攻击性相关[34,35]. 前额叶白质减少可能与精神分裂症阴性症状有关[36]. Wible等人[37]据报道，阴性症状评分高的精神分裂症患者双侧白质体积明显小于阴性症状评分低的患者。前额白质减少与较高水平的阴性症状有关[38]与非缺陷组和对照组相比，缺陷组背外侧前额叶皮层间质白质神经元密度增加[39]精神分裂症患者中有报道。阴性症状可能包括额叶-皮层下连接中断[40].

白质可能在精神分裂症患者产生认知障碍中起作用[6]. 精神分裂症患者的认知缺陷与前额叶皮层功能障碍相关[38,41]. 髓鞘神经纤维变性在年龄相关性认知功能下降的发病机制中起作用[42]. 在猴的46区，有髓纤维的年龄相关变化与认知损伤指数显著相关[42]. 有人提出，髓鞘改变的频率与认知损伤之间存在年龄相关性，因为沿着受影响神经纤维的传导速度降低，从而导致神经回路中正常的时序中断[42–45]. 我们的研究发现，年龄与对照组（P5有髓纤维）和精神分裂症组（P6有髓纤维[46]尽管疾病持续时间的影响更为明显。这些数据表明，本研究中发现的白质髓鞘变性可能与精神分裂症的认知障碍有关。

精神分裂症患者少突胶质细胞与松质细胞的关系受到干扰。我们的结果支持Mitterauer的假设[47]少突胶质细胞-异体系统的分解可能是精神分裂症不连贯症状（思维障碍等）的原因。我们的研究检测到少突胶质细胞的显著营养不良改变，包括精神分裂症患者的灰质和白质中的肿胀，以及精神分裂症中灰质中少突胶质的破坏性变化。这些数据与精神分裂症患者P3有髓纤维最显著的变化一致，表现为轴突周围少突胶质细胞突起肿胀和有髓纤维内轴突收缩。此外，精神分裂症组灰质中P2纤维的频率与P3纤维频率呈显著负相关，而对照组则无显著相关性。这些数据表明P2和P3类型的病理有髓纤维是相互关联的。它们可能表现为一种常见的有髓纤维改变，可能导致轴突萎缩。P3有髓纤维体积小，髓鞘薄。数据表明，这种病理性有髓纤维可能主要属于结合纤维或中间神经元的轴突。据报道，在前额叶和视觉皮层的上层，这种髓磷脂病理的发生频率显著增加[48]，在海马体中[49]在尾状核[25]精神分裂症患者。结果与海马少突胶质细胞的超微结构损伤一致[49]以及尾状核[24]精神分裂症。数据表明，精神分裂症患者大脑中受损的少突胶质细胞-松质相互作用导致了广泛的轴突病变。这些有髓纤维的改变可能导致传导速度的改变，并可能导致精神分裂症患者前额叶皮层突触前轴突终末的萎缩[50]并可能导致精神分裂症患者的连接性改变[51].

Haroutunian等人[52]据报道，精神分裂症患者受影响的一些基因与轴突接触的调节、轴突口径和信号传播中功能元件的完整性有关。在KCC3基因敲除小鼠（胼胝体发育不全与周围神经病变相关的动物模型）中，一些纤维在轴突周围积聚液体。肿胀的病理学表现为成年神经的轴突和髓鞘变性，导致神经传导速度降低[53]. 为了保持轴突的完整性，哺乳动物的髓磷脂形成细胞需要表达一些胶质特异性蛋白，包括CNP、PLP和MAG，以及完整的过氧化物酶体，而这些都不是髓磷脂组装所必需的。少突胶质细胞支持的丧失会导致进行性轴突变性和可能的局部炎症，这两者都可能导致中枢和外周神经系统的各种神经疾病[54]. 轴突相互作用是离子通道和细胞粘附分子聚集的基础，调节基因表达并控制细胞存活。Rasband等人[55]据报道，缺乏髓磷脂蛋白环核苷酸磷酸二酯酶（CNP）表达的Cnp1-null小鼠破坏了中枢神经系统的轴胶质相互作用。然而，Mitkus等人[56]在精神分裂症患者的灰质或白质中未发现MAG、CNP和OLIG2的表达改变。

贝内斯[57]精神分裂症患者前额叶皮质的假定延迟髓鞘形成。精神分裂症患者额叶皮质髓鞘形成异常体内MRI和尸检寡突胶质细胞蛋白分析[2,58–62]. 胶质基因表达减少震动（QKI）据报道，在精神分裂症患者的大脑中，编码髓鞘形成所必需的RNA结合。这些数据支持了精神分裂症患者大脑中发生髓鞘异常的观点。

对慢性精神分裂症患者以及治疗前第一次发作患者的MRS研究表明，包括前额叶皮层在内的神经元膜生物化学发生了变化[63]. 代谢组学和蛋白质组学研究的结果表明能量代谢和脂质生物合成[64]游离脂肪酸、磷脂酰胆碱和神经酰胺的变化[65]，细胞骨架、少突胶质细胞、能量代谢和细胞信号蛋白在精神分裂症中受损[66]. Tkachev等人[67]为精神分裂症患者前额叶皮质髓磷脂生物合成改变和谷氨酸能功能障碍提供证据。脑白质由含髓磷脂的少突胶质细胞组成，对谷氨酸兴奋毒性高度敏感，老年精神分裂症患者中NMDA受体亚单位异常表达[68]. NMDA受体已被证明在介导钙²⁺少突胶质细胞和髓鞘的依赖性损伤。总之，这些数据表明少突胶质细胞和髓鞘异常可能是精神分裂症神经生物学的主要组成部分。

5.结论

精神分裂症患者有髓纤维的异常包括少突胶质细胞/轴突相互作用和髓鞘/轴突完整性的改变、轴突萎缩、灰质和白质髓鞘损伤以及白质有髓鞘变性。精神分裂症患者有髓纤维的改变伴随着少突胶质细胞的营养不良和破坏性改变。在以阳性症状为主的病例中，灰质有髓纤维受损。精神分裂症患者的白质中有髓鞘退化，主要表现为阴性症状，并在病程中有进展。精神分裂症患者白质有髓鞘纤维受损后，灰质有髓鞘纤维可能发生改变。精神分裂症患者有髓鞘纤维和少突胶质细胞的改变可能导致精神分裂症患者神经元连接异常。

本研究几乎没有局限性。首先，对于白质研究而言，样本量较小，有必要使用较大的样本量重复白质研究。其次，我们没有发现服用抗精神病药对精神分裂症患者髓鞘异常的影响。然而，影像学数据表明，服用抗精神病药会影响精神分裂症患者的白质。需要使用大样本进行进一步研究，以估计髓鞘的大小和小、中、大有髓纤维的频率，研究星形胶质细胞和小胶质细胞的作用以及药物治疗对精神分裂症白质改变的影响，更好地理解精神分裂症的病理过程和白质再生的存在。

本研究的结果为精神分裂症髓磷脂异常的形态学基础提供了证据，这可能有助于更好地理解精神分裂症的病理生理学和发病机制，解释神经影像数据，开发新的、，更精确的白质可视化神经成像技术，并针对精神分裂症的髓鞘异常创建新的治疗策略。

利益冲突

作者与与本文有关的任何商业或其他协会没有利益冲突。