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2009年7月1日；23(13):1494–1504. 数字对象标识：10.1101/gad.1800909

长非编码RNA：来自RNA世界的功能惊喜

杰里米·威鲁斯 1,红在圣宇 2,大卫·L·斯佩克特 1中，三
PMCID:PMC3152381 PMID：19571179

摘要

大多数真核生物基因组都是转录的，产生了一个复杂的转录网络，其中包括数万个长的非编码RNA，几乎没有蛋白质编码能力。尽管绝大多数长非编码RNA尚待彻底鉴定，但其中许多转录物不太可能代表转录“噪音”，因为大量转录物已显示出细胞类型特异性表达、亚细胞亚区定位以及与人类疾病的关联。在这里，我们强调了最近的努力，这些努力已经确定了长非编码RNA的无数分子功能。在某些情况下，似乎仅仅通过非编码RNA转录的作用就足以对附近基因的表达产生积极或消极的影响。然而，在许多情况下，长的非编码RNA本身起着关键的调节作用，这些作用以前被认为是为蛋白质保留的，例如调节蛋白质的活性或定位，并作为亚细胞结构的组织框架。此外，许多长的非编码RNA被处理以产生小RNA，或者反过来调节其他RNA的处理方式。因此，越来越清楚的是，长非编码RNA可以通过多种模式发挥作用，是细胞中的关键调节分子。

关键词：ncRNA、转录组、基因表达、转录调控、小RNA、结构RNA

当确定只有约20000个蛋白质编码基因时，人类基因组的测序给许多人带来了相当大的惊喜，占总基因组序列的2%以下(2004年国际人类基因组测序协会). 因为其他不太复杂的真核生物，比如线虫秀丽隐杆线虫有着非常相似数量的蛋白质编码基因，很快人们就清楚了，人类的发育和生理复杂性可能无法仅仅用蛋白质编码基因的数量来解释。蛋白质编码转录物的选择性前mRNA剪接以及蛋白质的翻译后修饰增加了蛋白质组的多样性和功能性，这可能部分解释了这种增加的复杂性。此外，针对其他98%不编码蛋白质的人类基因组可能发挥的功能作用的研究激增。出乎意料的是，转录不仅局限于蛋白质编码区，而且正如大规模cDNA克隆项目所证明的那样，它遍及哺乳动物基因组(Carninci等人，2005年;Katayama等人，2005年)和基因组拼接阵列(Bertone等人，2004年;Cheng等人，2005年;Birney等人，2007年;Kapranov等人2007a). 事实上，超过90%的人类基因组可能被转录(Birney等人，2007年)产生了一个复杂的重叠转录物网络，其中包括数万个几乎没有或没有蛋白质编码能力的长RNA（有关综述，请参阅Kapranov等人2007b).

对于这种普遍的转录是否在很大程度上代表无用的转录（转录“噪音”），仍存在一些争议(Wang等人，2004年;斯特鲁尔2007;Ebisuya等人，2008年)或者如果这些非编码RNA（ncRNA）具有尚未鉴定的功能（综述请参见马蒂克2004). 考虑到人们早就知道许多非编码转录物——如转移RNA、核糖体RNA和剪接体RNA——是许多细胞机器的关键组成部分，额外的ncRNA很可能发挥关键的调节和功能作用。支持这些转录物的生物学相关性的多项研究表明，在发育过程中有大量的长ncRNAs受到调控(Blackshaw等人，2004年;Rinn等人，2007年;Dinger等人，2008年)，显示细胞类型特异性表达(拉瓦西等人，2006年;Mercer等人，2008年)，定位于特定的亚细胞隔室(Hutchinson等人，2007年;Sone等人，2007年;克莱姆森等人，2009年;Sasaki等人，2009年;Sunwoo等人，2009年)和与人类疾病相关（有关审查，请参阅Costa 2005年;Szymanski等人，2005年;Prasanth和Spector 2007). 此外，还发现了一些长ncRNAs内进化选择的证据(Pollard等人，2006年;野鸡和马提克2007;Ponjavic等人，2007年;Guttman等人，2009年).

在这篇综述中，我们重点介绍了最近的研究，这些研究揭示了非编码RNA在分子水平上的作用时间(图1). 虽然只确定了有限数量的长非编码转录物的功能，但也开始出现了许多范式。我们首先强调了一些例子，在这些例子中，仅仅ncRNA转录的行为就足以调节附近蛋白编码基因的表达。然后，我们强调ncRNAs自身发挥关键调控作用的时间，特别关注功能范式。参与哺乳动物剂量补偿的ncRNAs或果蝇属由于其他地方已经对这些进行了全面审查，因此将只简单地提及(邓和梅勒2006;Masui和Heard 2006;Payer和Lee 2008).

图1。

图1。

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ncRNAs作用时间的范例。最近的研究已经确定了非编码RNA作用时间的多种调控模式，其中许多在这里被强调。上游非编码启动子（橙色）的转录可通过抑制RNA聚合酶II募集或诱导染色质重塑，分别对下游基因（蓝色）的表达产生负（1）或正（2）影响。（3） 反义转录物（紫色）能够与重叠义转录物杂交（蓝色），并阻断剪接体对剪接位点的识别，从而产生选择性剪接转录物。（4） 或者，正反义转录物的杂交可以使Dicer产生内源性siRNA。通过与特定的蛋白质伴侣结合，非编码转录物（绿色）可以调节蛋白质的活性（5），作为允许形成更大的RNA-蛋白质复合物的结构成分（6），或改变蛋白质在细胞中的定位位置（7）。（8） 长的ncRNAs（粉红色）可以被处理以产生小RNA，例如miRNAs、piRNAs和其他特征不太明显的小转录物类。

当ncRNA转录的行为可能就足够了

转录非编码RNA的行为会对邻近基因的表达能力产生深远影响(Katayama等人，2005年). 例如，跨下游蛋白编码基因启动子区域的ncRNA转录可以直接干扰转录因子结合，从而阻止蛋白编码基因的表达(Martens等人，2004年). 事实上，转录干扰机制已被证明可以调节关键的发育决定，例如同源异型（Hox）基因的表达位置(Petruk等人，2006年)以及是否酿酒酵母进入减数分裂(Hongay等人，2006年). 即使不直接干扰附近的启动子，ncRNA的转录也可以诱导组蛋白修饰，从而抑制重叠蛋白质编码基因的转录启动，正如在酵母中所证明的那样电话84(Camblong等人，2007年)和GAL1-10型基因簇(Houseley等人，2008年). 这是因为转录延伸导致组蛋白标记被添加，从而防止“虚假”转录起始于转录体内的位点(Carrozza等人，2005年;Joshi和Struhl 2005;Keogh等人，2005年). 非编码转录甚至被证明可以诱导异染色质的形成第15页关闭非编码转录后持续存在的肿瘤抑制基因位点，表明ncRNAs的瞬时表达可能对基因表达产生长期的遗传效应(Yu等人，2008年).

当然，并不是每个基因都因为附近的ncRNAs转录而沉默。例如，连续的ncRNA转录被认为可以防止Polycomb组（PcG）蛋白沉默某些Hox基因(本德和菲茨杰拉德2002;Hogga和Karch 2002;Rank等人，2002年;Schmitt等人，2005年). 此外，长ncRNAs上游的转录pombe裂殖酵母fbp1+位点诱导染色质重塑，这对下游蛋白编码基因的转录激活至关重要(Hirota等人，2008年). 有趣的是，我们发现ncRNA转录是以一种逐步的方式从基因上游的多个位点启动的fbp1基因+启动子，导致染色质开放向信使核糖核酸转录起始位点进行。在这些ncRNAs中插入转录终止子可防止下游染色质重塑，从而减少转录因子向fbp1基因+启动子，从而使mRNA的诱导最小。ncRNAs对染色质的类似逐步重塑也在S.pombe ade6-M26公司轨迹(Hirota和Ohta 2009).

剩下的一个关键问题是，染色质重塑是否是由于ncRNA转录行为而发生的，这意味着ncRNA只是非功能性副产物，还是ncRNA本身积极发挥作用；例如，通过补充染色质重塑或组蛋白修饰酶。至少在酵母上电话5基因座，似乎是非编码转录的行为，而非ncRNA本身有助于染色质可塑性和蛋白质编码基因快速诱导的能力(Uhler等人，2007年). 源自于电话5该基因是一种约2.4kb的反义ncRNA，被外显子快速降解，这一现象使得检测这种不稳定转录物通常很困难，除非RNA衰变活性耗尽(Wyers等人，2005年;Davis and Ares 2006年;Preker等人，2008年). 表达式电话5ncRNA输入反式对染色质重塑没有影响(Uhler等人，2007年). 因此，与其说不稳定的ncRNA本身在电话5有人认为，ncRNA转录的实际行为会影响核小体交换和/或周转的局部速率，从而允许核小体驱逐，从而电话5转录，对磷酸盐饥饿反应更快(Uhler等人，2007年). 应该注意的是，仅仅因为转录物被迅速降解并不意味着它是无功能的，例如，不稳定转录物已经被证明抑制了酵母Ty1反转录转座子的转录反式(Berretta等人，2008年).

对着人类DHFR公司基因座，一种长的非编码转录本，起源于主基因上游的一个区域DHFR公司启动子抑制下游蛋白编码基因的表达(Blume等人，2003年;Martianov等人，2007年). 有趣的是，这种ncRNA抑制DHFR公司两者都在顺式和中反式通过形成RNA–DNA三重结构DHFR公司并直接与TFIIB相互作用，导致在DHFR公司发起人(Martianov等人，2007年). 因此，取决于基因位点，ncRNA转录可以对邻近蛋白编码基因的表达能力产生深远的影响，既有负面影响，也有正面影响。在某些情况下，转录行为足以产生功能性后果，但很可能产生的许多ncRNAs可能发挥着以往确定的积极调节作用。

长ncRNAs将蛋白质靶向特定基因组位点以影响转录模式

已知PcG蛋白能结合并沉默一千多个哺乳动物基因的表达(Boyer等人，2006年;Bracken等人，2006年)然而，PcG蛋白是如何被招募到哺乳动物细胞中的这些特定靶点的，目前尚不清楚。一些报告表明，可能是长ncRNAs将PcG蛋白靶向特定的基因组位置(Plath等人，2003年;Silva等人，2003年;Kohlmaier等人，2004年). Ezh2（zeste同源物2的增强子）是组蛋白甲基转移酶，也是多梳抑制复合物2（PRC2）的成员，被发现直接结合1.6kb长的ncRNA，称为回购协议(Zhao等人，2008年). 有趣的是，当稳定整合的异位内膜转录回购协议基因位点被诱导，PcG蛋白被特异性地招募到基因位点，表明回购协议足以在体内将PRC2募集到染色质中。内源性回购协议ncRNA是从西斯特基因和已被认为在哺乳动物X染色体失活的早期阶段起关键作用(Zhao等人，2008年). 通过一种可能的相关机制，ncRNAHOTAIR公司，派生自HOXC公司基因座，已被证明与PcG蛋白相互作用以调节HOXD公司基因座反式(Rinn等人，2007年).

三胸群（TrxG）蛋白抵消PcG蛋白维持活性转录状态的作用，有趣的是，长ncRNAs也可能将其招募到目标位点(Sanchez-Elsner等人，2006年). 来自Hox基因座的某些ncRNAs在体外与组蛋白甲基转移酶Ash1直接相互作用，并被提议以TrxG蛋白为染色质靶点(Sanchez-Elsner等人，2006年). 事实上，这些ncRNAs的异位表达反式发现能激活Hox基因在果蝇属S2细胞和翅膀影像盘(Sanchez-Elsner等人，2006年). 然而，另一份报告并没有观察到这些ncRNA的异位表达和转录激活之间的类似关联，相反，ncRNA转录抑制了附近Hox基因的表达(Petruk等人，2006年,2007; 有关查看信息，请参阅Lempradl和Ringrose，2008年). 尽管文献中仍存在一些差异，但似乎某些ncRNAs通过调节PcG和TrxG蛋白的靶向位置，在维持基因表达的活性或非活性状态方面发挥着关键作用。

许多长ncRNAs，包括艾恩和Kcnq1其他1，由印迹基因座表达，并被建议在确保两个亲本等位基因中只有一个表达方面发挥关键作用（有关综述，请参阅Prasanth和Spector 2007;Peters和Robson 2008;Royo和Cavaille 2008). 最近的研究表明，单个簇内的印记基因可能会意外地被不同的机制沉默。在小鼠胎盘中，～108-kb艾恩ncRNA是父系特异性沉默所必需的顺式包含Slc22a3系列,Slc22a2系列，以及免疫球蛋白2r基因(Sleutels等人，2002年). 类似于西斯特,艾恩留在原子核中(Seidl等人，2006年)似乎“覆盖”了父亲染色体上的印迹位点(长野等人，2008). 然而，不是统一定位到整个压印域，艾恩优先在Slc22a3系列发起人(长野等人，2008).空气然后与组蛋白H3 Lys 9甲基转移酶G9a相互作用，导致父代甲基化和沉默Slc22a3系列发起人。删除G9a会导致丢失Slc22a3系列压印，但对免疫球蛋白2r，这仍然是单对偶表达。因此，即使艾恩都需要消音Slc22a3系列和免疫球蛋白2r在父系染色体上，必须通过不同的机制来实现。梳理ncRNAs能够获得如此高的功能特异性并将不同的蛋白质招募到不同的基因位点的机制将是非常有趣的。

印迹的ncRNAKcnq1其他1同样沿着Kcnq1型结构域并与G9a和PcG蛋白相互作用(Pandey等人，2008年)以及转录干扰的功能(Kanduri等人，2006年;Mohammad等人，2008年). 有趣的是Kcnq1公司区域仅印在胎盘上，可能是因为Kcnq1其他1ncRNA以谱系特异的方式与G9a和PcG蛋白相互作用，导致仅在某些细胞类型中对这些基因建立抑制性组蛋白修饰(Pandey等人，2008年). 具体而言Kcnq1其他1在胎盘中检测到G9a和PcG蛋白，而在胎肝中未检测到相互作用。

长ncRNAs调节蛋白结合伙伴的活性

许多蛋白质通过多种RNA-结合基序与RNAs结合，以调节结合RNAs的加工、定位和稳定性（有关综述，请参阅Dreyfuss等人，2002年). 当然，反过来也是正确的——RNA可以影响它们结合的蛋白质的活性和定位。例如，长ncRNA可以作为参与转录调控的蛋白质的关键辅活化子。～3.8-kbEvf-2型ncRNA从一个超保守区域转录而来，与同源域蛋白Dlx2形成复合物(Feng等人，2006年). 使用基于报告的分析表明，Dlx2仅在Evf-2型ncRNA也存在。类似地，ncRNA高铁1号线（热休克RNA-1）与HSF1（热休克转录因子1）形成复合物，使转录因子能够在细胞热休克反应中诱导热休克蛋白的表达(Shamovsky等人，2006年)和ncRNA的一种亚型SRA公司（类固醇受体RNA激活剂）作为类固醇接收器的转录辅激活剂发挥作用(Lanz等人，1999年). 相反，来自SINE（短散布元件）的非编码转录物在热休克期间与RNA聚合酶II结合，以抑制其他mRNA的转录，如肌动蛋白(Allen等人，2004年;Espinoza等人，2004年;Mariner等人，2008年).

由细胞周期蛋白D1(CCND1号机组)最近，启动子区被证明是一种RNA结合蛋白TLS的变构效应物(Wang等人2008). 这些ncRNAs的长度可变，丰度低（通常每个细胞少于两个拷贝），但在DNA损伤时被诱导，并与细胞内的染色质结合CCND1号机组启动子区。在结合这些ncRNAs后，TLS蛋白从非活性构象变为活性构象，从而结合并抑制组蛋白乙酰转移酶CBP和p300的酶活性，从而沉默CCND1号机组转录。

长ncRNAs也被证明通过调节其亚细胞定位来调节蛋白质的活性。转录因子NFAT（活化T细胞的核因子）定位于细胞质，直到钙依赖信号导致其进入细胞核，激活靶基因的转录（有关综述，请参阅Hogan等人，2003年). NFAT贩运的关键调节器之一恰好是一种称为NRON公司选择性剪接（0.8–3.7 kb）的（NFAT的非编码阻遏物）(Willingham等人，2005年). 通过与核质转运机制成员结合，NRON公司特异性抑制NFAT的核积累，但不抑制其他转录因子如p53和NFκB的核积累。

长ncRNAs作为小RNA的前体

最近的全基因组研究表明，长的未标记转录物的重要部分的功能可能是作为长度小于200核苷酸（nt）的小RNA的前体(Kapranov等人2007a;Fejes-Toth等人，2009年). 除了通常通过Drosha和Dicer对长转录物的连续切割产生的microRNA（miRNAs）外(Cai等人，2004年;Lee等人，2004年)以及可能通过处理单个长转录物生成的Piwi相互作用RNA（piRNAs）（有关审查，请参阅Aravin等人，2007年)，有更多的小RNA，其生物发生的功能和机制尚不清楚。例如，已经发现小RNA在基因的5′端和3′端附近聚集(Han等人，2007年;Kapranov等人2007a;Core等人，2008年;He等人，2008年;Preker等人，2008年;Seila等人，2008年;Fejes-Toth等人，2009年;Neil等人，2009年;Taft等人，2009年;Xu等人，2009年). 将RNA模拟物转染到启动子相关小RNA（PASR）中可以减少重叠mRNA启动子的表达，表明这些新发现的小RNA影响基因表达(Fejes-Toth等人，2009年).

现在看来，许多编码蛋白质的mRNA和长ncRNA可能经过转录后处理，产生许多小RNA，奇怪的是，这些小RNA具有5′帽结构(Fejes-Toth等人，2009年). 使用下一代测序技术鉴定的许多小RNA被发现与CAGE（基因表达的cap分析）标签显著重叠，CAGE标签被认为标记有帽长RNA转录物的5′端(Fejes-Toth等人，2009年). 尽管许多CAGE标签确实标记转录起始位点，但在外显子区域和某些情况下甚至交叉剪接接合处发现了大量的标记，这意味着它们一定是由至少部分加工的mRNA产生的。因此，有人提出成熟的长转录物（包括蛋白质编码的mRNA和长ncRNA）可以在转录后处理以产生小RNA，然后通过添加帽结构来修改小RNA(图2A;Fejes-Toth等人，2009年).

图2。

图2。

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长的ncRNAs经过处理产生小的RNAs。(A类)许多长时间处理的转录物可以在转录后被切割以生成小RNA(Fejes-Toth等人，2009年). 然后在许多小RNA的5′端加上一个帽状结构（用红星表示）。此外，被称为PASR的带帽小RNA定位在许多基因的转录起始位点（TSS）附近。(B类)对新生的MALAT1转录物进行处理，产生两个定位于不同亚细胞亚区的ncRNAs。RNase P裂解同时产生成熟MALAT1转录物的3′端和massRNA的5′端(Wilusz等人，2008年).

通过将单个长转录物加工成多个较小的RNA，每个成熟转录物可以显示不同的亚细胞定位并具有独特的功能。我们小组最近的工作提供了一个明确的例子，说明如何处理一个新生转录物以产生两个定位于不同亚细胞亚区的非编码RNA(Wilusz等人，2008年).马拉特1（转移相关的肺腺癌转录物1），也称为NEAT2公司(Hutchinson等人，2007年)，是一种长的（～7-kb）ncRNA，在许多人类癌症中被错误调节(Ji等人，2003年;Lin等人，2007年)之前的研究表明，它是以核斑点的形式被特别保留在核内的(Hutchinson等人，2007年)、被认为参与前mRNA加工机制的组装、修饰和/或存储的域（有关审查，请参阅Lamond和Spector 2003). 在探测小RNA映射到马拉特1基因座，我们鉴定了一种高度保守的61-nt tRNA样小RNA(Wilusz等人，2008年). 与成熟的长马拉特1转录本中，小RNA仅定位于细胞质，因此我们将其命名为雄性RNA,苹果酸1-相关的小细胞质RNA。

与RNA聚合酶III转录的tRNA不同，雄性RNA通过处理马拉特1新生转录本(图2B;Wilusz等人，2008年). RNase P识别初生RNA聚合酶II转录物中的tRNA样结构，然后裂解，同时生成成熟RNA的3′端马拉特1转录本和5′端雄性RNA.参与tRNA生物生成的其他酶，包括RNase Z和CCA-添加酶，然后在小RNA输出到细胞质之前进一步处理小RNA。While期间马拉特1非常稳定，雄性RNA它的降解速度相当快，因此这两种非编码RNA不仅定位于不同的亚细胞位置，而且它们的半衰期也大不相同，可能具有不同的功能。MENβ在副啄木鸟的细胞核中，一个>20kb的ncRNA在其3′端被类似的机制处理(Sunwoo等人，2009年). 基于全基因组研究(Kapranov等人2007a;Fejes-Toth等人，2009年)，很可能许多遗传位点产生多个ncRNA转录物，这些转录物定位于不同的亚细胞隔室，可能不适合已知和特征类别的ncRNA。

RNAi机制在miRNAs和siRNAs的生成中具有独特的作用，它们在转录后调节基因表达（有关综述，请参阅Lee等人，2006年;Jaskiewicz和Filipowicz 2008). 然而，最近的一份报告表明，这些酶参与了长转录物到小RNA的加工过程，而小RNA可能不起miRNAs的作用(Ganesan和Rao 2008). 在小鼠体内，一种2.4-kb的未分裂、聚腺苷核酸保留的ncRNA被称为mrhl公司由Drosha加工产生80-nt小RNA(Ganesan和Rao 2008). 有趣的是，80-nt转录物在体内没有被Dicer进一步处理，可能是因为它与染色质一起保留在细胞核中。

最后，有新的证据表明西斯特和Tsix公司，两个调节哺乳动物X染色体失活的长ncRNAs，也可能被处理以产生小RNA(小川等人，2008年). 长度在25到42 nt之间的发育调控小RNA映射到西斯特和Tsix公司基因座。因为西斯特和Tsix公司在体内形成dsRNA双链体，当Dicer缺失时，小RNA的表达减少，有人认为处理dsRNA会产生这些小RNA(Ogawa等人2008). 然而，目前尚不清楚Dicer能将RNA切割成这种大小范围（25–42 nt）的小转录物，这表明Dicer可能在这些小RNA的生物发生中起到间接作用，并且西斯特和Tsix公司通过其他机制进行处理。此外，最近的两份报告表明X失活并不依赖于Dicer(Nesterova等人，2008年;Kanellopoulou等人，2009年). 尽管最近miRNAs和piRNAs受到了最多的关注，但越来越清楚的是，长RNA转录物经过处理后会产生许多其他种类的小RNA，这些小RNA可能具有非常不同和独特的功能。

长ncRNAs影响其他RNAs的处理

长的ncRNAs可以被处理以产生小的RNAs，但它们也可以影响其他转录物的处理方式；例如，通过调节其被切割成小RNA的能力或改变其前mRNA剪接模式。800-nt拼接和聚腺苷酸线虫rncs-1（RNA非编码，饥饿上调）ncRNA抑制其他转录物产生小RNA反式(Hellwig和Bass 2008). 尽管包含一个由约300个碱基对组成的近乎完美的双链螺旋，但该转录物不是Dicer底物，因为中央双链螺旋两侧的分支结构抑制其处理。相反，rncs-1型中的函数反式抑制Dicer活性。过度表达或删除时rncs-1在体内，发现某些siRNAs的表达水平分别降低或增加，其基因靶点的mRNA水平也相应改变(Hellwig和Bass 2008). 因此，有人建议核糖核酸-1与Dicer或辅助dsRNA-binding蛋白结合，与参与基因沉默的其他dsRNAs竞争。

某些长ncRNAs可能能够与小RNAs进行基本配对，以调节其活动。例如，通过与miRNA相互作用，长的非编码转录物可以竞争性地抑制miRNA与其mRNA靶标相互作用的能力，类似于人工miRNA海绵的功能(Ebert等人，2007年). 长ncRNA使用这种靶模拟机制公共服务提供商1(磷酸盐缺乏诱导1)英寸拟南芥(Franco-Zorrilla等人，2007年). ～550-nt公共服务提供商1ncRNA在进化上保守性很差，除了一个与miR-399高度互补的短23-nt基序外，miRNA是一种因磷酸盐饥饿而诱导的miRNA，尽管在预期的miRNA切割位点，碱基连接被不匹配的环中断。这种基本布线中断会导致IPS1型ncRNA是不可清除的，而是允许公共服务提供商1隔离miR-399，导致miR-399靶基因的表达增加(Franco-Zorrilla等人，2007年).

最近的几份报告表明，来自假基因的RNA转录物可以令人惊讶地导致来自基因功能蛋白编码拷贝的mRNA被加工成小RNA(Tam等人，2008年;Watanabe等人，2008年). 这是因为假基因产生的长反义转录物能够与相应的剪接mRNAs杂交，从而形成dsRNAs，这些dsRNA被Dicer切割为内源性siRNAs（endo-siRNA）。因此，编码mRNA被消耗以产生内siRNA，这些内siRNA可能会引导RISC（RNA-induced silencing complex，RNA-inducted silensing complex）切割mRNA转录物的额外拷贝，从而导致蛋白质编码基因的进一步下调(Tam等人，2008年;Watanabe等人，2008年). 因此，这些结果表明，假基因不仅仅是最终会丢失的非功能元件，而是转录为长ncRNAs时基因表达的关键调节器。

像假基因一样，一些天然反义转录物（NAT）能够与重叠的基因杂交并产生内siRNA(捷克等，2008年;Ghildiyal等人，2008年;Okamura等人，2008;Watanabe等人，2008年). 此外，有许多NAT调节重叠基因的选择性剪接模式的例子(Krystal等人，1990年;门罗和拉扎尔1991;Yan等人，2005年)，例如在Zeb2/Sip1型基因位点。Zeb2/Sip1是E-cadherin的转录阻遏物，其表达在上皮-间质转化（EMT）期间受到严格调控(Beltran等人，2008年). Zeb2/Sip1蛋白的翻译需要一个内部核糖体进入位点（IRES）；然而，在上皮细胞中，含有IRES的区域是从成熟的信使核糖核酸中剪接出来的。EMT后，产生一个与该内含子的5′剪接位点互补的NAT，从而阻止剪接体从成熟的信使核糖核酸中去除IRES，并使Zeb2/Sip1蛋白能够表达(Beltran等人，2008年).

长ncRNAs作为结构RNA

哺乳动物的细胞核不仅被分隔开来，与细胞质分离，而且还包含许多起特殊功能的无膜隔室（有关综述，请参阅Spector 2001年,2006). 这些亚细胞体的形成和维持数量尚不清楚，但最近的研究表明，在某些情况下，长ncRNAs可能是关键的结构成分。在细胞核内，许多RNA结合蛋白，包括副啄蛋白组分1（PSPC1，也称为PSP1α）、NONO（也称为p54/nrb）和裂解因子的68-kDa亚基我米以及保留细胞核的mRNA(CTN-RNA)，局限于副啄木鸟(Fox等人，2002年,2005;Dettwiler等人，2004年;Prasanth等人，2005年). 虽然副啄木鸟的确切功能尚不清楚，但它们被认为是保留核RNA的储存场所(Prasanth等人，2005年). 有趣的是，RNase A治疗会破坏副啄木鸟的结构完整性(Fox等人，2005年;Prasanth等人，2005年)表明RNA可能是这些核结构的关键组成部分。最近的三份报告，包括我们小组的一份报告，确定了男ɛ/β长ncRNAs是副啄木鸟的关键RNA成分(克莱姆森等人，2009年;Sasaki等人，2009年;Sunwoo等人，2009年). 从相同的RNA聚合酶II启动子转录，男士ɛ（也称为NEAT1公司[Hutchinson等人，2007年])和MENβ它们3′端的位置不同，但都保留在副啄木鸟的细胞核中(Sasaki等人，2009年;Sunwoo等人，2009年). 与消耗不同CTN-RNA表达式(Prasanth等人，2005年)，耗尽男ɛ/β导致副啄的破坏，认为这些长的ncRNA是建立和维持副啄所必需的(图3;克莱姆森等人，2009年;Sasaki等人，2009年;Sunwoo等人，2009年).

图3。

图3。

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MENɛ/βncRNAs对副啄木鸟的结构完整性至关重要。如RNA FISH探针与PSPC1共定位所示，MEN/βncRNAs定位于HeLa细胞中的副啄木鸟，PSPC1是副啄木鸟的已知蛋白成分，与EYFP融合。在用补充MENɛ/β的反义寡核苷酸（ASO）处理细胞以耗尽ncRNAs的表达后，副啄木鸟被破坏。相反，对照组ASO对副啄完整性没有影响。棒材，10μm。

RNA还被发现在细胞骨架和有丝分裂纺锤体的组织和维持中起结构作用。在爪蟾卵母细胞，细胞角蛋白细胞骨架的正确组织依赖于两个RNA，即Xlsirts公司ncRNA和素食主义者T整合在细胞骨架中的mRNA(Kloc等人，2005年,2007). 使用反义寡核苷酸耗尽任一转录物都会破坏细胞角蛋白网络，但不会破坏肌动蛋白细胞骨架。有趣的是，尽管VegT公司是一种蛋白编码mRNA，阻断其翻译对细胞角蛋白网络没有影响(Heasman等人，2001年;Kloc等人，2005年)认为RNA本身具有维持细胞骨架的功能。同样，大量的RNA，特别是核糖体RNA以及许多未经特征化的转录物，也被发现与有丝分裂纺锤体有关(Blower等人，2005年). 核糖核酸酶A治疗扰乱纺锤体组装并导致纺锤体崩溃，尽管翻译抑制剂治疗无效，但认为这些RNA在M期纺锤体装配中起翻译依赖性作用(Blower等人，2005年).

考虑到早期观察到的多种mRNA定位模式果蝇属胚胎发生(Lecuyer等人，2007年)很容易推测更多的RNA（尤其是ncRNAs）可能在细胞中具有结构和组织作用。例如，西斯特(Zhang等人，2007年)和Kcnq1其他1(Mohammad等人，2008年)在细胞周期的S期，两者都会导致沉默的染色质定位于核周区域。

不太快的短ORF可以翻译

许多转录本根据ORF长度不超过50–100个氨基酸而被归类为非编码转录本。然而无跗果蝇(塔尔)基因为验证这些生物信息学预测的重要性提供了一个生动的例子。这个总金额该基因表达一个1.5-kb的转录本，其中只包含<50个氨基酸的ORF，因此最初被归类为长ncRNA。然而，在塔尔该基因实际上被翻译成11-氨基酸长肽，控制关键组织形态发生和模式形成事件果蝇属发展(Galindo等人，2007年;Kondo等人，2007年;Pueyo和Couso 2008). 由于实际和统计原因，ORF在塔尔通常被系统地从基因注释中删除，但在处理未注释转录本的功能时，显然需要考虑。此外，一些ncRNA基因，如SRA公司（类固醇受体RNA激活剂），似乎产生多种RNA异构体，其中一些可以翻译（综述，见莱格2007)从而使基因具有由RNA和蛋白质执行的功能。

视角

很快就清楚，长ncRNAs可以具有多种分子功能，包括调节转录模式、调节蛋白质活性、发挥结构或组织作用、改变RNA加工事件以及作为小RNA的前体(图1). 虽然到目前为止，只有很小一部分已知的长ncRNAs已经被彻底表征，但未来的工作可能会发现更多适合这些和其他功能范式的转录物。此外，未来的工作将进一步解决以下问题：ncRNA转录本身的行为是否足以产生功能性后果，或者许多产生的ncRNA是否在顺式不能通过异位表达来重现反式.

当前的一个主要挑战是了解这些长ncRNAs的分子功能如何影响生物体。例如，长ncRNAs与许多发育事件有关（有关综述，请参阅阿马拉和马蒂克2008)例如发育中视网膜感光细胞的形成(Young等人，2005年)乳腺发育过程中细胞存活和细胞周期进展的调控(Ginger等人，2006年). 敲除动物模型的产生可能会揭示许多见解，并最终表明许多长ncRNAs不是转录“噪音”，而是正常发育所必需的。

许多长ncRNAs在各种疾病中被错误调控，尤其是在癌症中（有关综述，请参阅Costa 2005年;Prasanth和Spector 2007)，其中一些被发现是非常敏感和特异的肿瘤标记物，例如DD3公司（也称为PCA3公司)前列腺肿瘤(de Kok等人，2002年). 然而，这些转录物可能影响肿瘤发生和/或进展的机制目前尚不清楚。因此，长ncRNAs在疾病研究中仍然是一个相对尚未探索的领域，这可能使我们能够确定新的治疗靶点。最近关于阿尔茨海默病的研究发现了一种对β-分泌酶反义的ncRNA(BACE1公司)产生淀粉样蛋白β（Aβ）的基因，可能有助于驱动疾病(Faghihi等人，2008年). ～2-kb ncRNA是在多种细胞应激源（包括血清饥饿和Aβ肽）的作用下诱导产生的，不幸的是，它增加了细胞的稳定性BACE1公司mRNA，从而导致更多的Aβ肽和疾病进展的有害前馈循环。然而，抗ncRNA的siRNAs治疗降低了Aβ肽的水平，表明这种非编码转录物可能是阿尔茨海默病的一个有吸引力的靶向药物。

虽然传统上认为大多数遗传信息是以蛋白质的形式表达并由蛋白质进行处理的，但现在很明显，转录在真核生物基因组中普遍存在，产生许多具有关键调控作用的功能性ncRNAs。在过去几年中，出现了许多令人惊讶的现象，可以肯定的是，未来的研究将为非编码RNA的功能提供更多意想不到的见解。

致谢

我们感谢Spector实验室的成员进行了许多有益的讨论和评论。Spector实验室的研究得到了NIH/GM42694、5P01CA013106-38和NIH/EY18244的支持。J.E.W.由沃森生物科学学院贝克曼研究生奖学金资助。

脚注

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来自Genes&Development的文章由冷泉港实验室出版社

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