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.作者手稿；PMC:2012年2月2日。
以最终编辑形式发布为：《美国化学学会杂志》，2010年12月22日；133(4):744–747. 数字对象标识：10.1021/ja110198y年

Bryostatin 1的全合成

加里·凯克 1,*,山药B Poudel 1,托马斯·J·卡明斯 1,阿纳布·鲁德拉 1,乔纳森·科维尔 1
PMCID:PMC3030632 NIHMSID:NIHMS260587 PMID:21175177

摘要

Bryostatin 1是一种海洋天然产物，由于其对多种人类疾病状态具有强大的生物活性，是一种非常有前景的先导化合物。我们在这里描述了该试剂的首次全合成。所采用的合成路线是高度收敛的路线，其中预成型和高度官能化的吡喃环a和C通过“吡喃环状化”结合：TMSOTf促进了附加在a环片段上的羟基烯丙基硅烷和C环片段中包含的醛之间的反应，并伴随着B环的形成。所得的高度官能化中间体的进一步精细化包括大分子内酯化和仅对存在的五个酯键中的一个的选择性切割。

Bryostatin 1是一种现在众所周知的天然产物，最初由Pettit及其同事从海洋生物中分离出来水母.1从那时起，这个家族的其他成员就被隔离了，现在大约有20名成员被人认识。2已经证实，苔藓抑制素的真正来源实际上并非水母而是一种细菌共生体。三

由于苔藓抑制素1具有广泛的生物活性，因此人们对其特别是对其产生了浓厚的兴趣。Bryostatin 1已显示出抗多种癌症的活性，并且还显示出与现有溶瘤剂（如紫杉醇®）的协同作用。4这导致bryostatin 1在许多癌症临床试验中被使用，尽管目前该化合物没有任何可再生的供应。此外，苔藓抑制素1已显示出与许多其他疾病和条件相关的潜在活性，包括糖尿病、，5(打、击等的)一下，6和阿尔茨海默病。7阿尔茨海默病的临床试验正在开始。8当人们认识到该制剂的至少一种功能机制涉及蛋白激酶C（PKC）同工酶和其他含C1结构域的蛋白质的活性时，这种广泛的潜在适应症就变得更加容易理解。9已知这些信号蛋白调节一些最关键的细胞过程和特性，包括增殖、分化、运动和粘附、炎症和凋亡。10

在这种背景下，针对苔藓抑制素的合成活动非常激烈，这一点也不奇怪。也许令人惊讶的是，苔藓抑制素1本身之前还没有被合成，而其他家族成员已经被合成。以前的总合成包括苔藓抑制素7的合成(2（作者：Masamune），bryostatin 2(三，作者Evans），bryostatin 3(4山村）和苔藓抑制素16(5，作者：Trost）。此外，Hale描述了苔藓抑制素7的正式合成，Trost最近报道了C20的合成-计划免疫-苔藓抑制素7。11

苔藓抑制素合成的另一个非常重要的方面是类似物合成领域，最初由Wender及其同事介绍。12该组靶向B环吡喃被缩醛键取代的类似物，以便于合成。我们实验室最近的工作是建立苔藓抑制素1的结构-活性关系，这项工作导致了许多苔藓吡喃的合成，它们是苔藓生长抑制素天然产物的紧密结构类似物，使用为此明确开发的方法学。13吡喃环化过程已用于制备类似物Merle 23(6)和梅尔27(7),14在U937白血病细胞以及类似物Merle 28中显示了佛波酯样生物(8)和Merle 30(9)在同一鉴别分析中主要为苔藓状。15此外，Wender还制备了苔藓吡喃类似物10和11使用吡喃环化反应的分子内变体，以及许多其他类似物，包括前面提到的支架变体，其中B环吡喃被缩醛取代。16

与针对Merle 28和Merle 30的工作相比，针对Merle 23和Merle 27的工作提供了一个机会，可以比较A环和C环碎片结合以及伴随形成B环的两种收敛策略，选择a环羟基烯丙基硅烷加C环醛的合成策略，尝试合成苔藓抑制素1。

全功能化C环片段的合成使用了一种新的方法，该方法比以前用于Merle类似物的方法更加收敛。羧酸12（可分4步获得）用先前报道的高烯丙醇酯化13（由商业R（右）-乳酸异丁酯（分6步）。13亿在受阻较小的烯烃末端进行选择性氧化官能化，然后进行Wittig链延伸16，然后在Rainier复分解反应中用于构建缩水甘油17以80%的产率。17缩醛生成甲氧基酮的氧化功能化18在两个步骤中产率为66%。醛醇与乙醛酸甲酯缩合，然后生成烯酸盐19在82%的分离产量中。18Luche还原得到中间体C20醇，发现其在柱色谱纯化或储存方面不稳定。分离后的乙醇立即乙酰化生成C20醋酸盐衍生物20还原和酰化两步反应的收率为84%。这被转化为醛21采用TPAP和NMO进行TBS去除和Ley氧化，收率达91%。

A环羟基烯丙基硅烷22通过相应的和先前报道的醛的烯丙基化分三步制备。19A环羟基烯丙基硅烷之间的关键吡喃环化反应22和C环醛21然后提供了三环中间体23分离产率为61%。这是迄今为止这种吡喃废除最复杂的例子之一。主要副产品是通过硅烷分子内环化到C9位置形成的螺环结构22然而，通过增加醛当量的数量或增加反应浓度来抑制这种副反应的尝试并不成功。

接下来尝试水解硫醚以揭示羧酸。使用各种试剂（如LiOH/H）进行选择性水解2O（运行）2，硝酸银三/H（H）2O、 或Hg（OCOCF三)2由于其他酯的竞争性水解、甲基缩酮的水解或烯烃的氧汞化，情况变得复杂。经过大量实验，发现可以使用LiOH/H选择性地进行水解2O（运行）2如果C三羟基是游离的。选择性的确切来源尚不清楚，但硫醚周围的空间位阻降低以及C1羰基因与C3醇氢键而活化似乎是最合理的解释。为了获得游离醇，在缓冲条件下使用HF·py去除BPS组。为了避免甲基缩酮在C19，尤其是C9处发生水解，在硅烷脱保护期间必须存在甲醇。LiOH/H处理β-羟基硫醚2O（运行）2然后在THF水溶液中干净地生成β-羟基羧酸。由于发现C3位置的游离羟基会干扰随后的大分子内酯化，因此它作为TES醚受到保护。使用DDQ去除PMB基团后，将所得的仲羧酸置于Yamaguchi大乳糖化条件下20它产生了大内酯26两步反应的收率为71%。

此时，C13–C30烯烃的区域选择性氧化裂解可以通过26通过臭氧分解或与OsO反应4/NaIO公司4然而，研究发现，夏普莱斯不对称二羟基化后高碘酸盐氧化的方案优于其他条件，并提供了酮27产率为81%。21富士手性膦酸二异辛醇酯与酮的不对称Horner-Wadsworth-Emmons反应28提供了4:1的混合物Z轴:E类α、 β-不饱和甲酯有利于理想的异构体。22几何异构体易于用制备性薄层硅胶色谱法分离。

当双乙酸酯29暴露于K2合作三/MeOH，我们很高兴地发现C的选择性甲醇分解20在提供所需的C20乙醇的情况下，仅需45分钟就可以得到醋酸盐。由于与相邻基团相关的诱导效应，C20醋酸盐的活化可以最好地解释此反应中观察到的区域选择性。由于再次发现C20醇不稳定，它立即与（2）反应酯化E类,4E类)-以71%的产率从双乙酸酯得到保护版本的bryostatin 129当这种受保护的苔藓抑制素1衍生物30使用LiBF进行全局脱保护4在80°C的乙腈/水中，23两个甲基缩酮、TES醚和BOM基团均被去除，五种酯类中的任何一种都没有被裂解，从而使苔藓抑制素1的产率达到72%。应该注意的是，双乙酸酯的类似脱保护作用29将提供bryostatin 7。此外，很明显，如上文所述，在C20位置引入其他侧链将导致合成其他天然存在的苔藓抑制素，如苔藓抑制素9和15，以及新的bryostatin类似物。

根据TLC、，1核磁共振氢谱，13C核磁共振，13C DEPT、高分辨率质谱、旋光和LC/MS。如文献报道和我们观察到的1苔藓抑制素的核磁共振氢谱具有高度浓度依赖性，对微量水或D非常敏感2O。24浓度只有两倍的变化，质子核磁共振谱发生了明显的变化。因此13合成和天然样品的C NMR光谱（观察到的所有碳）可作为更可靠的指纹。

总之，通过A环羟基烯丙基硅烷的聚合结合实现了苔藓抑制素1的全合成22含C环醛21.在收敛方面实现了近乎完美的平衡21准备了18个步骤22分17步完成。在这两个片段结合后，另外11个步骤产生了bryostatin 1。因此，bryostatin 1的第一次全合成是在30个步骤中完成的，用于最长的线性序列，从市售的R（右）-乳酸异丁酯。

补充材料

1_si_001
NIHMS260587-补充-1_si_001.pdf（15.1MB，pdf格式）

图1。

图1

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Bryostatin结构。

图2。

图2

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典型的苔藓糖类似物。

方案1。

方案1

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C环醛的合成21使用雷尼尔复分解反应。

方案2。

方案2

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通过吡喃环化合成苔藓抑制素1。

确认

感谢美国国立卫生研究院通过拨款GM-28961对这项研究的资助。我们感谢NCI的Peter Blumberg博士提供了一份真实的苔藓抑制素1样品用于比较。

脚注

可用的支持信息实验程序和光谱数据。此材料可通过互联网免费获取，网址为网址：http://pubs.acs.org.

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