肌球蛋白和GDF11的代谢功能

MSTN公司功能突变体的基因丢失

单个肌肉来自Mstn公司^-/-老鼠的体重大约是Mstn公司^+/+老鼠[1]而那些来自转基因雄性小鼠的细胞过度表达MSTN公司编码序列的重量比控制序列轻[47]。的重量Mstn公司^+/-肌肉是肌肉生长抑制素功能的中等剂量依赖性[7]。肌肉质量的增加MSTN公司突变体是由于肌肉纤维的变化引起的。骨骼肌纤维是由成肌细胞融合形成的单个多核细胞[48]。肌肉大小的增加Mstn公司^+/-和Mstn公司^-/-与野生型小鼠相比，突变小鼠是由于骨骼肌纤维肥大和增生所致[1，三，5-7，49]。双肌牛的肌肉纤维如果发生突变，可能会使肌抑制素蛋白的成熟受体结合区失活或消失，那么肌肉纤维也会肥大和增生[4].

MSTN公司与野生型肌肉相比，空型肌肉也由不同比例的纤维类型组成。骨骼肌纤维根据其代谢和收缩特性可分为不同类型[50]。快速收缩的纤维很快就会疲劳，含有较高浓度的糖原，主要利用糖酵解代谢来获取能量。缓慢收缩的纤维抗疲劳，线粒体较多，主要利用氧化代谢获取能量。Mstn公司^-/-与对照组相比，小鼠的慢氧化纤维绝对数量减少，而快速糖酵解纤维绝对数量增加Mstn公司^+/+老鼠[5，6，49]。这些纤维类型比例的变化也见于双肌牛[51].

产后肌抑制素抑制

肌肉抑制素信号缺失对肌纤维大小、数量和类型的表型影响因肌抑制素功能缺失是发生在出生前还是出生后而不同。迄今为止，在成年小鼠中抑制肌肉生长抑制素已被证明可使单个肌肉的质量增加约50%，这是通过删除Mstn公司小鼠的基因[5，29，36，37，40-44，52]。虽然肥大和增生都发生在MSTN公司在新生期期间或之后的任何时候，肌肉生长抑制素抑制的小鼠都会发现基因缺失、肥大而不增生[5，29，36，40-44，52-54]。肥大似乎影响所有类型的纤维，尤其是最快和最糖酵解的类型，即小鼠的IIB纤维[39，41]。光纤类型发生变化Mstn公司然而，当肌肉生长抑制素在正常成年动物中被抑制时，通过肌球蛋白重链基因或蛋白质的表达来测量，则不会出现空白小鼠[5，41，42，44]或通过组织化学染色检测琥珀酸脱氢酶，一种三羧酸循环中的线粒体酶[40]。因此，骨骼肌的增生和糖酵解纤维数量增加MSTN公司无效动物似乎是产前或围产期肌抑制素功能丧失的结果。肌肉营养不良小鼠模型的治疗中密度纤维板小鼠，带有表达突变不可切除的AAVMstn前肽然而，与未经处理的纤维相比，快速糖酵解型纤维的百分比增加了中密度纤维板老鼠[42]。这一结果表明，在增强再生的条件下，肌肉生长抑制素可能在纤维类型调节中发挥作用，尽管AAV表达FST公司在里面中密度纤维板根据琥珀酸脱氢酶染色强度测定，小鼠不会增加糖酵解纤维的数量[40].

下面讨论的代谢研究主要是针对Mstn公司^-/-老鼠。与肌肉生长抑制素的成人生物学作用以及肌肉生长抑素抑制剂的潜在临床应用特别相关，最近的一些代谢研究报告使用注射型肌肉生长抑止素抑制剂治疗的小鼠。如果在Mstn公司^-/-小鼠依赖于增生、糖酵解纤维类型增加或肌肉质量加倍，用肌肉生长抑制素抑制剂治疗成年小鼠可能会产生非常不同的结果。此外，据我所知，单纯肥大引起的肌肉质量增加与伴有或不伴有肥大的增生引起的肌肉重量增加相比，其代谢后果（如果有的话）在很大程度上尚未探索。

遗传动物的身体成分MSTN公司抑制

到目前为止，已经有了很好的证据MSTN公司与非突变体动物相比，无基因动物的肥胖率有所降低。Mstn公司^-/-小鼠的绝对脂肪质量低于Mstn公司^+/+老鼠，随着年龄增长，这种影响会加剧[10，11，13]。这种脂肪组织沉积的年龄依赖性差异也适用于双肌肉牛[12]。表达显性阴性小鼠的小鼠Acvr2b公司骨骼肌中的转基因也能增加肌肉质量和减少体脂[14]。脂肪组织衍生激素瘦素的循环水平在Mstn公司^-/-小鼠与Mstn公司^+/+反映肥胖减轻的小鼠[10，11，14]。转基因小鼠过度表达Mstn前肽在肌肉特异性促进剂的控制下，肌肉质量的增加不如Mstn公司无小鼠，肥胖减少较少[17]。这些结果表明，肌肉生长抑制素对脂肪组织质量的抑制作用可能至少部分取决于肌肉肥大的程度（见下文）。

标准饮食中的胰岛素敏感性

胰岛素抵抗是2型非胰岛素依赖型糖尿病的主要特征。胰岛素抵抗也是肥胖和心脏病等其他病理状况的共同特征。与胰腺中的β细胞不能产生足够的胰岛素来维持正常血糖的1型糖尿病不同，2型糖尿病的特征通常是产生高于正常水平的胰岛素，以补偿靶组织（如骨骼肌、肝脏和脂肪组织）对胰岛素作用的抵抗。胰岛素除了在刺激肌肉和脂肪细胞葡萄糖摄取和抑制肝脏葡萄糖生成方面的众所周知的作用外，还调节脂肪和蛋白质的代谢，因此是整体能量储存和利用的关键调节器。尽管导致胰岛素抵抗的最初机制仍存在激烈争论[55]骨骼肌中的胰岛素抵抗早在显性高血糖形成之前就可以检测到[56，57]。因为骨骼肌对胰岛素的反应比其他组织吸收更多的葡萄糖[56]，提高骨骼肌胰岛素敏感性是提高全身对胰岛素敏感性和预防弗兰克糖尿病发作的重要靶点。

Mstn公司null小鼠的血糖和胰岛素水平正常，但胰岛素水平往往较低[11，13，14]。几条证据表明Mstn公司^-/-相比之下，小鼠具有更高的胰岛素敏感性百万分之一^+/+即使是喂食标准饮食的老鼠。首先，突变小鼠在葡萄糖或胰岛素激发（耐受性试验）期间改善了血糖调节[14]。第二，Mstn公司^-/-在高胰岛素-血糖钳夹期间，小鼠需要更多的葡萄糖输注[14]。钳夹的方法是注入高剂量的胰岛素，并测量必须注入的葡萄糖量，以保持正常的血糖水平。胰岛素升高时，对葡萄糖输入的需求增加，表明外周组织Mstn公司^-/-小鼠对胰岛素的反应比胰岛素摄取更多的葡萄糖Mstn公司^+/+老鼠。第三，丝氨酸-三氢嘌呤激酶Akt在骨骼肌和白色和棕色脂肪组织中的激活更大，它介导胰岛素、胰岛素样生长因子1（IGF1）和其他生长因子的信号传导Mstn公司^-/-小鼠与Mstn公司^+/+小鼠对胰岛素注射的体内反应[14]表明胰岛素信号增强。后一项观察也表明，这些改善全身胰岛素敏感性的措施Mstn公司^-/-小鼠并不仅仅是因为肌肉质量的增加为葡萄糖摄取提供了更多的外周部位。肌肉生长抑制素抑制IGF1诱导的骨骼肌细胞Akt活化[58，59]，但肌抑制素在抑制胰岛素诱导的Akt激活中的作用尚未得到证实。此外，肌肉生长抑制素对骨骼肌中胰岛素刺激的或基础葡萄糖摄取的直接影响尚未见报道。然而，有报道称，在缺乏胰岛素的情况下，肌肉生长抑制素治疗对胎盘葡萄糖摄取的影响存在一些相互矛盾的结果。肌抑素抑制绒毛膜癌胎盘细胞系BeWo细胞的葡萄糖摄取[60]。相反，肌肉生长抑制素治疗增加了人胎盘提取物中的葡萄糖摄取[61].

脂质分布

随着肥胖的减轻和胰岛素敏感性的提高MSTN公司无效动物得到改善。成年男性Mstn公司^-/-与对照组相比，小鼠的血清胆固醇和甘油三酯水平显著降低百万分之一^+/+老鼠[11，14]。纯合子牛肌肉MSTN公司空等位基因也降低了脂肪含量，尽管尚不确定这是由肌间脂肪细胞大小或数量减少还是肌内脂肪减少引起的[62]。肝甘油三酯的浓度在Mstn公司^-/-小鼠与Mstn公司^+/+老鼠[14]。肝脏或肌细胞内脂质升高是胰岛素抵抗的危险因素[57]，因此这些结果与胰岛素敏感性增加相一致MSTN公司没有动物。

产后改变肌肉抑制素水平的影响

在喂食标准饮食的成年小鼠中，通过抑制或异位表达肌抑制素来检测脂肪组织质量变化的研究得出了相互矛盾的结论。两份报告描述了向健康成年小鼠直接注射肌肉生长抑制素长达21天对脂肪垫质量的影响，结果与一份报告的结果相矛盾，其中一份报告声称与PBS注射小鼠相比，脂肪垫质量降低[63]另一个则声称对脂肪垫质量没有影响[64]。注射中国仓鼠卵巢稳定表达细胞系，系统暴露于慢性高水平肌抑制素Mstn公司导致肌肉和脂肪组织迅速消瘦，而不减少食物摄入[63]。这种方法导致肌抑制素的超生理水平，因此可能与了解在不太极端的条件下肌肉抑制素在脂肪沉积中的作用无关。

成年小鼠的肌肉抑制素抑制实验也得出了不同的结论。Benny Klimek等人发现，无胸腺患者的腹部脂肪垫重量增加裸体注射CHO细胞系以分泌可溶性ACVR2B/Fc融合蛋白的小鼠[65]。然而，由于成人内分泌缺陷的存在，对这些结果的解释很复杂裸体老鼠。注射抗肌生长抑制素的DNA疫苗会导致肌肉质量增加，而腹部脂肪垫质量没有相应减少[43]。用可溶性受体或JA16中和单克隆抗体对健康成年小鼠进行四周的治疗不会影响喂食标准饮食的小鼠的脂肪量，尽管肌肉明显肥大[36，66]。有趣的是，在用可溶性受体治疗10周并喂食标准饮食的小鼠中，脂肪质量显著低于用车辆治疗的小鼠，甚至低于用4周治疗的小鼠[66]。伴随着肥胖的改善，高胰岛素-高血糖钳夹分析显示，可溶性受体处理的小鼠在10周（而非4周）的可溶性受体处理后，胰岛素敏感性也有所改善，肌肉葡萄糖摄取增加[66]。综上所述，这些结果表明，肌肉生长抑制素抑制对代谢的影响可能是微妙的，但对长期肥胖有累积效应。

Mstn公司肥胖遗传模型的零交叉

这个Mstn公司空等位基因已被交叉到肥胖和胰岛素抵抗的两种小鼠模型中。Agouti致命黄老鼠(A类^年/一)有一个显性突变，导致agouti蛋白异位表达，该蛋白拮抗黑素皮质素4受体，以增加食物摄入和燃油效率[67]。这些小鼠患有成年期肥胖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗[67].A类^年/a、 百万分之一^-/-与对照组相比，双突变小鼠脂肪组织重量较低，空腹血糖改善，糖耐量提高A类^年/一老鼠[11]。这个Mstn公司空等位基因也被交叉到对象/对象鼠标。瘦素对象基因，是一种由脂肪细胞产生的具有多效性作用的肽类激素，除其他功能外，还调节食物摄入和能量消耗[68].对象/对象突变小鼠的食物摄入量增加，能量消耗减少，导致严重肥胖。对象/对象，Mstn^-/-双突变小鼠在成年早期脂肪垫质量轻度下降，高血糖降低[11].

饮食诱导肥胖Mstn公司零和肌肉特异性转基因

删除了Mstn公司基因对高脂肪饮食的影响也有抵抗力。Mstn公司在高脂肪饮食中，空白小鼠的体重增加少于Mstn公司^+/+老鼠[13-16]。肌肉中肌肉抑制素信号缺失但脂肪组织中未缺失的转基因小鼠也是如此：小鼠过度表达Mstn前肽或显性阴性Acvr2b公司与非转基因小鼠相比，骨骼肌特异性转基因小鼠增加了肌肉质量，并且对高脂肪饮食中的体重增加具有抵抗力[14，17]。当断奶时，高脂肪饮食实际上会进一步增加Mstn公司相对于标准饮食的突变小鼠[13，69]。这种饮食对野生型小鼠的肌肉质量没有影响。

肌肉抑制素抑制也可以改善饮食诱导肥胖的其他代谢后果。血清胰岛素、瘦素、胆固醇和甘油三酯在Mstn公司与非突变小鼠相比，突变小鼠喂食高脂肪食物[13-15]。通过葡萄糖和胰岛素耐受性试验测定的胰岛素敏感性和葡萄糖代谢在Mstn公司空老鼠与Mstn公司^+/+喂食高脂肪食物的小鼠[13，14，17]。高胰岛素-血糖钳夹实验证明百万分之一与杂合子同窝小鼠相比，喂食高脂肪饮食的无糖小鼠具有更高的全身胰岛素敏感性，这表明维持正常血糖所需的葡萄糖输注率更高[13]。葡萄糖处理率在很大程度上取决于胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖摄取，在Mstn公司与对照组相比，突变体喂食高脂肪饮食[13]。这种胰岛素敏感性的提高也见于喂食高脂肪饮食的小鼠，这些高脂肪饮食因百万分之一基因和低密度脂蛋白受体(Ldlr公司)基因[16]。除了更高的葡萄糖输注速率外，Mstn公司^-/-、Ldlr^-/-在钳夹期间，小鼠对股四头肌的葡萄糖吸收量更大，这表明肌肉对胰岛素的敏感性比来自Mstn公司^+/+、Ldlr^-/-老鼠[16]。这些实验表明，外周胰岛素敏感性在Mstn公司在喂食高脂肪食物时，将突变小鼠与对照小鼠进行比较。

慢性炎症与肥胖相关[70].Mstn公司与喂食高脂肪食物的杂合小鼠相比，喂食高脂食物的空白小鼠在腹部脂肪组织和骨骼肌中减少了促炎性细胞因子的表达，但在肝脏中没有减少[13]。在高脂肪饮食中，血浆肿瘤坏死因子α（TNFα）水平也较低Mstn公司突变株与高脂肪饮食杂合对照组的比较[13].Mstn公司根据降低的肝甘油三酯测定，null小鼠也能抵抗高脂肪饮食诱导的肝脂肪变性[13，14]。与对照组相比，喂食高脂肪饮食的突变小鼠的肝脏中丝氨酸磷酸化胰岛素受体底物1的水平显著降低，胰岛素刺激的磷酸化Akt的水平显著升高，这两者都表明胰岛素信号增强[13].

另一个与肥胖相关的重要病理学是动脉粥样硬化。小鼠对饮食诱导的动脉粥样硬化有很高的抵抗力，因此基因操作结合高脂肪饮食喂养已被用于创建合适的小鼠模型。一个这样的模型Ldlr公司^-/-鼠标，已被跨越到Mstn公司^-/-小鼠产生双突变体的效果研究Mstn公司高脂饮食致动脉粥样硬化脂质谱和动脉粥样硬化病变的缺失[16].Mstn公司^-/-、Ldlr^-/-小鼠肌肉发达，对饮食诱导的肥胖有抵抗力。与对照相比，双突变体的血浆游离脂肪酸、甘油三酯和胆固醇也较低，肝脏脂肪变性减少，胰岛素敏感性增加Mstn公司^+/+、Ldlr^-/-老鼠。因此，饮食诱导的动脉粥样硬化斑块的数量和面积在主动脉中显著降低Mstn公司^-/-、Ldlr^-/-小鼠的主动脉Mstn公司^+/+、Ldlr^-/-老鼠。因此，Mstn公司小鼠中的基因缺失可阻止肥胖的主要病理后果的发展。

肥胖模型中的产后肌抑制素抑制

最近的一项研究描述了在饮食诱导肥胖模型中使用可溶性ACVR2B/Fc融合蛋白对肌肉生长抑制素的出生后抑制作用[66]。当同时给予高脂肪饮食时，可溶性受体在治疗后4周增加瘦体重，但不会阻止饮食诱导的肥胖增加。然而，有迹象表明，肌肉生长抑制素抑制仅在4周后对脂肪和肝脏代谢产生影响。血清中脂联素（一种促进胰岛素敏感性的脂肪特异性激素）的浓度在接受可溶性受体治疗的小鼠中增加，但只有在喂食高脂肪饮食时，而不是在喂食标准饮食时。尽管葡萄糖摄取与未经处理的小鼠相同，但在喂食高脂肪饮食的可溶性ACVR2B/Fc处理小鼠中，钳夹期间的肝葡萄糖生成显著降低。经过10周的治疗和高脂饮食喂养后，在注射可溶性受体的小鼠中观察到更显著的效果。可溶性受体似乎可以阻止高脂饮食喂养导致的脂肪量进一步增加，到这个时间点，高脂饮食导致的体脂大约是未经治疗的小鼠的一半。在饮食10周后，通过高胰岛素胶束血糖钳夹试验测定，接受可溶性受体治疗的小鼠与接受载体治疗的小鼠相比，也具有更好的胰岛素敏感性。

抑制肌肉生长抑制素能减少肥胖发病后的脂肪组织质量吗？Stolz等人向成年人注射60毫克/千克体重的JA16抗体9周数据库/数据库瘦素受体基因突变引起的小鼠肥胖模型[64]。虽然这种治疗增加了肌肉质量，但并没有减少脂肪垫质量。使用不同的抗肌生成抑制素中和抗体PF-879治疗对象/对象小鼠6周[34]。在这种严重肥胖模型中，肌肉质量可能需要更大的增加才能看到肌肉抑制素抑制对脂肪组织质量的影响。另外，肌肉抑制素抑制可能只对减轻轻度肥胖动物的肥胖症有效。这些结果以及上述同时使用可溶性受体注射和高脂肪饮食喂养的时间过程的结果[66]表明需要4周以上的治疗才能得出关于肌抑制素抑制对脂肪质量的影响的结论。虽然脂肪质量未受影响，但PF-879治疗降低了空腹和非空腹血糖，改善了糖耐量，但胰岛素耐量未受影响对象/对象老鼠[34]。总之，通过将肌肉生长抑制素抑制剂注射到肥胖小鼠模型中进行的实验表明，抗肌肉生长抑制素疗法在改善葡萄糖代谢方面可能比治疗肥胖更有用。

脂肪组织中的表达

基因MSTN公司，它的受体ACVR2B、，及其抑制剂FST公司和FSTL3级在脂肪组织中表达[1，71-74]。这些表达模式已经在小鼠中进行了详细分析。Mstn公司脂肪组织中的mRNA表达水平很低，约为骨骼肌的50至100倍[71].Acvr2b公司脂肪组织中的表达水平也低于骨骼肌[64，71].Fstl3型表达远远高于Mstn公司和Acvr2b公司脂肪组织，尤其是内脏脂肪组织隔室中的表达，与前排3骨骼肌中的表达[71]。这些数据似乎表明，脂肪中的肌抑制素信号水平通常可能很低。在皮下脂肪垫内Acvr2b女士、和前排3成熟脂肪细胞组分中的基因多于基质/血管组分[71]包含内皮祖细胞、单核细胞、巨噬细胞、T调节细胞、前脂肪细胞和间充质干细胞[75].前然而，主要表达于间质血管分数[72].

肌抑制素的体外作用

一些有趣的实验是用处于脂肪细胞系不同发育阶段的细胞系进行的。C3H10T1/2间充质细胞具有多潜能，可以分化为软骨生成、肌生成或脂肪生成谱系。由于与BMP7竞争ACVR2B受体结合，肌肉生长抑制素抑制骨形态发生蛋白7（BMP7）诱导C3H 10T1/2细胞脂肪分化[30]。相反，肌抑制素促进通过其他方式诱导分化的C3H10T1/2细胞向脂肪生成途径分化。例如，尽管需要高浓度的肌抑制素，但这些细胞的肌抑素治疗可促进5'-氮杂胞苷诱导的脂肪分化[76]。当用糖皮质激素地塞米松、胰岛素和3-异丁基-1-甲基黄嘌呤（IBMX）的混合物处理C3H 10T1/2细胞时，Mstn公司糖皮质激素特异性强烈诱导表达[77]。事实上，肌抑制素蛋白可以替代地塞米松诱导这些细胞分化。肌抑制素、胰岛素和IBMX处理的细胞分化程度与糖皮质激素处理的细胞不同，产生的是较小的未成熟脂肪细胞。然而，这些肌肉生长抑制素诱导的细胞对胰岛素更敏感。与地塞米松、胰岛素和IBMX分化的细胞相比，使用肌抑制素、胰岛素和IBMX分化的C3H 10T1/2细胞具有更大的胰岛素刺激葡萄糖摄取[77]。肌生长抑制素在前脂肪细胞分化中也有作用，但在脂肪生成的这个阶段有不同的作用。A类MSTN公司启动子结构被脂肪生成诱导物激活，如3T3-L1前脂肪细胞中的CAAT/增强子结合蛋白α、过氧化物酶体增殖物激活受体γ或固醇调节元件结合蛋白1c[71]。与对间充质细胞的作用相反，肌抑制素抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化[5，30，63，78]和牛前脂肪细胞[74]体外试验。综上所述，这些结果表明，肌生长抑制素促进了非整合细胞中脂肪细胞途径的细胞命运决定，但抑制了整合前脂肪细胞的分化。

标准饮食中肌抑制素水平的脂肪特异性调控

对肌肉质量增加或减少的转基因小鼠的分析表明，仅改变骨骼肌质量就能影响脂肪组织质量c-滑雪在小鼠肉瘤病毒的控制下，长末端重复序列增加了瘦体重，减少了体脂[79，80]。同样，骨骼肌特异性IGF1级转基因小鼠和猪[81，82]和骨骼肌特有的成分活性阿克特转基因小鼠[83，84]与非转基因对照组相比，脂肪组织质量降低。此外，转基因雄性小鼠过度表达Mstn公司特别是在骨骼肌中，肌肉质量减少，附睾脂肪垫质量增加[47]。总的来说，对肥胖的影响程度似乎与肌肉肥大或萎缩的程度以及肌肉质量改变的早期发病年龄呈负相关。

这些观察结果表明，肌肉生长抑制素对脂肪组织质量的影响的分析被肌肉肥大的存在所混淆Mstn公司^-/-老鼠。因此，我的实验室制作了一个过度表达显性阴性基因的转基因小鼠系Acvr2b公司使用aP2型（脂肪酸结合蛋白4）启动子特异性抑制脂肪细胞中的肌抑制素信号[14]。我们发现，无论是标准饮食还是高脂肪饮食，转基因小鼠和同窝对照鼠的身体组成没有差异。同一显性阴性表达Acvr2b公司然而，在肌肉特异性启动子的控制下构建，可以复制在Mstn公司^-/-老鼠[14]。这些数据表明，肌肉生长抑制素并不直接调节脂肪质量，并且肌肉生长抑素抑制在减少脂肪组织质量方面的作用Mstn公司^-/-小鼠是由肌肉质量的增加间接引起的。

这种方法，使用aP2型驱动膜结合转基因表达的启动子，不能解决细胞命运决定是否受到影响，因为aP2型该基因在脂肪生成的后期表达。Feldman等人[77]报道了一种转基因小鼠系过度表达Mstn公司来自aP2型启动子结构。因为肌生长抑制素是一种分泌型蛋白质，所以肌生长抑制素信号在这一系中可能不是细胞自主的。换言之，该转基因系可能会增加表达转基因的脂肪细胞和最有可能不表达转基因的任何相邻前脂肪细胞或间充质干细胞中的肌抑制素信号。这些特定脂肪Mstn公司转基因小鼠的脂肪细胞较小，不成熟，类似于用肌抑制素、胰岛素和IBMX体外处理间充质细胞所诱导的脂肪细胞。这一观察结果与肌抑制素在促进干细胞命运决定和抑制前脂肪细胞终末分化中的作用一致。尽管小鼠的脂肪细胞较小，整体体重较低，但令人惊讶的是，它们的身体成分正常。与非转基因对照组相比，这些小鼠的葡萄糖耐量也有所提高。小脂肪细胞具有较低的脂肪酸流量和较有利的细胞因子分泌特征，这有利于比大脂肪细胞更高的胰岛素敏感性[85]。与这种大小差异一致，从转基因小鼠分离的脂肪细胞过度表达Mstn公司与非转基因小鼠的脂肪细胞相比，脂肪细胞中的基因增加了胰岛素刺激的葡萄糖摄取[77]。有趣的是，这些小鼠脂肪细胞的缩小和胰岛素敏感性的提高并没有导致标准饮食转基因小鼠的肥胖减少。然而，随着年龄的增长，当小鼠通常积累更多的脂肪组织时，这些小鼠对正常饮食中的体重增加的抵抗力可能很明显。

高脂肪饮食中肌抑制素水平的脂肪特异性调控

虽然他们在标准饮食中有正常的身体成分Mstn公司转基因小鼠与非转基因小鼠相比，在高脂肪饮食中不会增加那么多体重[77]。他们还具有更好的糖耐量，较低的空腹血糖、胰岛素和甘油三酯。这种对饮食诱导肥胖影响的抵抗力显然是因为脂肪细胞较小导致代谢率增加（在标准饮食的小鼠中测量）。脂肪特异性显性阴性表达Acvr2b公司相反，基因并不能阻止高脂肪饮食引起的体重增加或胰岛素抵抗的发展[14].

这些数据表明，在某些条件下，肌肉生长抑制素可以直接影响脂肪组织的大小，但抑制脂肪积累的是过度表达，而不是表达不足。具体而言，通过减少肌肉中的肌抑制素信号或增加脂肪组织中的肌制素信号，可以实现对饮食诱导肥胖的抵抗。

脂肪组织中的可能功能

尽管转基因小鼠携带脂肪特异性显性阴性Acvr2b公司转基因小鼠的身体组成正常，随着年龄的增长，由于未知原因导致的瘦肉和脂肪量增加，转基因小鼠确实会比非转基因小鼠更大，这表明代谢发生了一些变化（ACM未发表的数据）。我们还发现，当喂食标准饮食时，这些转基因小鼠的血清游离脂肪酸水平显著降低[14]虽然肌抑制素不会增加体外脂肪细胞的脂肪分解速率[64]。在脂肪特异性显性阴性中，血清抵抗素也显著升高Acvr2b公司转基因小鼠喂食高脂肪食物，即使脂肪量没有增加[14]。这表明肌肉抑制素信号可能对调节脂肪细胞功能而非大小的脂肪细胞产生影响。一种可能是产生脂肪因子脂联素。脂联素促进胰岛素增敏机制，如抑制肝脏糖异生和增加肝脏和肌肉中的脂肪酸氧化[86-88]。转基因小鼠过度表达MSTN前肽在骨骼肌中有较高的表达脂联素在标准和高脂肪饮食中，附睾脂肪垫中的mRNA含量均高于非转基因小鼠[89]虽然这可能是因为血清脂联素水平通常与脂肪质量呈负相关，而且这些小鼠很瘦。令人惊讶的是，这些转基因小鼠的血清脂联素随着高脂肪饮食的摄入而增加，即使脂肪组织质量没有改变[17]。喂食高脂饮食的可溶性ACVR2B/Fc治疗小鼠在4周但不是10周的治疗和饮食后，血清脂联素也会增加[66]。将中和性抗肌生长抑制素抗体注入对象/对象老鼠也会增加脂联素脂肪组织中mRNA的表达[34]。肌抑制素是否调节脂联素基因的直接表达尚待确定。总之，到目前为止，大多数实验表明，在标准实验室条件下或在小鼠高脂饮食中，脂肪细胞中的肌抑制素信号传导并不直接调节脂肪组织质量，但有一些数据表明，肌抑制酶在调节脂肪细胞代谢中发挥作用。

肥胖和糖尿病的表达

有证据表明Mstn公司无论肌肉大小，骨骼肌中的表达与肌肉中的胰岛素抵抗呈正相关。Mstn公司胫骨前肌的基因表达增加对象/对象小鼠与野生型小鼠的比较[71]。这些小鼠的胫骨肌肉重量减少，这可能是因为肌肉重量增加Mstn公司表达式。Mstn公司然而，与标准饮食喂养的小鼠相比，高脂肪饮食喂养的非突变小鼠胫骨肌肉中的表达也增加了，而肌肉质量没有变化[71]。在平均体重指数（BMI）为49 kg/m的极度肥胖患者的培养肌管中²与肥胖程度较低的肌管相比，肌抑制素蛋白分泌水平较高（BMI范围为25至<40 kg/m²)和正常体重受试者[90]。没有关于瘦体重的信息，但该患者组的稳态模型评估水平（HOMA）明显较高，这是根据空腹血浆胰岛素和葡萄糖浓度计算得出的。较高的HOMA水平表明，这些患者除了体重增加外，还可能存在胰岛素抵抗。此外MSTN公司当体重、胰岛素抵抗、脂肪和瘦体重减少时，糖尿病、病态肥胖患者胃旁路手术后肌肉中的基因减少[91，92].MSTN公司2型糖尿病患者一级亲属股外侧肌的mRNA表达也比无脂体重和BMI匹配的健康对照组高1.76倍[93]。虽然不超重，但这些受试者在高胰岛素-血糖钳夹中测得明显的胰岛素抵抗。综合来看，这些数据表明MSTN公司该基因不一定与肌肉质量或瘦质量相关，表明肌肉抑制素除了通过调节肌肉大小间接影响代谢外，还可能在骨骼肌代谢中发挥更直接的作用。

基因表达数据还表明，脂肪组织中的肌肉生长抑制素信号通路基因水平发生改变，以应对肥胖。的表达式级别Mstn公司和Acvr2b型脂肪组织中对象/对象小鼠与正常体重小鼠的比较[71].前排3皮下脂肪组织中的表达增加，内脏脂肪组织中表达减少对象/对象小鼠与野生型小鼠的比较[71].Mstn公司表达式，但不是Acvr2b公司或前排3在小鼠皮下脂肪组织中的表达也随着饮食诱导肥胖的增加而增加[71]。尽管MSTN公司表达未确定，FST公司肥胖女性皮下脂肪组织中的基因表达略高[72].前排3基因敲除小鼠的内脏脂肪垫沉积减少，尽管它们的身体组成与野生型小鼠相似[94]表明FSTL3蛋白在内脏脂肪组织中起作用。总之，表达数据表明肌肉生长抑制素信号在肥胖者脂肪组织中可能起作用，但目前还没有相关数据表明其增加MSTN公司脂肪组织中myostatin信号的表达或增加与胰岛素抵抗本身有关。在过度表达αMstn公司脂肪组织特异性转基因[77]，能够比较胰岛素抵抗小鼠的脂肪细胞大小和肌肉抑制素信号水平将是有信息的。也许对脂肪细胞大小有剂量依赖性影响，或者不同大小的脂肪细胞对肌抑制素增加的反应不同。

肌抑素对胰岛素敏感性的调节

迄今为止，最有力的证据表明，肌肉生长抑制素通过一种机制而非影响肌肉质量来调节胰岛素敏感性，这是因为肌肉生长抑素蛋白重新引入Mstn公司使鼠标无效。Wilkes等人[13]馈电控制和Mstn公司无效小鼠高脂肪饮食导致对照小鼠，但不是Mstn公司通过胰岛素耐受性试验测定，空白小鼠出现胰岛素抵抗。这些胰岛素敏感Mstn公司然后给空白小鼠注射安慰剂或肌肉生长抑制素蛋白5天。肌肉抑制素注射显著恶化了Mstn公司胰岛素耐受试验中的空白小鼠与安慰剂注射小鼠的比较Mstn公司小鼠体重或瘦体重没有明显变化。事实上Mstn公司注射myostatin的空白小鼠和未注射myosstatin的杂合小鼠无法区分。注射肌肉生长抑制素后，血浆TNFα水平升高，表明肌肉生长抑素水平与胰岛素抵抗之间存在潜在的机制联系。这种影响可能只在肌抑制素水平降低的小鼠中可以测量到，这些小鼠可能对肌抑制蛋白更敏感，和/或胰岛素敏感性已经受到挑战的小鼠中，例如高脂肪饮食喂养的小鼠。然而，据我所知，这是迄今为止唯一一项功能性实验，在剧烈改变肌肉生长抑制素水平后，检测到胰岛素敏感性发生变化，而肌肉大小没有变化。

的规定MSTN公司糖皮质激素表达

发起人MSTN公司该基因包含糖皮质激素反应元件、甲状腺反应元件和雄激素反应元件，表明这些激素可能调节MSTN公司基因表达[95]。糖皮质激素地塞米松诱导Mstn公司C2C12成肌细胞系中的表达[95]，在体内肌肉中[96]以及诱导脂肪生成后C3H 10T-1/2细胞中[77]。在使用绵羊的报告基因分析中MSTN公司当糖皮质激素反应元件突变时，C2C12成肌细胞的启动子转录活性降低约30%，地塞米松刺激的活性被取消[97]。糖皮质激素用于免疫抑制的药物治疗可能会导致肌肉萎缩等副作用[98]。浪费和Mstn公司地塞米松注射液诱导大鼠骨骼肌基因表达[96]谷氨酰胺治疗可预防这两种疾病[99]。此外，Mstn公司^-/-保护小鼠免受地塞米松引起的肌肉萎缩[100]提示抗肌生长抑制素治疗可能是阻止服用免疫抑制性糖皮质激素患者肌肉萎缩的有效治疗方法。局部或全身糖皮质激素水平升高也会导致胰岛素抵抗、肝脂肪变性和血脂异常[98]。这纯粹是猜测，但这增加了更高水平MSTN公司上述基因在因肥胖或易感导致胰岛素抵抗的小鼠和人类的脂肪和肌肉中的表达是由这些组织中糖皮质激素水平增加引起的。肌生长抑制素的抑制是否可以阻断这些糖皮质激素诱导的代谢缺陷，类似于其对糖皮质激素诱导的肌肉萎缩的影响，还有待证明。

在其他物种中，糖皮质激素似乎对MSTN公司基因表达。亚治疗剂量口服糖皮质激素添加到饲料中显著抑制MSTN公司牛二头肌的表达[101]。同样，罗非鱼幼虫，MSTN公司在短短3小时内，水箱水中的皮质醇会降低表达[102]。众所周知，在鱼类和哺乳动物的应激反应中，糖皮质激素会增加[103]、和MSTN公司斑马鱼的表达受到过度拥挤应激的下调[104]。这些不同的反应MSTN公司糖皮质激素暴露的基因表达可能是由于物种差异。更有趣的是，虽然很难比较牛饲料和鱼缸水中的体内剂量与小鼠皮下注射的体内剂量，但这些研究提出了一种有趣的可能性，即外源性糖皮质激素对MSTN公司基因表达可能因背景皮质醇/皮质酮水平不同而不同，皮质醇和皮质酮的水平因压力、禁食状态或一天中的时间等因素而异。

能源支出

脂肪组织重量减少的一种可能解释Mstn公司^-/-被认为是能量消耗增加的老鼠。中的活动级别Mstn公司^-/-正常饮食的小鼠并不显著高于Mstn公司^+/+尽管这些数据有很大的标准偏差[14].对象/对象用抗肌生成抑制素的中和单克隆抗体治疗的小鼠活动增加，耗氧量与体重标准化，能量消耗增加，但脂肪量没有减少[34]。当交叉到Ldlr公司^-/-小鼠，并进行高脂肪饮食，Mstn公司^-/-，Ldlr公司^-/-与之相比，双突变小鼠的活动减少了38%Mstn公司^+/+、Ldlr^-/-小鼠但减少了肥胖[16]。因此，活动水平似乎不能解释脂肪组织质量的变化。

Arch等人[105]最近发表了一篇关于解释小鼠能量消耗数据困难的详细综述。提出的问题与分析Mstn公司^-/-老鼠。由于体表面积的大小会影响热量损失，脂肪组织的代谢活性低于瘦肉组织，因此代谢率数据需要对体型和身体成分进行校正。然而，如何最好地实现有意义的正常化是一个争论的主题。通过间接量热法，可以测量O的体积₂(V（V）哦₂)消耗和CO体积₂在封闭环境中由单个老鼠产生，Mstn公司^-/-小鼠的V（V）哦₂每只鼠标与Mstn公司^+/+老鼠[11，14]。这个Mstn公司^+/+小鼠和Mstn公司^-/-小鼠的体重和身体成分可能会有显著差异，这些差异的大小会随着动物年龄的增长而变化。规范化V（V）哦₂由消耗Mstn公司^-/-然而，小鼠对一些常用因素的反应，如体重、体重的¾次方、瘦体重或瘦体重的3/4次方，却产生了相互矛盾的结果。例如，Mstn公司^-/-小鼠的每只小鼠或每体重的计算代谢率高于¾次方，但当标准化为瘦体重或瘦体重的¾次方时，其代谢率较低([11，14]和数据分析）。当标准化为体重时Mstn公司^-/-小鼠低于Mstn公司^+/+老鼠在年轻时Mstn公司^+/+老鼠的体重相对较低[11]。相比之下Mstn公司^-/-小鼠与Mstn公司^+/+体重更具可比性的老年小鼠（ref数据分析[14]). 此外，组成瘦（或无脂）质量的器官在各自的代谢率上有所不同，而骨骼肌的代谢率相对较低。因为Mstn公司^-/-小鼠是由于骨骼肌大小的增加，而不是由于包括体重的瘦成分在内的所有器官的成比例增加，正常化为瘦质量，以比较Mstn公司^+/+和Mstn公司^-/-小鼠低估了高能量消耗器官在Mstn公司^-/-小鼠，如大脑、肾脏和心脏。人体代谢率分析的常用方法是无脂体重与能量消耗的回归分析，这在小鼠中尤其困难Mstn公司^+/+小鼠与Mstn公司^-/-小鼠，因为组内（基因型内）方差远低于组间方差。考虑食物摄入数据时，也会出现同样的标准化问题。食物摄入量Mstn公司^-/-老鼠与Mstn公司^+/+小鼠与体重成比例，但在以下年龄计算时，每只小鼠的体重更高Mstn公司^-/-老鼠比野生型同窝老鼠重23%[11]。此外，体重和食物摄入之间的这些关系是否与衰老呈线性关系Mstn公司^+/+老鼠，但不是Mstn公司^-/-小鼠的肥胖程度增加是未知的。无论如何，体重没有随着时间的推移而增加，这表明能量摄入和能量消耗Mstn公司^-/-老鼠必须几乎相等。

肝脂肪酸氧化

肌肉质量增加可以间接改变肝脏和脂肪组织的代谢。通过高脂肪饮食导致肥胖的小鼠在诱导一种成分活性物质后体重减轻阿克特骨骼肌特异性表达的转基因[83]。直到肌肉质量增加，特别是快速糖酵解纤维肥大增加后，才观察到对体重的影响。这些小鼠肝脏中的脂肪酸氧化增加，这可能是对肥大骨骼肌增加的葡萄糖能量需求的反应。类似地，从肝脏中分离出的线粒体Mstn公司^-/-、Ldlr^-/-与从小鼠肝脏中分离的线粒体相比，喂食高脂肪饮食的小鼠在体外的脂质氧化程度更高Mstn公司^+/+，Ldlr公司^-/-喂食高脂肪食物的老鼠[16]。这些小鼠的血酮水平也升高，表明双突变小鼠的脂肪酸β氧化水平更高。相反，在Mstn公司^-/-喂食高脂肪饮食的小鼠，肝脏基因表达数据并不表明这些小鼠的肝脏脂肪酸氧化增加[14]。在喂食标准饮食的小鼠中，脂肪酸氧化Mstn公司^-/-肝匀浆没有增加Mstn公司^+/+注射JA16抗体小鼠的肝脏[64]。因此，肝脏中脂肪酸氧化增加并不是抵抗饮食诱导肥胖的一致特征Mstn公司零突变，可能取决于饮食组成和高脂肪饮食时间长短等因素。肝脏来自Mstn公司^-/-喂食标准或高脂肪饮食的小鼠降低了甘油三酯[14]，但这可能是由于减少了肝脏脂肪酸摄入的需要，同时减少了肥胖。