摘要
作为对外周感染的反应，先天免疫细胞产生促炎细胞因子，这些细胞因子作用于大脑，导致疾病行为。当外周免疫系统的激活持续不减时，例如在系统性感染、癌症或自身免疫性疾病期间，随后向大脑发出的免疫信号可能会导致疾病加剧，并在易感人群中出现抑郁症状。这些现象可能是身体疾病患者临床抑郁症发病率增加的原因。因此，炎症是一个重要的生物事件，可能会增加严重抑郁发作的风险，就像更传统的心理社会因素一样。
任何经历过病毒或细菌感染的人都知道生病意味着什么。病人的行为发生了巨大变化；他们经常感到发烧和恶心，忽视食物和饮料，对自己的身体和社交环境失去兴趣。他们很容易疲劳，睡眠也常常支离破碎。此外，他们感到抑郁和易怒，可能会出现轻度认知障碍，从注意力受损到难以记住最近发生的事件。尽管这些疾病症状对健康有负面影响，但通常被忽视。他们被视为不舒服但平庸的感染成分1.
疾病是对感染的正常反应，就像面对捕食者的恐惧一样。它的特点是内分泌、自主和行为改变，由感染部位活化的辅助免疫细胞产生的可溶性介质触发。这些介质被称为促炎细胞因子，包括白介素-1α和β（IL-1α和IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）。它们协调对微生物病原体的局部和全身炎症反应。然而，这些外周产生的细胞因子也作用于大脑，导致上述疾病的行为症状。最近，有人建议“疾病行为”2,三这是一个用来描述身体疾病患者和动物的主观经验和行为发生剧烈变化的术语，是以前未被认识到的动机状态的表达。它负责重新组织观念和行动，使患者能够更好地应对感染4.
在过去的五年中，已经证实，促炎细胞因子不仅会导致疾病症状，而且会导致无精神障碍病史的身体疾病患者出现真正的严重抑郁障碍。一些可能导致炎症介导的疾病和抑郁的机制现已被阐明。这些发现表明，脑细胞因子系统本质上是一个弥散系统，是组织生理和病理行为的神经元回路和神经递质集合的未知导体。在这篇综述中，我们讨论了大脑是如何对周围感染产生疾病行为的。然后，我们回顾了促炎性细胞因子也可以触发易感人群抑郁发展的证据，以及可能的潜在机制。最后，我们讨论了大脑中细胞因子的这些作用如何在身体疾病患者抑郁发病率增加中发挥作用5.
从外周到大脑的免疫信号
长期以来，大脑一直被认为是一个“免疫器官”，但这种免疫状态远非绝对状态，并且随着年龄和大脑区域的不同而不同6此外，大脑含有免疫细胞，如巨噬细胞和树突状细胞，这些细胞存在于脉络丛和脑膜中。与其他组织巨噬细胞相比，被称为小胶质细胞的脑实质巨噬细胞更安静，但可以通过产生促炎细胞因子和前列腺素对炎症刺激作出反应。此外，神经元和非神经元脑细胞都表达这些介质的受体7.
大脑通过几种并行作用的方法来监测外周先天免疫反应(图1). 一种途径涉及传入神经：局部产生的细胞因子激活初级传入神经，例如腹部和内脏感染时的迷走神经8,9口舌感染时的三叉神经10在第二种体液途径中，位于室周器官和脉络丛中的巨噬细胞样细胞上的Toll样受体（TLR）通过产生促炎细胞因子对循环的病原体相关分子模式作出反应11由于室周器官位于血脑屏障外，这些细胞因子可以通过体积扩散进入大脑12第三条途径包括血脑屏障处的细胞因子转运体：全身循环中溢出的促炎细胞因子可以通过这些可饱和的转运系统进入大脑13最后，第四条通路涉及位于血管周围巨噬细胞和脑小静脉内皮细胞上的IL-1受体14,15循环细胞因子激活这些IL-1受体导致局部产生前列腺素E2。
图1。将免疫信号从外周传递到大脑的途径。
大脑和免疫系统通过不同的途径进行交流。一|在神经通路中，外周产生的病原体相关分子模式（PAMP）和细胞因子激活初级传入神经，例如腹部和内脏感染期间的迷走神经8,9口舌感染时的三叉神经10迷走神经传入投射到孤束核（NTS），并从那里投射到臂旁核（PB）、延髓腹外侧核（VLM）、下丘脑室旁核和视上核（PVN，SON）、中央杏仁核（CEA）和终纹床核（BNST）。最后两个结构构成延伸的杏仁核的一部分，延伸至中脑导水管周围灰质（PAG）。b条|体液途径涉及循环的PAMP，这些PAMP在脉络丛（CP）和室周器官的水平到达大脑11包括正中隆起（ME）、终板血管器（OVLT）、最后区（AP）和穹隆上器官（SFO）。在室周器官中，PAMP通过表达Toll样受体（TLR）的巨噬细胞样细胞诱导产生和释放促炎细胞因子。由于心室周围器官位于血脑屏障（BBB）之外，这些细胞因子仍然需要到达大脑。它们的作用机制尚不清楚，但涉及体积扩散12.
这些免疫-脑通讯途径的参与最终导致小胶质细胞产生促炎细胞因子。这一过程需要两个具有不同时间进程的事件的聚合作用：快速传入神经通路的激活，以及细胞因子信息在大脑中的缓慢传播。神经通路的激活(图1)可能使靶脑结构敏化，从而产生和作用细胞因子，这些细胞因子从心室周围器官和脉络丛传播到大脑16通过这种方式，大脑形成了外周先天免疫反应的“图像”，其基本分子成分与外周的反应相似。主要区别在于，这张大脑图像不涉及免疫细胞侵入实质，也不会因感染部位的组织损伤而扭曲。
调节细胞因子各种行为活动的大脑回路仍然难以捉摸(图1). 以细胞因子诱导的疾病行为为特征的社交退缩不太可能由与其他感染反应（如减少食物摄入）相关的大脑区域所介导17或激活下丘脑-垂体-肾上腺轴18最终，细胞因子信息的作用部位取决于细胞因子受体或中间产物（如前列腺素E2）受体的定位。这些细胞因子受体很难在膜上显现，因为每个细胞的受体位点数量很低19而且他们很容易内化。然而，IL-1受体首先定位于齿状回颗粒细胞层、海马锥体细胞层和垂体前叶20最近，它们在整个大脑的脑小静脉内皮细胞中被发现，在下丘脑视前区和视上区以及穹窿下器官中密度较高，在下丘脑室旁、皮层、孤束核和延髓腹外侧区密度较低14.
尽管目前对神经元受体的研究主导着这一领域的研究，但由于细胞因子能有效调节内皮细胞和胶质细胞的功能，因此不应忽视非神经元作用的可能性。
细胞因子与疾病行为
参与疾病行为的主要促炎细胞因子是IL-1β和TNF-α。全身注射脂多糖（LPS）诱导脑内IL-1β和其他促炎细胞因子mRNA和蛋白的表达21–25这种表达发生在不引起脓毒症的LPS剂量下。
药理学实验充分证明，向大鼠和小鼠全身或中央注射IL-1β或TNF-α会以剂量和时间依赖性的方式诱导各种疾病行为体征4一般来说，注射IL-1β或TNF-α的动物以弓背姿势待在家中笼子的角落里，除非受到刺激，否则对其身体和社会环境几乎没有兴趣。具体来说，他们表现出运动活动减少、社交退缩、食物和水摄入量减少、慢波睡眠增加和认知改变(图2). 此外，他们通常会增加疼痛敏感性，尽管这可能会导致疾病后期的痛觉减退。大脑中的IL-1在疲劳的发生中也起着关键作用，这可以通过在跑步机上进行强迫运动的阻力降低来评估26最后，IL-1β和TNF-α通过减少控制活动节律幅度而非周期的时钟基因的稳态mRNA表达，使活动的昼夜节律变平27,28.
图2。大脑细胞因子信号增加会损害学习和记忆。
在动物身上的研究表明，大脑中对外周免疫激活反应的促炎细胞因子信号的急性激活与海马依赖性记忆的缺陷有关，例如周围恐惧条件反射(一). 大鼠在暴露于不可避免的电击后不久接受脂多糖（LPS）治疗，当再次暴露于之前电击过的笼子时，表现出较少的“冷冻”。然而，他们仍然会对之前与电击同时出现的音调做出反应，这种现象被称为听觉切割恐惧条件反射，并且依赖杏仁核103(b条). 这些行为数据与细胞因子信号增强对海马长时程增强的损害作用相一致104在信息处理方面，刺激偶发事件和行为反应结果的信息通过感官记忆进行短暂处理。当注意到这些信息时，在将其存储在长期记忆寄存器中之前，这些信息在工作记忆寄存器中被赋予认知意义(c（c）). 认知负荷理论105利用工作记忆的有限容量同时处理多条信息。在正常情况下，这不是问题，因为工作记忆寄存器只需要处理少量信息。然而，在炎症发作期间，由促炎细胞因子介导的侵入性疾病感可能会增加工作记忆的负荷，并限制提取伤害性刺激和外感受性环境刺激之间的时间偶然性信息的能力，尤其是当外部感受刺激缺乏显著性时（即，扩散的上下文线索与不同的听觉线索）。
与IL-1β和TNF-α相比，全身或中央给药的IL-6尽管能够诱导发热反应，但没有行为影响4然而，与野生型对照组相比，在IL-6缺乏小鼠中，LPS诱导的疾病行为和海马介导的认知损伤不太明显29这种缺陷是由于大脑中TNF-α和IL-1β对LPS的反应不太明显而引起的29表明大脑IL-6有助于大脑细胞因子的表达，以应对免疫刺激。
抗炎症细胞因子调节疾病行为的强度和持续时间，可能是通过抑制促炎细胞因子的产生和减弱促炎细胞素信号30,31特别是，集中给予IL-10或胰岛素样生长因子I（IGF-I），这是一种在大脑中表现得像抗炎细胞因子的生长因子，可以减轻由集中注射LPS诱导的疾病的行为迹象32,33IGF-I的这种保护作用在TNF-α中比IL-1β诱导的疾病行为中更为明显34这些数据与以下观点一致：在大脑中，如同在全身器官中一样，促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的自然平衡调节免疫刺激反应的强度和持续时间。
在IL-10缺乏小鼠和老龄或肥胖小鼠中进行的研究证实了大脑中促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间平衡的必要性。与野生型小鼠相比，IL-10缺乏小鼠对腹腔注射LPS的反应是过度的疾病行为，这与大脑中促炎细胞因子基因的表达增加有关。这些最近的发现还没有报道，但得到了早期研究的支持，该研究表明，在IL-10缺乏小鼠中，脂多糖诱导的发热被夸大和延长35.
衰老与先天免疫系统活动增加有关，在大脑水平上，这转化为促炎细胞因子（如IL-6）的产生增加，以及抗炎细胞因子（包括IL-10）的产生减少（REFS36,37). 同时，老年小鼠在服用LPS后表现出更严重的疾病行为38肥胖db/db小鼠（2型糖尿病模型）的巨噬细胞对LPS的反应是，与非糖尿病小鼠相比，IL-1β的生成增加，IL-1受体拮抗剂和IL-1受体II的生成降低。在外周或中心注射LPS和IL-1β后，他们更显著的疾病行为与巨噬细胞水平的这种异常相称39.
细胞因子在抑郁症中的作用？
细胞因子诱导的疾病行为和抑郁症的症状之间的相似之处是惊人的：在这两种情况下，患者都会从物理和社会环境中退出，并伴有疼痛、不适和对奖赏的反应性降低（快感障碍）。此外，通过抗抑郁治疗，疾病行为的某些组成部分，如对甜味溶液的偏好降低和社交探索减少，也得到了改善40在接受重组人细胞因子IL-2和干扰素-α（IFN-α）治疗的患者中，约有三分之一的患者会出现严重抑郁症41与这些发现一致，与普通人群相比，患有导致慢性炎症的疾病（如心血管疾病、2型糖尿病和类风湿关节炎）的患者更容易患上严重抑郁症5然而，疾病和抑郁之间的相似性只是部分的；尽管疾病是对病原体感染的适应性反应，一旦病原体被清除，疾病就完全可逆，但抑郁症并非如此。抑郁症可能是细胞因子诱导疾病的一种不适应型，当先天免疫反应的激活在强度和/或持续时间上加剧时，或在抑郁易感性增加的情况下发生，例如，促肾上腺皮质激素释放因子（CRH）神经元回路过度活跃的个体42.
细胞因子在抑郁症中的作用是由Smith首先提出的43以“抑郁的巨噬细胞理论”的形式，并在20世纪90年代初由Maes进一步研究。根据严重临床抑郁症患者血液中炎症生物标志物浓度增加的观察结果，他们提出抑郁症与急性期反应有关。根据他的理论，导致这种急性期反应的促炎细胞因子也会导致抑郁症的各种临床表现，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度活动、血清素代谢紊乱和神经营养症状44尽管它具有独创性，尤其是在抑郁症被认为与免疫力下降而非增强有关的时候45这一假设未能引起精神病学界的兴趣。由于临床抑郁症患者的炎症生物标志物并不总是升高的，将抑郁症与炎症联系起来的常见病理生理机制的假设是有限的。支持这一假设的其他关键成分也缺失了，例如刺激免疫系统会导致抑郁样疾病；确定脑内细胞因子的作用与抑郁症的神经生物学基础之间可能存在的共同病理生理机制；并证明减少炎症反应可以减轻抑郁症状。如下文所述，该领域的研究现已提供了这些关键组成部分。
抑郁症的营养、躯体和心理症状
近20年前，当重组人细胞因子IL-2和IFN-α首次被长期用于增强免疫系统以消除抵抗化疗和放疗的肿瘤或清除丙型肝炎病毒时，临床医生注意到发生了严重的神经精神改变，包括严重的抑郁障碍，有相当比例的患者在治疗后发病46,47然而，这些神经精神并发症被视为免疫治疗的副作用。仅仅八年前，由免疫治疗引起的主要抑郁障碍才成为研究细胞因子诱导抑郁的病理生理学的准实验模型。对接受免疫治疗的癌症和丙型肝炎患者出现的症状进行的系统调查证实，这些症状是由治疗引起的，并揭示出它们分为两类：早发性神经营养和躯体抑郁症状，所有患者都表现出这两种症状，其中包括类似流感的症状，多达一半的患者出现疲劳、厌食、疼痛和睡眠障碍，以及迟发性抑郁症心理症状，包括轻度认知改变和抑郁情绪症状，有时伴有焦虑和易怒48–50帕罗西汀（一种5-羟色胺再摄取抑制剂）的预治疗可以减轻心理症状，但对伴随的神经营养症状几乎没有影响48在免疫治疗开始前，出现抑郁心理症状的患者在抑郁量表上得分更高51首次注射IFN-α后，垂体-肾上腺反应增强52这表明免疫治疗诱导的抑郁症易感涉及心理和生理风险因素。
细胞因子诱导的动物抑郁模型
为了使用动物模型描述细胞因子诱导的抑郁症的机制，必须证明促炎细胞因子可以诱导动物的抑郁症样行为。然而，细胞因子诱导的疾病行为的发生在这些实验中代表了一个重要的偏见，因为其中一些行为与抑郁样行为重叠。例如，患者运动活动的减少模仿了增强的静止性，这种静止性被认为反映了在不可避免的情况下的无助，例如在强迫游泳和尾悬吊测试中。同样，患病动物的食欲大大降低，意味着奖励食物的摄入量减少，这类似于抑郁相关的快感丧失。因此，为了证明细胞因子在抑郁症病因中的作用，有必要证明免疫模拟动物的特定抑郁样行为独立于明显的行为障碍（行为验证），并且可以通过抗抑郁治疗（药理验证）缓解。
一些迹象表明，在疾病行为得到解决后，抑郁样行为仍然存在，这是由实验得出的，在这些实验中，经LPS治疗的小鼠在尾巴悬吊试验和24小时后的强迫游泳试验中表现出更强的不动性，这是运动活动恢复正常的时间点53(图3). 在同一个实验中，当食物摄入和饮酒正常化后，人们对加糖饮料的偏好仍然明显下降。
图3。LPS增加小鼠的抑郁行为。
外周注射脂多糖（LPS）会诱发2至6小时后达到高峰并逐渐减弱的疾病行为(一). 在这种背景下，出现了类似抑郁的行为，这是通过强迫游泳测试或尾部悬吊测试中的不动性增加和对甜味溶液的偏好降低来衡量的。疾病行为的发展需要激活大脑中的促炎细胞因子信号，以响应外周LPS(b条). 一些诱发疾病行为的促炎细胞因子也增强了普遍存在的吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）的活性，该酶在LPS后24小时达到峰值。IDO的激活导致色氨酸（TRP）水平降低，并增加了犬尿氨酸（KYN）和其他色氨酸衍生代谢物的生成。使用第二代四环素-米诺环素进行预处理，该药物在外周和大脑中都具有强大的抗炎作用106，阻止LPS诱导的疾病行为和抑郁样行为。相比之下，1-甲基色氨酸（1-MT）是一种IDO的竞争性抑制剂，它可以阻止LPS诱导的抑郁样行为，而不会改变LPS诱导疾病行为。
另一种方法是使用抑郁症的遗传动物模型。例如，驼背大鼠表现出许多拟议中的抑郁动物等效物。在强迫游泳试验中，这些大鼠比正常Sprague-Dawley大鼠对IL-1β诱导的静止更敏感54在细胞因子诱导的抑郁样行为的药理学验证方面，抗抑郁药物的预处理消除了LPS治疗大鼠对加糖溶液的减少摄入40白细胞介素-1β治疗大鼠在一项任务中的表现下降，在该任务中，它们必须逐步提高反应速度，以获得蔗糖溶液奖励55动物模型中的这些发现证实了人类免疫系统激活可导致抑郁症的观察结果。
色氨酸的作用？
免疫治疗改变患者的临床生物化学；最明显的迹象是血浆色氨酸水平显著下降56，这与患者在治疗3周后的抑郁评分有关。色氨酸是一种重要的氨基酸，它被积极地运输到大脑中以合成血清素。这种血清素前体的生物利用度决定了大脑中血清素的合成速率；这就解释了为什么人们对循环色氨酸水平与情绪之间的关系有这么多猜测。然而，迄今为止，将色氨酸水平与抑郁症联系起来的唯一可靠发现是，急性色氨酸缺乏会降低有严重抑郁症家族史或严重抑郁症发作后缓解无药物的弱势人群的情绪57因此，目前尚不清楚接受免疫治疗的患者血浆色氨酸水平的降低是否与他们表现出的任何精神症状有关。
接受免疫治疗的患者的血浆色氨酸水平下降可能是由于代谢色氨酸的主要酶的激活，即色氨酸2,3双加氧酶（TDO）和吲哚胺2,3双合酶（IDO）。这两种酶都沿犬尿氨酸途径降解色氨酸(方框1). TDO被皮质醇激活，但这些患者的血浆皮质醇水平没有升高。相反，IDO可以被多种细胞因子直接激活，包括IFN-γ和TNF-α。IDO存在于辅助免疫细胞中，包括巨噬细胞和树突状细胞，并在包括大脑在内的所有器官中表达58.
方框1。IDO通过犬尿氨酸途径降解色氨酸。
色氨酸是蛋白质合成所需的一种必需氨基酸，是血清素的前体。通常，大多数饮食色氨酸（>95%）通过犬尿氨酸途径在肝脏中氧化降解，只有一小部分用于合成血清素。色氨酸氧化由色氨酸双加氧酶（TDO）催化，该酶生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）（未显示）。色氨酸氧化也可通过吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）在肝外发生（见图）。虽然IDO对色氨酸的降解通常可以忽略不计，但IDO可被促炎细胞因子（包括干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））高度诱导。
通过犬尿氨酸途径降解色氨酸具有重要的神经精神意义。色氨酸浓度降低可能会影响大脑中的5-羟色胺能神经传递，因为色氨酸是5-羟色宁的前体，其生物利用度调节着5-羟色素的合成。此外，IDO在大脑中表达，因此其酶活性的波动会影响5-羟色胺的生物合成。
色氨酸的主要代谢物，犬尿氨酸，很容易通过血液-脑屏障进入大脑，在血管周围巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞中进一步代谢，生成神经活性化合物。尿氨酸沿着两个分解代谢分支之一降解，导致形成3-羟基尿氨酸（3-HK）和喹啉酸（QA）或尿氨酸。3-HK产生自由基物种，可导致氧化应激和脂质过氧化，而QA是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体激动剂。相反，KA是一种NMDA受体拮抗剂，被推测具有神经保护作用。这些明显的拮抗通路在大脑中被分隔开来：小胶质细胞优先产生QA，而星形胶质细胞产生KA95鉴于最近的证据表明谷氨酸受体活性升高在抑郁症中的作用，尿氨酸途径代谢物的失衡可能是炎症相关抑郁症的基础61.
IDO的酶活性在免疫系统急性或慢性激活的情况下增强，包括免疫治疗、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、动脉粥样硬化和冠心病、类风湿性关节炎和肥胖58LPS对TLR-4的急性激活或肽聚糖对TLR-2的急性激活会增加小鼠体内IFN-γ的循环水平，并能有效激活外周和大脑中的IDO59在小鼠中，通过接种减毒的牛分枝杆菌诱导IFN-γ循环水平持续升高和IDO慢性激活。这两个事件都与抑郁行为有关60通过消除诱导该酶的细胞因子的表达或通过直接抑制该酶来阻止IDO激活，从而减少LPS诱导的抑郁样行为(图3)（J.C.O'Connor、M.A.Lawson、C.Andre、J.Lestage、N.Castanon、K.W.Kelley和R.Dantzer，未发表的数据），但外周和大脑IDO在这些影响中的各自作用仍有待研究。
尽管IDO对色氨酸的循环水平有显著影响，但细胞因子激活IDO并不一定通过血清素代谢的改变诱导抑郁行为。确实，如上所述，阻断IDO激活可减弱LPS诱导的小鼠抑郁样行为，但这种作用与LPS诱导血清素转换增加的任何持续作用无关。IDO参与抑郁样行为的病理生理学的另一种解释是，沿着犬尿氨酸途径降解色氨酸会产生化合物，这些化合物充当NMDA的激动剂（例如喹啉酸和3-羟基犬尿氨酸类）或拮抗剂（例如犬尿酸类）(N个-甲基-D-天冬氨酸）受体(方框1). 最终的结果可能是谷氨酸能神经传递的改变，这可能触发抑郁症发展的必要条件61.
细胞因子诱导抑郁症的替代机制
虽然目前的临床和实验数据强烈表明IDO参与炎症相关的严重抑郁症的发展，但它可能不是唯一的机制。例如，有证据表明，脂多糖和促炎细胞因子增加了大脑中色氨酸的摄取，并增强了血清素的转换62此外，IL-1β和TNF-α刺激小鼠中脑和纹状体突触体的血清素摄取，这些作用是由p38丝裂原活化蛋白（MAP）激酶的激活介导的63IFN-α降低了各种非神经元细胞系中5-羟色胺受体1A的表达，这种作用通过与两种经典抗抑郁药物地昔帕明和氟西汀共同孵育而被拮抗64这些发现表明，细胞因子可能通过除IDO介导的色氨酸水平下降和产生神经活性色氨酸代谢物以外的机制调节5-羟色胺能神经传递。
非质子能机制也可能参与免疫治疗引起的临床抑郁症。下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活跃通常与临床抑郁症相关65促炎性细胞因子能迅速有效地激活下丘脑-垂体-肾上腺轴。这种影响通常归因于CRH产量的增加66尽管血管加压素优先于CRH67当炎症是慢性的。在生物精神病学中，CRH和加压素作为解释抑郁症症状的候选神经肽已有很长的历史68,69.
临床抑郁症患者CRH生成和释放增加的分子机制仍在探索中。在慢性炎症条件下，促炎细胞因子可通过诱导MAP激酶c-jun N末端激酶（JNK）和p38（REF），在免疫细胞及其细胞靶点中引起糖皮质激素受体抵抗。45). 此外，促炎细胞因子似乎促进了糖皮质激素受体β亚型的表达，该受体虽然不活跃，但仍能结合其配体70在下丘脑水平，这种细胞因子依赖性糖皮质激素受体抵抗可以解释糖皮质激素下调CRH生成的能力降低。在外周和中枢天然免疫细胞水平，糖皮质激素对细胞因子产生和作用的正常抑制作用将不再有效，为前馈级联创造条件，从而导致促炎细胞因子的不断增加。大脑中炎症反应的增加导致糖皮质激素对CRH的抑制反馈减少，从而加强应激反应系统71.
综上所述，这些发现表明，促炎细胞因子可通过多种机制引起抑郁症，包括激活IDO。这导致产生神经活性色氨酸代谢物和糖皮质激素受体抵抗，从而放大炎症反应并导致CRH过度生成。
细胞因子诱导抑郁症的神经解剖学研究
对细胞因子诱导抑郁症可能的神经解剖学基础的研究主要集中在与情绪处理和精神运动迟缓有关的脑回路上，这两种神经回路在临床抑郁症患者中都发生了改变。临床抑郁症患者的神经影像数据显示，额叶、颞叶皮层和岛叶的基线活动减少，小脑、皮层下和边缘区的活动增加72与此相一致，接受干扰素-α治疗的癌症患者显示，背前额叶皮层的葡萄糖代谢降低，但小脑和基底神经节的葡萄糖代谢增加73这些变化都与抑郁情绪评分无关，可能是因为这些研究是在IFN-α治疗的早期阶段进行的，当时神经营养症状占抑郁情绪的主导地位。然而，左侧壳核和伏隔核的高代谢与疲劳和能量缺乏显著相关。在接受干扰素-α治疗丙型肝炎的患者中，治疗引起的疲劳和浓度受损与顶叶和枕叶脑区活动的变化无关，通过功能磁共振成像进行评估73然而，干扰素-α治疗的患者在高要求的视觉空间注意任务中表现出前扣带回皮层的更大激活74尽管IFN-α对错误数没有任何影响，但这种多动与IFN-α治疗患者的任务相关错误数高度相关。这些数据与IFN-α治疗患者调节情绪的难度更大一致50然而，本研究并未研究前扣带回皮质过度活动与抑郁情绪之间的可能关系。
在动物研究中，即时早期基因表达的变化c（c）-福斯已被用于绘制与细胞因子诱导的类似抑郁行为有关的大脑区域。LPS增加c-fos公司下丘脑室旁核和终纹床核的表达，但抑制了c-fos公司当小鼠暴露在带有新鲜被褥的新笼子中时，通常在其运动、扣带回和梨状皮层、蓝斑和伏隔核中观察到这种现象75在扣带回皮质和室旁下丘脑中观察到MAP激酶激活的相同差异效应75。中的变化c-fos公司在LPS诱导的疾病行为高峰期（LPS后3.5小时）观察到表达，因此可以用疾病干扰小鼠四处走动和探索周围环境的能力来解释。然而，受影响的大脑结构可能参与减少积极动机行为，这是细胞因子诱导抑郁症的特征。为了避免这种歧义，后来对介导细胞因子诱导的抑郁样行为的大脑区域进行了神经解剖学表征，当时疾病已经消退，但抑郁样行为仍然明显53。为此FosB公司及其截断拼接变体ΔFosB公司经测量，两者的半衰期均比c-fos公司并在重复或长期刺激过程中积累53如预期，c-fos公司在协调LPS诱导疾病的行为、内分泌和自主成分的大脑区域瞬时表达。然而，c-fos公司LPS后24小时，延伸杏仁核的大多数结构和下丘脑的几个区域中的表达仍然升高，其中延迟增加的是FosB公司/ΔFosB公司观察免疫反应。FosB公司/ΔFos B公司海马体也升高。
尽管就LPS诱导的抑郁样行为的关系而言，这些观察是间接的和定性的，但它们指出海马、杏仁核延伸和下丘脑在细胞因子诱导的抑郁的病理生理学中可能发挥作用。这与情感障碍中这些脑区的拟议含义一致76但这并不一定意味着与严重抑郁症有关的大脑区域与那些在细胞因子诱导的抑郁症中激活的大脑区域之间存在完全重叠。事实上，在局部支气管肺免疫激活模型中，只有中缝背核束间区的特定血清素能神经元亚群被激活，通过增加c-fos公司表达77这种5-羟色胺能神经元亚群与对焦虑诱导刺激的反应不同。这种神经解剖学特异性的起源尚不清楚，但可能与大脑处理内感受性信息与外感受性信息的方式存在更普遍的差异有关78.
医学患者抑郁的影响
越来越多的临床数据表明，在身体疾病患者以及与先天免疫系统活动增加相关的疾病（包括老龄化和肥胖）中，炎症和抑郁之间的关系非常重要。例如，冠心病患者并发抑郁症的患病率是普通人群的三倍，而炎症是冠心病的主要致病因素79长期以来，抑郁症被认为是继发心脏事件和死亡率的危险因素，这通常被解释为抑郁症对疾病行为（包括坚持治疗）的有害影响。然而，本综述中提出的新假设挑战了对身体疾病患者炎症和发病率/死亡率之间关系的传统观点，即抑郁症实际上可以由易感患者的炎症引起41(图4).
图4。抑郁症是疾病调节机制失代偿的结果。
由于免疫系统清除感染性病原体的能力，以及抵抗外周和大脑中促炎细胞因子的产生和作用的恢复机制，对感染事件作出反应的疾病行为通常是可逆的。临床证据表明，抑郁症可以在与许多神经营养和心理成分相同的疾病背景下发展。对动物的研究也显示了同样的现象。调节疾病行为的机制失调可能发生在炎症反应更强烈的脆弱患者身上，因为促炎和抗炎介质之间的平衡转向炎症（例如，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的过度生成，白细胞介素（IL）-10产生不足和糖皮质激素抵抗）。由于神经递质代谢紊乱，患者的大脑对免疫介导事件的敏感性较高，例如，由于血清素转运体基因的短等位基因纯合子，血清素能功能效率较低。下丘脑-垂体-肾上腺；慢波睡眠；快速眼动睡眠。
由于缺乏公认的炎症生物标志物，过度依赖抑郁症的精神病学诊断，抑郁症的心理量表（尤其是神经营养症状的测量）不足，因此难以在临床上验证这一假设，缺乏广泛认可的脆弱性因素，以及横截面调查多于纵向调查。尽管有这些困难，仍有一些尝试用抗炎药治疗抑郁症症状。在银屑病患者中阻断TNF-α已取得令人鼓舞的结果80以及从服用COX2抑制剂到重度抑郁症患者81然而，由于对炎症与疾病和抑郁之间的病理生理机制缺乏足够的了解，因此此类研究当然为时过早。
一般来说，当抑郁被视为一个连续的维度变量而不是一个类别实体时，更容易将炎症与抑郁联系起来，因为这允许人们考虑中度和亚临床抑郁情绪水平5例如，一项对267名85岁无精神病史的受试者的前瞻性研究表明，在无精神病历的老年人中，炎症生物标记物升高是抑郁情绪出现的先兆82.
为了解释炎症是如何调节抑郁情绪的，回到动物数据上来是很有用的。老年小鼠不仅对脂多糖诱导的疾病行为更敏感，而且对脂多素诱导的抑郁行为也更敏感，这与大脑中过度的炎症反应有关83然而，在没有急性免疫刺激的情况下，老年小鼠在抑郁症动物模型中的行为与年轻成年人没有什么不同。换句话说，在受到挑战之前，他们炎症状态的增加在行为上保持沉默。这种情况与慢性神经退行性疾病小鼠模型中观察到的情况非常相似，在该模型中，需要外周免疫激活来揭示小胶质细胞室的启动状态(方框2). 回到临床，这意味着抑郁的神经营养、躯体和心理方面的波动更可能与先天免疫系统激活条件下（例如，当微生物负荷增加时）炎症状态的波动相平行。因此，在纵向研究中发现炎症和抑郁之间关联的概率应远高于横断面研究，这与现有文献一致。
方框2。增强对全身炎症反应的机制。
慢性炎症会加剧急性外周炎症引起的疾病和抑郁行为。这种现象可以在朊病毒病的小鼠模型中看到96,97，2型糖尿病39,98和正常老化98，可能是由于一种称为“启动”的效果。例如，在先前暴露于干扰素-γ（IFN-γ）（启动刺激）的巨噬细胞中，暴露于触发刺激，如脂多糖（LPS），会导致促炎细胞因子的过度生成。巨噬细胞启动涉及几个分子机制99包括Toll样受体（TLR）和辅助分子的上调（例如，TLR-4的CD14）；大多数TLR所必需的细胞内信号成分的表达增加，如衔接蛋白MyD88和核因子κB（NFκB）下游激活；以及转录因子对TLR启动子的协同作用。
虽然小胶质细胞可以在慢性炎症条件下启动，但这一概念比最初定义的巨噬细胞启动要复杂得多。例如，老龄小鼠白细胞介素（IL）-1β的生成增加与抗炎细胞因子IL-10（REF）的生成减少有关。37). 在肥胖小鼠中，LPS诱导更多的IL-1β，但较少的IL-1受体拮抗剂和IL-1受体II（REF）。39)与非肥胖小鼠相比。这两种现象都可以用小胶质细胞群体表型异质性的概念来解释100另一个复杂的因素是，由于大脑中白细胞数量或类型的增加，可能会出现过度的疾病反应。例如，慢性神经退行性疾病与越来越多的小胶质细胞有关100此外，树突状细胞和T淋巴细胞逐渐侵入健康老化的大脑101肥大细胞也可以释放预先形成的促炎细胞因子，以响应TLR配体从血液中快速迁移到脑实质的血管周围空间，特别是在非特异性感觉丘脑中102.
未来发展方向
这里描述的研究结果表明，我们开始理解为什么我们感到不舒服，并在生病时表现出相应的行为。我们现在也认识到炎症是一种重要的生物事件，会增加发生严重抑郁发作的风险，很像更传统的心理社会因素，比如爱人的死亡。重要的是，有关免疫-脑通讯知识的迅速增长必须转化为临床实践。
在临床上，众所周知，疾病症状（例如疲劳、食欲下降、睡眠障碍、情绪和认知改变）会对慢性炎症性疾病患者的生活质量产生负面影响，但对缓解这些症状无能为力。有必要进行对照研究，以验证各种营养素和干预措施（例如体育锻炼）对疾病症状的推定有益价值。这些研究现在可以在临床前和临床水平上进行，不仅可以评估临床相关终点（例如，缓解疲劳或抑郁情绪），还可以考虑使用炎症生物标记物的中间机制。如果在临床上得到证实，以IDO和炎症介质为靶点的化合物缓解抑郁症状的功效将为药物开发打开新的机遇。然而，由于这些化合物有可能损害对感染的抵抗力，因此大脑中的靶点应该优先于外围靶点。
在基础科学层面，必须认识到，对细胞因子诱导的疾病行为的研究仍处于初级阶段。例如，有关促炎细胞因子行为效应的神经生物学机制的研究很少有足够的细节，无法将细胞因子的特定行为效应与大脑中定义明确的区域的特定作用联系起来29.同时使用这两种方法的微生物学实验体内为了更清楚地定义因果关系，需要实施透析和针对特定脑区炎症介质的方法。该领域还将受益于使用基于基因组生物学方法的新开发技术。此外，由于行为具有时间成分，与需要在特定时间点对动物实施安乐死的技术相比，能够持续监测生物现象的技术具有相当大的优势。特别是，神经活动的光学记录体内使用电压敏感染料成像84或标记有遗传编码的绿色荧光蛋白指示剂（例如COX2（REF））的分子的激活模式。85)和IDO86)可以启发我们理解细胞因子诱导的疾病和抑郁样行为的神经基础。
尽管这可能在中枢神经系统疾病中很重要，但人们对脑内免疫细胞贩运对促炎细胞因子信号的激活及其行为后果的贡献知之甚少。例如，抑郁症是多发性硬化症中一种非常普遍的并存疾病87这种自身免疫性神经炎症疾病可以通过实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）在啮齿类动物中进行模拟，这种疾病与明显的疾病症状和抑郁行为有关88,89.解释EAE小鼠大脑中免疫细胞募集的时间动力学90,91为研究白细胞贩运对激活脑内细胞因子信号以及在该模型中疾病和抑郁样行为的发展的贡献提供了一个有价值的工具。
考虑非感染性刺激（如缺氧）可能招募促炎细胞因子92通过儿茶酚胺的释放，也很可能为阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者抑郁症发病率增加的病理生理学提供新的见解93或慢性阻塞性肺病94.
最后，证明免疫系统对抑郁症的发展可能有贡献可能会为精神病理学开辟新的途径。抑郁症的细胞因子理论对于缺乏真正创新的领域来说无疑具有吸引力。然而，只有当脑促炎细胞因子信号的激活被证明是炎症和抑郁之间联系的最终共同途径时，识别炎症和抑郁起源的细胞内分子机制，才能为开发新的抗抑郁药物提供有价值的靶点导致抑郁的各种情况。这项任务仍处于初级阶段。
致谢
本文所述作者的工作得到了国家心理健康研究所（NIMH）、国家老龄化研究所（NIA）和国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）的资助。R.D.（R01 MH 079829和R01 MH.71349）、K.W.K.（R01 MHz 51569和R01 AG 029573）R.W.J.（R01 AG.023580、AG 0616710、MH 069148和R21 DA 024443）和G.G.F（R01 DK 064862）。作者感谢R.-M.Bluthe、N.Castanon、S.Laye、P.Parnet、J.P.Konsman、J.Lestage、L.Capuron、C.Dantzer及其博士生对本综述中提出的许多结果和概念的宝贵贡献。
- 辅助免疫细胞
巨噬细胞和树突状细胞等细胞是T淋巴细胞和B淋巴细胞适应性免疫反应所必需的，但实际上并不介导这些免疫反应
- 动机状态
重新组织感知和行动的中央国家
- 炎症
组织对损伤或刺激的反应，其特征是疼痛、肿胀、发红和发热
- 身体疾病
一种传染性、自身免疫性或致癌疾病，患病组织或器官的身体症状而非心理症状占主导地位
- 脉络丛
由运输室管膜细胞覆盖并伸入脑室的毛细血管床。室管膜细胞负责产生脑脊液
- Meninges公司
大脑和脊髓周围的三层保护组织
- 前列腺素
花生四烯酸合成的细胞通讯分子。通过添加一个字母来指定特定化合物，以指示碳氢化合物骨架上发现的取代基类型，并添加一个下标来指示碳氢化合物构架中双键的数量
- 迷走神经
支配咽喉和内脏器官的第十对颅神经。它含有更多的传入神经纤维而不是传出神经纤维，并从脑干的延髓投射到结肠
- Toll样受体
高度保守的跨膜受体，识别不同于宿主抗原的致病分子（统称为病原体相关分子模式）
- 脑室周围器官
围绕脑室的结构，由于有窗毛细血管，没有功能性血脑屏障
- 血脑屏障
一系列限制循环水溶性物质进入大脑的渗透和扩散的结构，包括脑毛细血管内皮细胞之间的紧密连接、密集的星形胶质细胞网络、细胞外环境和外排泵的体积减少
- 体积扩散
神经传递的一种形式，涉及神经递质在细胞外空间的扩散，这些神经递质通常由神经元释放。体积扩散允许神经递质和细胞因子到达突触外受体
- 厚壁组织
支持其功能的器官组织，在本例中为大脑，与支持组织和结缔组织不同
- 抗炎症细胞因子
与特异性细胞因子抑制剂和可溶性细胞因子受体一起，这些是下调促炎细胞因子反应的免疫调节分子
- 先天免疫系统
免疫系统的一部分，负责自然免疫，并致力于独立于任何先前接触而有效识别致病分子
- 急性相反应
受伤后产生的反应。它由促炎细胞因子介导，以局部反应（炎症）和全身成分为特征，包括肝细胞产生急性期蛋白、发烧和脂质、蛋白质和碳水化合物代谢的深刻变化
- 神经营养的
这个术语指的是内脏现象，由自主神经系统控制。抑郁症的神经营养症状包括睡眠障碍、食欲改变和精力下降
- 抑郁样行为
实验动物表现出的模仿临床抑郁症某些特征的行为。其中包括无助感和快感。抗抑郁药物通常可以缓解抑郁样行为
- 糖皮质激素受体抵抗
尽管糖皮质激素浓度正常或过高，但仍会出现这种情况。它有时由糖皮质激素受体的功能丧失突变引起，更常见的是由慢性炎症期间发生的事件引起，最终导致糖皮质激素转移到细胞核的能力降低
- 精神运动障碍
身心活动普遍放缓，经常作为严重抑郁症的症状出现
- 共吸光度
除原发疾病外，还存在一种或多种疾病
- 疾病行为
在健康心理学中，疾病行为是指一个人为了减轻这种经历并更好地理解疾病症状的含义而生病时所采取的任何行为。它深受社会背景和心理因素的影响，表现为否认或夸大症状、归因过程、搜索医疗信息、决定进入或离开卫生保健系统以及坚持治疗
