死亡原因。
令人沮丧的是，与现代人群相比，关于野生黑猩猩和狩猎觅食者衰老疾病的信息很少。以下摘要必然包括个人观察以及更大的研究。
感染。
在20世纪之前的整个人类进化过程中，死亡的主要原因一定是感染，正如在野生黑猩猩和20世纪狩猎觅食者中观察到的那样。Goodall及其同事自1960年以来对冈贝黑猩猩（坦桑尼亚）进行的纵向研究发现，感染是所有年龄段大多数死亡（67%）的原因(表2) (15). 年龄最大的人经常出现长期腹泻(16，第104页）。事故或战斗造成的感染伤口也是常见的次要死亡原因（参见注释表2). 20岁后不久黑猩猩死亡率的加速(图1)这意味着随着年龄增长对感染的抵抗力降低，以及感染与其他心肌损伤的协同作用，如下所述。
表2。
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黑猩猩，%一
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传统人类，%b条
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| 感染 |
67（结核病、脊髓灰质炎、疥疮） |
73 |
| 暴力/事故 |
32 |
17 |
| 衰老 |
1 |
10 |
贡贝黑猩猩不能被视为原始种群，因为它们接触了当地人类和家畜的病原体（例如，疥疮、脊髓灰质炎和结核病）。最近的一种SIVcpz感染（黑猩猩源猿猴免疫缺陷病毒）已垂直和水平传播，携带者的死亡率高出10倍以上，生育率和婴儿存活率较低(17). 终末期CD4细胞减少+T细胞和继发感染，如人类艾滋病毒。由于商业活动和战争的增加，可能没有剩下真正孤立的黑猩猩种群来评估病原体载量和死亡原因。在任何野生灵长类动物种群中都没有本地传染源的详细资料(18)
传统的人类觅食者获得现代医学的机会有限，也表明感染是死亡的主要原因（72%）(表1) (7,19). 这些人口虽然相对孤立，但也患有结核病和其他致病性感染(7)不太可能是土著人(20). 与黑猩猩明显不同的是，60岁或以上的老年觅食者中有一定比例死于非特定的衰老原因。
18世纪之前，没有按年龄组或死因分列的国家或地区死亡率统计数据。在古希腊-罗马世界，人口重建同意使用短LE020-35年(21,22). 这些计算基于墓碑墓志铭和墓地样本，而墓地样本的代表性是众所周知的(21–23). 可以得出结论，这个时代几乎没有人的寿命超过90岁，这是狩猎采集者的年龄上限(6,7). 在生活在不卫生条件下的古代人群中，传染病和脓毒性伤口可能是主要死亡原因(2,21,22).
20世纪狩猎人群中感染性死亡原因的高发病率与20世纪前的人群相似，在20世纪前，感染直接或间接是成人死亡的主要原因。例如，在1861年英格兰和威尔士的国家数据中，感染导致了25%的40岁之前的女性死亡(24). 几乎所有5岁之前的死亡都是由感染引起的(9,24,25). 更低的q最小值对人类而言，比对黑猩猩而言(表1)提示免疫功能的相应差异，如下文所述。需要有关青少年死亡原因的数据，以评估传染病、群体内攻击和事故造成的脓毒症伤口以及因体型较小和缺乏经验而更容易受到捕食的亚成年人对死亡率的贡献。
接触慢性感染和炎症对衰老过程有两个主要方面的影响：免疫衰老和与含有炎症成分的慢性疾病的协同作用。简言之，免疫衰老包括耗尽成熟过程中获得的有限的原始T细胞池。在终身接触抗原期间，记忆T细胞池（CD8+CD28编号−T细胞）逐渐增加，至少部分是由于常见感染（如CMV、HSV、流感）的抗原刺激(2,26–28). 具有高死亡率“免疫风险”表型的老年人亚群CD28相对耗竭+具有端粒侵蚀、细胞因子表达增加和其他细胞免疫衰老标志物的T细胞和记忆T细胞。因为HIV与记忆T细胞的加速积累和虚弱有关(29)据预测，具有高感染负荷的狩猎采集者的免疫衰老将加速(表2).
历史人口中早期死亡率高和预期寿命短的相关性为高感染环境中早期人类进化提供了重要线索。克里明斯和我检查了瑞典和其他一些19世纪因感染而导致早期死亡率很高的欧洲人口。出生队列中5岁之前的死亡率与70岁死亡率之间的相关性要比这两个时期强得多(5,25). 我们提出了一个“队列发病率假设”，即早期感染的幸存者携带更高的炎症负荷，这会促进具有炎症成分的慢性疾病，如心血管疾病。例如，动脉粥样硬化在出生前就开始了，伴随着脂质、单核细胞的积累和局部氧化损伤；来自母亲饮食、胆固醇和压力的“胎儿规划”会影响动脉变性的后期进展(2,30,31). 老年人感染的高死亡率也可能与队列效应有关，例如，巨细胞病毒（CMV）感染与免疫衰老和心血管疾病有关(2,32). 早期存活率较高的出生队列中晚年死亡率的逐渐降低可能涉及动脉粥样硬化和免疫的复杂相互作用(2).
为了进一步评估感染暴露与加速衰老之间的关系，我们对1918年美国流感大流行的出生前和出生后暴露人群进行了检测(31). 大多数死亡是继发于引起严重肺炎的细菌感染。与早期的欧洲同龄人不同，这些人被认为营养良好。在晚年中发现了特定的产前影响：在1918年大流行高峰期产前暴露的队列中，60–82年后，相对于侧翼出生区，患有25%的过度缺血性心脏病。此外，1919年出生的婴儿教育成就较低，二战入伍时略短。由于流感很少侵袭胎盘或胎儿，这些影响可能包括对胎儿的应激效应，即母体皮质醇和IL-6升高，以及胎儿基因组印记（参考文献综述）。31). 显然，即使是没有营养不良的短暂母亲感染也会损害产后发育，加速心血管老化。这些发现还将成人衰老疾病发育起源的巴克理论扩展到母亲感染对胎儿的压力影响。
动脉疾病。
我们无法知道20世纪前的人群中动脉疾病或癌症的发病率，因为没有基于人群的临床数据。然而，在早期历史人口中有动脉疾病的迹象。对于动脉疾病，最古老的病例是5300年前的蒂罗尔冰人，他在45岁左右意外死亡；CT显示颈动脉和部分主动脉及髂动脉钙化(33). 3500年前（第18王朝；n个= 24) (34,35)67%的大动脉为动脉粥样硬化；其中50%钙化。在现代人群中，动脉钙化是血管致命事件的高风险标志物，在接下来的十年中死亡率增加了4倍(36,37). 在埃及王朝的木乃伊中也发现了冠状动脉粥样硬化(34,38)、中国（公元前1150年）和阿拉斯加因纽特人（公元430年）(39). 尽管这些分散的样本不能说明动脉粥样硬化在历史人群中的流行程度或其对死亡率的贡献，但它们表明晚期动脉粥样硬化并不是一种现代疾病。
对于黑猩猩来说，唯一的组织病理学数据来自于圈养的黑猩猩，在早期的几十年里，圈养黑猩猩接触到了不同的饲养和饮食条件，包括乳制品，这对野生黑猩猩来说是不正常的。直到1980年，动脉脂肪变性和心脏病发作或中风导致的猝死被广泛认为与人类相当，如分散文献中的这些例子所示(1). 在一个美国殖民地，在耶基斯的天然饮食中，所有成年人都有脑动脉病变，但没有冠状动脉病变(40)而另一个群体的大多数有冠状动脉病变(41). 在其他地方观察到2名8岁未指定饮食的年轻女性因心肌梗死而过早猝死(42)和一名10岁女性，患有极度高胆固醇血症（血清≥600 mg/dL），来自脂肪饮食(43). 更普遍地说，在1980年之前，在典型的灵长类动物饮食中，80%的黑猩猩胆固醇升高(加利福尼亚州200–300 mg/dL血清）(1，表3A类). 这些水平被认为是人类心血管事件的高风险。
随后，在更加标准化的饮食中保持良好的种群在血脂方面存在令人费解的分歧：耶克斯的黑猩猩患有高胆固醇血症(44)而凤凰城的人胆固醇正常(45). Phoenix群体还报告了低密度脂蛋白和高密度脂蛋白亚组分的变化，这些变化通过临床标准抵消了风险。其他心血管风险指标包括纤维蛋白原、胰岛素和脂蛋白（a）升高；后者是一种物种差异，因为磅（a）基因(46). 血细胞DNA和脂质中的氧化标记物较高，尽管一些抗氧化剂相对健康年轻男性较低。尽管有这些风险指标，缺血性冠状动脉疾病不被确定为其他3个现代群体的主要死亡原因，其中大多数猝死归因于与心肌纤维化相关的纤颤引起的充血性心力衰竭：耶基斯(44)阿尔马戈多(47)和西南基金会(48). 与早期的报告相比，在这些维护良好的菌落中，缺血性动脉疾病在大多数猝死中被认为是轻微的。然而，心肌纤维化在早期菌落中也很常见(40,41).
癌症。
正如早前的评论所指出的那样，圈养黑猩猩和其他灵长类动物的肿瘤发生率似乎比人类低得多(49–51)并得到最近研究的支持。初步估计，在年龄较大的成年人中，有不到3%的人检测到肿瘤。耶克斯和西南基金会的雌性黑猩猩比雄性黑猩猩有更多的肿瘤，子宫平滑肌瘤的患病率显著(52). 平滑肌瘤和大多数其他肿瘤是良性的，发生于25岁以后。值得注意的是，在类人猿中没有自发性乳腺癌的报道。在25岁及以上的男性中，良性前列腺增生很常见，并与临床分级的血前列腺特异性抗原和尿潴留有关(53). 虽然前列腺肿瘤没有报道(52,54)，晚年需要学习。
其他灵长类动物的肿瘤发生率也很低。成年狒狒和猴子在尸检中的患病率小于3%，尸检中有来自3个群体的10000多只动物，其中包括年龄较大的动物(55–59). 原发性肿瘤相似，1%–3%的成年人(60). 鉴于黑猩猩没有乳腺癌，原猿和猴子乳腺癌的文献（参考文献。60)授权继续监测衰老的黑猩猩。暂时来说，灵长类聚居地的恶性肿瘤发病率低于大多数现代人群，例如，2007年美国终生癌症风险约为40%(61). 然而，上述研究没有提供按年龄分列的风险人群的数据，这需要与人类人口进行比较。幸存下来的年老类人猿是一种正在消失的资源，因为美国殖民地已经停止了积极繁殖。没有怀孕也消除了人类乳腺癌的一个保护因素。如果不支持丛林肉贸易，可能无法获得野生种群的尸检数据。
肿瘤形成的古病理学可能只存在于骨肿瘤中，骨肿瘤存在于墓地和骨骼化石中(62). 在前罗马时代埃及和中世纪德国的大量成人骨骼样本（>3500）中，这两个地点约0.5%的人患有肉眼可见的肿瘤（>3500个样本），与1900年英国的情况类似(63). 相比之下，4000只狒狒的尸检结果为1个骨瘤和1个骨肉瘤，表明患病率<0.1%(55)这也与灵长类其他类型恶性肿瘤的发病率低于人类相一致。我还没有在史前人类化石中发现经病理证实的骨肿瘤报告。
神经变性。
类人猿衰老的神经病理学也令人惊讶。对40岁或40岁以上的黑猩猩、大猩猩和猩猩大脑的详细研究表明，神经元丢失、神经炎斑块（致密淀粉样斑块伴神经炎变性）和神经原纤维变性伴tau免疫反应性的阿尔茨海默样神经变性改变罕见(1,64,65). 与类人猿相比，衰老的猴子和原猴表现出更多的神经退行性变化，伴有不同程度的神经细胞骨架异常和淀粉样沉积(1,64–66)和脑萎缩(67,68). 尽管如此，最近有报道称，一只41岁的黑猩猩死于中风，其典型的tau阳性神经原纤维缠结与成对螺旋丝(69). 该患者还患有肥胖症和慢性高胆固醇血症。尽管存在神经纤维缠结，但其他脑部变化也很轻微：弥漫性淀粉样蛋白沉积、无主要神经元丢失和神经炎斑块不符合阿尔茨海默病的神经病理学标准。
在某些情况下，高胆固醇血症可能会促进黑猩猩发生阿尔茨海默样改变。在人类中，肥胖和血胆固醇与阿尔茨海默病之间的流行病学和临床联系是复杂的，也有争议。微量元素的变化可能是一个因素。在高胆固醇饮食的阿尔茨海默病啮齿动物和兔子模型中，微量铁的摄入可能是一个关键变量(70). 铅还可以促进猴子后期淀粉样沉积的形成(71). 然而，没有一种啮齿动物或灵长类动物模型在早期临床阶段显示出人类阿尔茨海默病的广泛神经元丢失特征。因此，阿尔茨海默病可能是一种独特的人类神经退化性衰老途径。
其他与年龄相关的变化。
25岁的野生黑猩猩因骨折、皮肤创伤、牙齿脱落、体重减轻和攀爬困难而日益衰老(16第104页）。一些样本中显示出退化性骨关节炎改变。在Kibale的成年骨骼中，75%的人患有某些退行性关节疾病，其中老年女性最为严重；65%的患者因骨折和咬伤穿孔导致创伤性骨损伤(72). 同样，20世纪早期西非的一个样本患有普遍的侵蚀性骨关节炎(73). 然而，贡贝的一个样本有轻微的脊椎骨关节炎(74). 不确定的年龄和小样本排除了与人类的比较。
在自然种群和圈养的黑猩猩中，雌性生殖衰老伴随卵泡耗竭（更年期）的发生率为50(9,75–78). 尽管如此，野生雌性至少可以生育42年(16). 因此，在自然种群中，很少有雌性黑猩猩能够存活到生殖衰老阶段。相比之下，大多数成年狩猎采集女性在更年期后仍能生存(6,8,9). 绝经后延长期也会使人类因雌激素水平低而发生骨质疏松性骨折，而这在类人猿中未见报道。
男性生殖衰老尚不明确：除良性前列腺增生外(53)目前还没有关于男性年龄如何影响精子发生或精子质量的报道。决定接触女性的社会阶层主要是处于青春期的成年男性，通常在十几岁到二十岁之间(16，图15.2）；在圈养男性中，高龄与良性前列腺增生发病重叠(53).
遗传变化。
在考虑特定基因之前，值得注意的是，人类和黑猩猩之间DNA差异的一小部分显示出正选择的证据。虽然有4%的DNA序列差异，但大多数(约。3%），表示插入-删除（物种之间的差异为90 Mb）(82–84). 全基因组单核苷酸（nt）差异为1.23%，其中约18%为种内多态性；因此，蛋白质在物种水平上的固定差异约为1%(82). 根据非同义词：同义词突变的比率进行正选择的基因在免疫和宿主防御、饮食和大脑中过度表达(85). 此外，与免疫和大脑相关的基因在编码区具有高度局部化的变化群变异簇(86).
马加拉斯和教会(87)研究了人类和黑猩猩基因组中的寿命短的动物模型的寿命基因同源序列。令人惊讶的是，与衰老相关的基因的变异比平均值小，这意味着人类谱系的进化变化较慢，例如胰岛素样生长因子1及其受体IGFR1型，其中功能丧失突变增加了小鼠的寿命(2). 在中观察到较大的编码序列差异警告（沃纳氏前体综合征），但不包括其他前体基因，以及与害虫/病原体/寄生虫反应相关的基因（基因本体数据库登录号GO:0009613）。
到目前为止，DNA序列还不能解释人类肿瘤的高发病率。在333个癌症相关基因中，黑猩猩的大多数基因几乎相同(88,89). 人类巴西航空公司1拥有异常数量的铝导致基因不稳定的重复，而黑猩猩巴西航空公司1有一个8-kb的删除，截断了共调控的资产负债表2基因。乳腺癌致癌基因巴西航空公司2和ERBB2号机组有多个等位基因，而黑猩猩只有较低的致癌风险人类等位基因。巴西航空公司1也显示了在编码水平上的正选择和人类群体中的Hardy-Weinburg不平衡的证据。的影响巴西航空公司1和-2早期生长的等位基因意味着生长和DNA修复的权衡，这与人类独特的早期乳房发育模式和晚期肿瘤的拮抗多效性有关(89).
如前所述，宿主防御系统基因显示出正向选择的证据。主要组织相容性复合体（MHC）和唾液酸结合类Ig凝集素（Siglecs）的最详细信息可能可用。MHC系统是先天免疫和适应性免疫的基础：其在CH6上的>1000个基因是所有基因系统中多态性最强的，尤其是决定宿主抗性的肽结合位点的变异。一个主要的物种差异是I类中多态性的丢失A类和B类基因。由于其余的MHC类别具有相同的变化，这种类别特有的变化损失表明存在选择性扫描(90). 一种MHC I类肽，其对猕猴细胞毒性T淋巴细胞具有SIV gag肽(91)可能是前面提到的正在进行的SIVcpz感染的选择目标。对众多等位基因差异的适应性并没有简单的测试。
在Varki及其同事的研究中，Siglec凝集素蛋白家族（Ig超家族）细胞表面糖蛋白的差异对宿主防御进化具有特定意义(92,93). 唾液酸结合巨噬细胞和其他免疫相关细胞表面的唾液酸。Siglec基因似乎进化得很快，因为小鼠和大鼠之间的差异要小得多，而大鼠有一个更遥远的共同祖先。唾液生物学相关的50+个基因中，至少有10个基因发生了人类特异性变化。人CD4+相对于黑猩猩，T细胞的Siglecs表达较低(93). Siglec-5操作将种型反应转换为T细胞受体（TCR）刺激。这种物种差异可能是T细胞介导疾病的一个因素，包括来自HIV-1和乙型或丙型肝炎的较温和的黑猩猩疾病(94)以及明显缺乏自发性类风湿关节炎和支气管哮喘。这些免疫反应的差异可能与人类CD33rSiglecs的弱表达有关，而与大猩猩相比(93). Siglecs也调节链球菌入侵性（GBS）(95). 需要对免疫细胞对特定病原体的反应以及转录组和激肽组进行直接的物种比较。
人类也因缺乏N个-甘氨酰神经氨酸（Neu5Gc），黑猩猩和其他类人猿的主要唾液酸(92,95). 该属早期发生的突变人类至少在0.5 M之前，灭活了CMAH酶，该酶从其前体Neu5Ac产生Neu5Gc，这意味着Neu5Ab针对人类特定病原体。例如，黑猩猩疟原虫有一种蛋白质，在红细胞侵入期间优先与Neu5Gc结合，而人类疟原虫的蛋白质恶性疟原虫结合Neu5Ac。现存的恶性疟原虫可能是由一个黑猩猩到人类的转移事件引起的(96). 进化中的人类饮食也可能在这些复杂的免疫学场景中发挥作用，因为正常组织中有微量的Neu5Gc，可能是从摄入红肉和牛奶中获得的；这可能刺激抗Neu5Gc抗体诱导的慢性炎症，并促进转移(97).
最后，我考虑载脂蛋白E(阿波（ApoE）)等位基因，调节大脑和动脉的慢性炎症和衰老的许多方面，萨波尔斯基、斯坦福和我(1,2,98)已提出作为肉适应候选基因在人类寿命增加中的作用。血液载脂蛋白E介导富含甘油三酯的脂蛋白成分的清除，而大脑载脂蛋白E将胆固醇输送到神经元(100).载脂蛋白E4，所有人类群体中的次要等位基因（<1%–45%），被认为是该属的祖先人类(99,101). 独一无二的人类载脂蛋白E3等位基因传播约22.6万年前（MYA），范围0.18–0.58 MYA(101). 这些日期早于现代人的移民智人来自非洲，与越来越多的有组织的大型动物狩猎和用火相重叠(102).
一般来说载脂蛋白E4等位基因缩短寿命数年，加速动脉和大脑的退化变化(2,99,100,103,104).载脂蛋白E4携带者的总胆固醇略高，氧化血脂多，患冠心病的风险更大(约。40%）和阿尔茨海默病（取决于人口，E4/E4类纯合子的风险超过10倍）。载脂蛋白E4携带者在创伤性脑损伤和某些神经系统疾病中的预后也较差。一种机制可能涉及炎症反应加剧。在靶向基因（TR）替代人类apoE等位基因的转基因小鼠中，TR-载脂蛋白E4小鼠具有单核细胞反应性（IL-6、IFN、NO、TNFα）和对神经元的较大旁观者损伤(105). 在脂肪饮食中，TR-载脂蛋白E4小鼠脂肪细胞变大，糖耐量受损(106); 然而，肥胖和糖尿病并没有表现出一致性载脂蛋白E等位基因关联。在亚细胞水平上，由于肽链在溶酶体pH（“熔球”）下展开的更大的膜破坏，apoE4比apoE3引起更多溶酶体渗漏(107); apoE4的这种生物物理特征是人类独有的，与β-淀粉样蛋白在载脂蛋白E4阿尔茨海默病转基因模型(100).
虽然黑猩猩apoE有2种氨基酸，如apoE4，但由于进一步的编码差异影响肽折叠，预测其功能与人类apoE3亚型相似(108,109) (表3). 假定的apoE3样功能可能导致黑猩猩阿尔茨海默病和缺血性心脏病的发病率较低。虽然黑猩猩apoE在小样本中没有显示等位基因变异(101)，血清胆固醇在以前的繁殖群体中具有相当大的遗传力(110).
表3。
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阿波（ApoE）残基（成熟肽） |
61一
|
112 |
158 |
| 人类apoE3 |
R（右） |
C类 |
R（右） |
|
| 载脂蛋白E4 |
R（右） |
R（右） |
R（右） |
| 黑猩猩 |
T型 |
R（右） |
R（右） |
| 大猩猩 |
T型 |
R（右） |
R（右） |
| 猩猩 |
T型 |
R（右） |
R（右） |
| 鼠标 |
T型 |
R（右） |
R（右） |
除了影响大脑老化，载脂蛋白E等位基因也影响大脑发育。年轻TR的皮层神经元-载脂蛋白E4小鼠的树突复杂性较低(111)，这可能是他们空间记忆受损的一个因素(112). 载脂蛋白E等位基因越来越多地被纳入人类发育研究。在健康青少年的MRI研究中载脂蛋白E4携带者的内嗅皮层较薄(113). 这种区域生长差异与阿尔茨海默病有关，阿尔茨海默病会导致内嗅皮层的早期损伤。总之载脂蛋白E等位基因在血液胆固醇、免疫反应、大脑发育、动脉和阿尔茨海默病的多效性范围内显著。为了避免对这些广泛影响的过度解释，apoE等位基因并没有显示出与生育或肿瘤的一致关联，这可能会让人放心(2).
鉴于以下不利影响载脂蛋白E4至少在现代环境中，等位基因的持续存在是平衡选择的结果，如血红蛋白病杂合子对疟疾的保护作用(1,98). 有两个例子正在讨论中，必须将证据视为初步证据。在丙型肝炎感染中，载脂蛋白E4等位基因剂量对携带者的纤维化损伤较小(114,115)而巴西贫民窟的孩子载脂蛋白E4腹泻和相关认知发育障碍较少(116,117).
先前提到的人类T细胞的高反应性和载脂蛋白E4的炎症反应，可能是进化出的一组免疫防御能力增强的一部分，与类人猿相比，这些免疫防御能力的增强降低了在q最小值，如前所述。然而，增强的免疫反应可能会延缓心血管疾病和其他涉及炎症的慢性老化条件的不良反应(2)这在20世纪变得更加普遍。这一建议扩展了衰老的拮抗多效性理论，在该理论中，为早期优势选择的基因可以延迟较弱选择下的不利影响。在儿童养育方面，多代人支持的独特人类社会体系被认为是选择延迟残疾和增加晚年预期寿命的关键因素(1,2,7–9,98).
