癌症患者行为共病的神经内分泌免疫机制

介绍

接受癌症诊断并管理随后的心理和生理攻击是一项艰巨的挑战。虽然在开发更有效、创伤更小的癌症治疗方法方面取得了巨大进展，但患者仍在与各种行为并发症作斗争，包括抑郁、疲劳、睡眠障碍和认知功能障碍。越来越多的研究已经开始对这些行为共病现象给予越来越多的关注，不仅从其流行程度和后果方面，而且最重要的是从潜在的共同潜在机制和相关的翻译含义方面。这种不断增长的知识将使人们更好地理解治疗策略，并最终指导临床管理。此外，这一知识将成为在癌症患者的日常护理中对行为进行更标准化评估的基础，并将行为实例化为“第六个生命体征”。

在这篇综述中，免疫学/肿瘤学和神经生物学/神经内分泌学的新研究将被描述为与癌症患者面临的主要行为挑战相关。更具体地说，将提供的数据表明，炎症反应增加，部分与神经内分泌系统的调节受损有关，与已知参与行为调节的病理生理通路相互作用，从而可能介导癌症患者行为症状的发展。(图1)值得注意的是，人们对炎症在行为病理学中的作用越来越认识到，炎症是包括心血管疾病、糖尿病和癌症在内的多种疾病中的一种常见机制。¹此外，这一新的概念框架可能最终有助于整合癌症患者经历的行为共病谱，并为确定哪些患者在何种治疗条件下风险最大提供组织原则。本文还探讨了本研究的相关翻译含义以及未来的研究方向。

炎症和行为

越来越多的数据表明，先天免疫反应（炎症）的激活可能有助于疾病和健康个体的行为改变。对实验动物和人类的研究提供了令人信服的证据，表明先天性免疫细胞因子可诱发一种“疾病行为”综合征，该综合征具有许多与癌症患者常见的行为共患性重叠的特征，包括抑郁、疲劳、睡眠障碍和认知功能障碍。^2,三细胞因子的这些行为效应似乎是继发于外周细胞因子信号进入大脑并激活大脑内炎症反应的能力，然后这些炎症反应与已知参与行为障碍的病理生理途径相互作用。^4–7事实上，细胞因子诱导的行为改变与相关神经递质（如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺）代谢的改变有关，所有这些都在多种行为的调节中发挥着重要作用，是目前可用于治疗抑郁、焦虑和疲劳的精神药理学的主要靶点。^8,9例如，先天性免疫细胞因子，包括干扰素（IFN）-α和白细胞介素（IL）-6，已被证明通过诱导吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）耗尽氨基酸、色氨酸（5-羟色胺的主要前体）。^10–13此外，通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，发现肿瘤坏死因子（TNF）-α和IL-1可增加血清素和去甲肾上腺素突触再摄取泵的功能和表达。综上所述，这些数据表明，先天性免疫细胞因子可能会对相关神经递质的突触可用性造成“双重打击”，¹⁴影响它们的合成和再摄取，从而可能促进行为改变的发展。⁸

天然免疫细胞因子也被发现增加神经肽促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的mRNA和蛋白。^15,16CRH是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的关键调节器，已发现在包括抑郁症在内的许多行为障碍患者的脑脊液中增加。¹⁷此外，实验动物服用促肾上腺皮质激素会导致行为改变，包括抑郁和焦虑样行为、睡眠障碍、厌食症和活动减少。¹⁷

先天性免疫细胞因子可能通过其对区域脑活动的影响而导致行为改变的另一种机制。这些影响已在癌症和传染病的IFN-α给药背景下进行了研究。例如，在视觉空间注意任务期间，功能磁共振成像显示，注射干扰素-α与前扣带回皮层（dACC）背部区域血流增加有关。¹⁸据信，dACC在发现身体和社会威胁、随后吸引注意力和应对资源以将危险降至最低方面发挥着重要作用。¹⁹值得注意的是，dACC活性增加已被证明存在情绪和焦虑障碍风险的个体，包括高特质焦虑、神经质和强迫症患者。¹⁸研究使用[¹⁸F] -氟脱氧葡萄糖（FDG）和正电子发射断层扫描（PET）显示，IFN-α给药也会导致前额叶皮层和基底神经节活动的显著变化，这分别与抑郁和疲劳的发展有关。^20,21干扰素-α诱导的与基底神经节相关的神经认知功能改变（即精神运动减慢）也与癌症患者抑郁症状的发展有关。²²

除了对支持各种认知过程和行为的大脑区域的功能产生影响外，对实验动物施用先天免疫细胞因子也被证明会破坏海马体的长期增强，从而破坏记忆巩固。^23,24此外，活化的巨噬细胞释放IL-6已被证明可以介导头颅x射线照射对海马神经元祖细胞生长和发育的抑制作用。²⁵

最后，正在进行的研究揭示了先天免疫细胞因子与睡眠周期紊乱之间的新关系(图1).^26,27睡眠不足导致炎症的细胞和基因组标记²⁸并导致固有免疫细胞因子和系统性炎症标志物（如C反应蛋白（CRP））的循环水平升高。^29,30相反，在睡眠开始前，固有免疫细胞因子（如IL-6）的升高与睡眠潜伏期延长有关，^31–33IL-6可降低δ波睡眠。³⁴

心理压力和炎症

鉴于心理压力在各种行为障碍的发展中所起的众所周知的作用，³⁵值得注意的是，压力可以激活外周和大脑中的炎症细胞因子及其信号通路[例如核因子-κB（NFkB）]。^36–39此外，大鼠的数据表明，压力可以激活大脑中的小胶质细胞，并增加其对免疫刺激的敏感性[即脂多糖（LPS）]。³⁸值得注意的是，大脑中应激诱导的IL-1已被证明显著降低脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，BDNF被认为在神经元生长和发育、学习、突触可塑性以及最终的行为障碍中发挥关键作用。^40,41

应激对大脑炎症途径的影响被认为是通过激活交感神经系统和释放儿茶酚胺介导的，儿茶酚酚胺与相关细胞上的α和β肾上腺素能受体结合。^36,39有趣的是，最近的数据表明，副交感神经系统通过释放乙酰胆碱和随后激活烟碱乙酰胆碱受体的α7亚单位可以抑制炎症信号通路（例如NFkB），⁴²这表明交感和副交感通路对应激期间的炎症反应有相反的影响。

炎症反应的神经内分泌调节

神经内分泌系统，特别是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和糖皮质激素，在炎症反应的负调控中起主要作用。事实上，皮质醇等糖皮质激素是体内最有效的抗炎激素。⁴³这些作用主要由糖皮质激素受体和包括NF-kB在内的相关炎症信号分子之间的蛋白质-蛋白质相互作用介导。⁴⁴因此，通过改变糖皮质激素的释放（包括昼夜皮质醇节律的改变）或糖皮质激素受体功能的破坏，糖皮质激素信号的破坏可能会导致炎症反应的增加。与细胞因子在这一过程中的潜在作用相关的是，包括p38 MAPK在内的细胞因子信号通路已被证明会破坏糖皮质激素受体信号传导，^45,46因此可能有助于降低免疫细胞对糖皮质激素抗炎作用的敏感性。糖皮质激素受体功能的破坏也可能导致HPA轴功能的改变，包括日间皮质醇生成变平，以及服用合成糖皮质激素后无法停止皮质醇的生成（非抑制），地塞米松[表现为异常地塞米森抑制试验（DST）]。值得注意的是，在患有严重抑郁症的健康受试者中，DST反应异常与外周血单核细胞（PBMC）产生IL-1的增加有关。⁴⁷强烈和/或慢性应激也与HPA轴功能的改变有关，包括皮质醇生成减少、皮质醇昼夜节律变平和糖皮质激素受体功能降低，如对地塞米松的反应改变所示。⁴⁸综上所述，这些数据表明，细胞因子和应激都可以协同改变HPA轴和糖皮质激素受体功能，导致内源性糖皮质激素抑制炎症反应的能力降低。

炎症及其神经内分泌系统调节的改变在癌症患者行为共病中作用的证据

有许多因素增加了癌症患者炎症途径激活的可能性(图1). 手术、化疗和放疗都与显著的组织损伤和破坏有关，而这些又与先天免疫反应的激活有关。此外，化疗药物和γ射线能够直接诱导NF-kB及其下游促炎基因产物。¹此外，接受癌症诊断并与治疗、复发和死亡率方面的长期不确定性作斗争是可以想象的最大压力之一。考虑到压力对炎症反应的影响，癌症患者在接受治疗和接受癌症治疗时所固有的生理和心理挑战的综合作用，使其面临着发展炎症诱导的行为改变的高风险。以下将结合炎症及其神经内分泌系统调节的证据对这些行为变化中最常见的变化进行综述。

抑郁

在困扰癌症患者的所有行为共病中，重度抑郁症是一种研究最多、特征最明显的综合征，其特征是情绪低落和/或无快感，并伴有食欲、睡眠、活动水平和认知功能的改变。癌症患者的重度抑郁发生率很高，中位数患病率（15-29%）大约是普通人群的3-5倍。^49,50除了对生活质量产生深远影响外，癌症患者的抑郁症还与医疗利用率增加、治疗依从性差以及在某些情况下癌症复发率和死亡率增加有关。^49–52

在两项分别对诊断为重度抑郁症的癌症患者进行的研究中发现，与免疫系统在癌症患者抑郁中的作用有关，IL-6的血浆浓度升高(表1).^53,54然而，结果并不一致，尤其是在研究炎症生物标志物和抑郁症状之间的相关性时（通过标准化抑郁评定量表进行测量）。然而值得注意的是，与研究其他疾病患者（包括心血管疾病）以及健康抑郁症患者的丰富文献相比，对抑郁症患者的研究却少得惊人，其中，大量研究揭示了炎症标记物与抑郁症的诊断和抑郁症状严重程度之间的明确关系。⁶

患有严重抑郁症的癌症患者也表现出神经内分泌变化，这可能导致炎症反应的激活，包括两项研究表明，糖皮质激素敏感性降低，表现为DST不抑制^53,55(表2)还有一项研究显示，皮质醇昼夜曲线变平。⁵³迄今为止，还没有研究表明抑郁症患者的HPA轴和/或糖皮质激素受体功能与炎症标记物增加有关。

疲劳

疲劳是癌症治疗最常见、最令人痛苦的副作用之一。⁵⁶根据样本和评估方法，治疗期间疲劳的患病率估计范围为25-99%。^56,57虽然癌症治疗后疲劳通常会下降，但越来越多的证据表明，疲劳可能会在一个重要的患者亚群中持续数月或数年。^58,59事实上，最近的一项研究发现，34%的无病乳腺癌存活者在诊断后5-10年内表现出明显的疲劳，⁶⁰类似于在5年癌症幸存者的异质样本中获得的估计。⁵⁹

许多研究表明，癌症患者在开始治疗前，炎症标记物与疲劳之间存在关联^61,62以及在放射治疗期间^63,64和化疗，⁶⁵尽管有负面调查结果的报道(表1).^27,66–68也有证据表明炎症过程在治疗后疲劳中起作用。例如，发现患有持续疲劳的乳腺癌幸存者与非疲劳幸存者相比，几种免疫激活标志物[即IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）、可溶性TNF受体p75、新蝶呤]显著升高。⁶⁹这些发现最近在一个较大的乳腺癌患者队列中得到了复制，疲劳的幸存者再次显示循环IL-1ra和可溶性IL-6受体升高，以及体外LPS刺激后单核细胞产生先天性免疫细胞因子增加。⁷⁰对完成治疗的血液恶性肿瘤患者进行的两项研究发现，疲劳与炎症标记物之间没有关联。^71,72然而，在这两份报告中，在诊断、疾病分期、治疗后的时间长度和疲劳症状持续时间方面存在很大的差异。此外，最近对现有文献的荟萃分析支持了炎症生物标记物与癌症幸存者疲劳之间的关系。⁷³在晚期癌症（活动性疾病）患者中，有混合证据表明疲劳和炎症措施之间存在关联。^74,75

有证据表明，疲倦的癌症幸存者细胞因子生成增加可能部分源于HPA轴功能的改变，包括昼间皮质醇分泌的改变和皮质醇对压力反应的降低(表2). 例如，早上血清皮质醇水平较低，⁶⁹皮质醇昼间斜率变平，⁷⁶以及皮质醇对急性心理社会应激反应迟钝⁷⁷发现乳腺癌幸存者持续疲劳。有趣的是，在最近一项对疲劳乳腺癌患者的研究中，应激诱导的炎症反应增加（如对LPS刺激全血的IL-6反应增加）与应激诱导的唾液皮质醇反应减少相关。⁷⁸炎症细胞因子的增加也与转移性结直肠癌患者皮质醇节律降低有关。⁷⁹综上所述，这些数据表明，皮质醇分泌在昼夜周期和压力反应中的变化可能在过度炎症反应中起作用，而炎症反应又可能与包括疲劳在内的行为变化有关。

睡眠障碍

超过50%的癌症患者报告有睡眠问题，多导睡眠图数据证实睡眠效率降低，入睡潜伏期延长，夜间醒来时间增加。^80,81即使在治疗之前，癌症患者也报告有明显的睡眠障碍，⁸²在癌症幸存者中，睡眠问题远远超出了治疗范围。事实上，近20%的乳腺癌幸存者报告患有6个月以上的慢性失眠症。^80,83睡眠障碍代价高昂。例如，失眠是癌症相关疲劳的有力预测因素，^58,84,85睡眠活动和昼夜节律的紊乱可以预测转移性疾病患者死亡率的增加。^86,87

有趣的是，尽管有数据表明IL-6等先天免疫细胞因子与睡眠之间存在关系，但炎症标记物与癌症患者睡眠之间的关系尚未得到研究。鉴于疲劳和炎症标记物之间的密切关系，似乎睡眠也可能存在类似的关系。显然，这方面需要进行研究。

睡眠障碍可能导致炎症增加的一个重要潜在机制是通过昼夜节律的失同步，包括皮质醇的释放(图1).⁸⁸下丘脑与位于视交叉上核内的昼夜节律起搏器共同调节20小时昼夜皮质醇分泌。昼夜节律睡眠模式的强迫改变以及睡眠负债的诱导（如慢性睡眠障碍）与皮质醇节律的平缓有关，尤其表现为晚上皮质醇分泌活动增加，这是皮质醇释放的正常静止期。^89,90此外，睡眠限制与大鼠ACTH对压力的反应降低有关。⁹¹尽管没有充分研究，但至少有一份癌症患者的报告显示，频繁夜间醒来所表现的昼夜节律紊乱与昼夜皮质醇节律平缓有关，而这反过来又与长期生存率降低有关。^86,87癌症治疗期间，由于疲劳和白天不活动（导致夜间睡眠受损）的恶性循环和/或癌症治疗后的免疫激活和/或心理压力对睡眠周期的影响，可能会导致昼夜节律的破坏。进一步研究睡眠周期、炎症反应激活和皮质醇昼夜节律，显然有必要进一步阐明这些关系并确定治疗干预要点。

认知功能

癌症治疗期间的认知功能障碍严重影响生活质量和社会/职业功能，是患者管理中的一个主要问题。⁹²癌症患者经常抱怨认知障碍，包括记忆力、注意力、执行功能和心理运动技能的改变。除了直接影响中枢神经系统（CNS）的癌症外，起源于外周组织的癌症也与神经心理变化的发生有关。这些认知变化往往是癌症治疗的次要影响因素，其中最显著的是化疗和放疗。大约25-33%接受全身化疗的患者在认知功能测试中表现出受损。^93–96与化疗相关的认知功能障碍似乎具有剂量依赖性；高剂量与更大损伤相关。^95,97虽然化疗期间的认知功能障碍通常在治疗后得到解决，但一些研究报告了残余的长期影响。^98–100数据表明，化疗还与与认知功能障碍相关的区域脑活动的改变有关。^101,102例如[¹⁸F] -对接受乳腺癌化疗患者的FDG PET研究表明，与认知障碍相关的背外侧前额叶皮层的代谢活性显著降低。¹⁰³当直接针对大脑时，毫不奇怪，放射治疗经常伴随着神经并发症，这些并发症可能很严重，并在治疗后持续数年。¹⁰⁴然而，有趣的是，在大脑以外的部位受到辐射后，有报道称出现了中度/暂时性认知改变。例如，一项对48名在保乳手术后接受术后放射治疗的女性进行的研究表明认知疲劳开始放射治疗4周和5周后疲劳评估问卷的子量表，与基线值进行比较。⁶⁶

研究结果表明，炎症因子可能在癌症患者认知功能障碍的病理生理学中发挥作用。²³例如，急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征患者的血浆IL-6与执行功能之间存在显著的负相关(表1).⁶¹细胞因子对癌症患者认知影响的最显著例子可能是基于细胞因子的免疫疗法（如IFN-α和IL-2）的神经心理学后遗症。对接受高剂量干扰素-α治疗恶性黑色素瘤的患者进行的一项研究表明，患者经常出现中重度认知症状，尤其是注意力减退（30%的患者）、精神运动迟缓（40%）、记忆障碍（15%）和语言问题（15%）。¹⁰⁵接受细胞因子治疗的患者的认知功能障碍在很大程度上取决于治疗参数（剂量、持续时间和给药途径）和给药的细胞因子。¹⁰⁶因此，虽然干扰素-α治疗通常与精神运动速度和集中困难的降低有关，但IL-2治疗更经常与工作记忆和执行功能的改变有关。²²高剂量细胞因子治疗引起的认知改变通常在治疗后逆转；然而，有报道称存在残余认知功能障碍。^107,108

翻译含义

总结

本文描述的研究提供了一个概念框架，旨在整合一系列行为共病，这些行为共病可能具有共同的病理生理特征，有助于识别具有广泛治疗相关性的风险和靶向干预。进一步研究神经内分泌免疫相互作用与多种癌症患者睡眠周期改变和行为共病相关，可能会对癌症及其治疗对行为改变的贡献产生新的见解，并且，行为共存对癌症发展、进展和复发的贡献。最后，鉴于人们对癌症患者行为合并症的病理生理学和治疗越来越了解，标准化的行为评估成为癌症患者常规护理的一部分尤为重要。因此，将行为实例化为第六个生命体征将大大有助于强调进一步研究的必要性以及认识和治疗癌症及其治疗的行为后果的重要性。