跳到主要内容

这是2024年10月15日PMC网站的更新预览。了解更多信息

返回当前站点
PMC主页
NIHPA Author手稿徽标Link to NIHPA Author Manuscripts
.作者手稿；PMC:2007年11月26日发布。
以最终编辑形式发布为：年收入细胞开发生物。2007;23:345–373. 数字对象标识：10.1146/annurev.cellbio.23.090506.123249

纤毛与发育信号

乔纳森·特·艾根施维勒（Jonathan T Eggenschwiler） 1,凯瑟琳·安德森 2
PMCID:PMC2094042 NIHMSID:NIHMS23362 PMID:17506691

发育过程中介导细胞间通讯的信号通路与多蛋白信号复合物的细胞组织密不可分。这些复合物包括与适配器和信号效应器相关的活化跨膜受体(Hoeller等人，2005年)，β-连环蛋白破坏复合物(Kimelman和Xu，2006年)和与内体相关的复合物(Fischer等人，2006年). 在每一种情况下，将信号转导机制聚集在一个小的、确定的亚细胞区域，可以促进信号蛋白对信号的有效和快速的相互作用和修饰。

刺猬信号对无脊椎动物和脊椎动物发育的许多不同方面都至关重要(McMahon等人，2003年)Hh信号失调导致多种人类肿瘤(鲁宾和德索瓦吉，2006年). 这个果蝇属刺猬（Hh）信号通路依赖于跨膜蛋白Smoothened（Smo）（实现Hh信号的转录因子Ci）与几个相关蛋白之间的蛋白质复合体，类似于其他通路中的受体相关复合体。哺乳动物刺猬信号的最新研究结果揭示了这一主题的独特变化。在哺乳动物中，Smo、Glis（Ci的同源物）和相关蛋白似乎定位于特定的细胞器纤毛。在这里，我们提供了纤毛的概述，纤毛对哺乳动物刺猬信号至关重要的证据，关于纤毛中Hh信号转导步骤的可用数据，以及表明纤毛在其他发育信号通路中很重要的观察结果。

纤毛的性质

纤毛和鞭毛是细胞的细长突起，具有基于定型微管的结构，包括九个双微管环（“外双重微管”）；每一纤毛都生长在一个基部体上，这是一个修饰的中心体。哺乳动物的纤毛可以是活动的，也可以是不动的，并且可以有各种细胞类型的特定结构。在具有活动纤毛的细胞中，有些细胞，像胚胎淋巴结的细胞一样，只有一个纤毛，而成人大脑的室管膜细胞可以有多个纤毛并且支气管上皮细胞可以有数百个纤毛(Afzelius，2004年).

自20世纪70年代中期以来，活动纤毛的生理重要性已被明确。马内斯卡塔格纳（1933）定义了一种遗传性人类综合征，表现为支气管扩张（一种慢性肺梗阻）、慢性鼻窦感染和左右不对称逆转（反转位）的异常组合。该综合征的另一个方面，即带有不动鞭毛的精子的鉴定，使人们认识到不动纤毛是肺和鼻窦缺陷的原因，并表明正常的左右不对称也可能取决于纤毛(Camner等人，1975年;阿夫泽利乌斯，1976年). 随后在小鼠胚胎中的研究已经确定了小鼠节点的活动纤毛如何产生左右不对称的许多方面（有关最新综述，请参阅Shiratio和Hamada，2006年).

非活动纤毛是每个细胞中的一个纤毛。非运动纤毛可以专门形成像光感受器的外段和嗅觉神经元的感觉器官那样精细的结构，纤毛中富含信号转导成分。此外，脊椎动物中几乎所有的间期和非分裂细胞都有一个单一的、不活动的、明显非特化的纤毛（称为初级纤毛）。2000年，当初级纤毛与多囊肾病（PKD）之间的联系变得明显时，初级纤毛的作用开始凸显，目前认为肾纤毛是肾小管内流动的机械感受器，尽管尚不清楚机械作用的破坏是如何导致多囊肾的(Nauli和Zhou，2004年). 在这里，我们关注的是在成人和发育中的胚胎的其他细胞类型上发现的无处不在但仍然神秘的非能动初级纤毛。

构建纤毛：鞭毛内运输

我们目前对纤毛的结构、构造和功能的理解主要基于单细胞藻类的遗传和生物化学研究衣原体。衣原体有两个用来游泳的长鞭毛（与纤毛结构相同）；鞭毛对于减数分裂前两种交配类型的识别和融合也是必不可少的。游泳缺陷突变体的分离和鉴定确定了鞭毛构造或运动所需的许多成分(Dutcher，1995年).

Kozminski等人（1993年）观察到的粒子从底部移动到尖端衣原体通过DIC显微镜观察鞭毛和背部；他们将这一过程命名为鞭毛内运输（IFT）；总结如下图1). 他们继续将IFT颗粒与在外双重微管和纤毛质膜之间的透射EM中可见的大型筏状结构联系起来。这个FLA10公司鞭毛的存在和对温度敏感的鞭毛内转运过程的分析需要基因fla10（火焰10）等位基因表明该基因是IFT颗粒运动所必需的(Kozminski等人，1995年).FLA10公司结果编码驱动蛋白II的一个亚单位，这是一种末端导向的微管马达(Walther等人，1994年)那是与外加倍有关的(Kozminski等人，1995年).

图1。Cilia和IFT。

图1

在新选项卡中打开

a.e8.0小鼠胚胎节点上的纤毛。这些纤毛大约有3-4微米长，比典型的初级纤毛长。

b.鞭毛内转运（IFT）过程示意图。纤毛和鞭毛的构建和维护依赖于新成分的稳定来源，这些新成分组装在微管的末端复合体（DTC）。向远端尖端的运输包括在生长纤毛的基底部的过渡纤维上装配顺行IFT平台，以及由驱动蛋白II马达驱动的顺行运动。尽管在力学上仍不清楚，但DTC的事件被认为涉及到顺行运输机械的拆卸、结构部件组装成不断增长的轴丝以及逆行运输装置的组装/接合。IFT机械和残余结构物通过细胞质动力蛋白马达驱动的纤毛尖端到纤毛底部的逆行运输回收。在基地，逆行装置被拆卸，可能允许IFT组件被重复使用。

随后的研究表明，IFT依赖于三聚体驱动蛋白II运动（其中一个亚单位由FLA10公司)它将蛋白质携带到纤毛的末端，在那里它们可以组装成纤毛（或鞭毛）的轴丝和一种二聚体细胞质动力蛋白，为纤毛蛋白逆行运输回细胞体提供动力。两个大型复合物（A和B）中至少有17种蛋白质产生了EM中的筏状结构。在缺乏驱动蛋白亚基或分析的IFT复合物B蛋白质的情况下，IFT失败，无法构建鞭毛。

在活体化学感觉神经元的纤毛中可以观察到纤毛中IFT颗粒的运动秀丽线虫使用表达GFP标记的IFT机器部件的转基因蠕虫(Orozco等人，1999年). 类似地，在哺乳动物细胞中可以看到GFP标记的IFT20沿着纤毛的运动(Follit等人，2006年). 遗传学研究已经证实，IFT蛋白对于纤毛的构建至关重要秀丽线虫(科尔等人，1998年)，斑马鱼(Sun等人，2004年;Tsujikawa和Malicki，2004年)和老鼠(Pazour等人，2000年;皇甫等，2003).

小鼠IFT突变体表明Hh信号与纤毛耦合

除左右不对称性的建立外，鞭毛内转运蛋白在发育过程中发挥作用的第一个迹象来自对小鼠突变的分析88英尺基因（也称为Tg737型,奥普克或北极星). 转基因插入等位基因Tg737型是一种部分功能丧失突变，导致PKD和纯合子中肢体模式的明显缺陷，即前轴多指畸形。虽然动物纯合子Tg737型突变存活到出生后，这是小鼠的一个靶向空等位基因Ift88/北极星导致妊娠中期死亡(Murcia等人，2000年). 突变胚胎表现出随机的左右不对称性，与淋巴结中的纤毛丢失有关。这些胚胎还显示出其他中线结构的缺陷，而这些缺陷无法用结纤毛的缺陷来解释。同样，小鼠的靶向突变基夫3a和3亿基辅顺行性驱动蛋白-II IFT运动亚单位导致纤毛缺失和左右模式缺陷，也导致妊娠中期死亡，这不能归因于左右不对称缺陷(Nonaka等人，1998年;武田等人，1999年;Marszalek等人，1999年).

通过一种独立的方法，在ENU诱导突变的正向遗传筛查中发现了两个突变，这两个突变阻止了发育中神经管中腹侧细胞类型的确定(皇甫等，2003). Sonic hedgehog（Shh）需要指定这些突变体中缺失的细胞类型，但突变被映射到基因组中不包括hedgehog信号通路进化保守成分的区域。位置克隆表明，这些突变影响了两个IFT复合物B蛋白，即IFT172和IFT88。随后的研究表明，缺乏IFT52、Kif3a或逆行动力蛋白重链（Dynch2；以前称为Dnchc2）的突变体显示出Shh依赖性腹侧神经细胞类型的类似缺失(皇甫等，2003;Liu等人，2005年;皇甫和安德森，2005). 尽管特征不太明确，但其他几个小鼠IFT基因的突变似乎对神经模式具有类似的影响，包括逆行性动力蛋白运动的第二亚单位D2lic和另一个复杂B蛋白IFT57/hippi的突变。因此，7个编码IFT蛋白和马达的小鼠基因似乎是腹侧神经管中Shh依赖性细胞类型的规范所必需的(表1).

表1。

影响纤毛结构的突变及其对胚胎模式的影响一

突变 对纤毛的影响b条 对神经模式的影响c（c） 对肢体图案的影响d日 参考文献
172英尺 不存在 腹侧细胞类型缺失 * Huangfu等人（2003）
88英尺 不存在 腹侧细胞类型缺失 轴向前多指畸形 Liu等人（2005）,Haycraft等人（2007）
52英尺 未注明日期。 腹侧细胞类型缺失 轴向前多指畸形 Liu等人（2005）
Ift57/bippi 缺席？ 腹侧细胞类型缺失 * Houde等人（2006）
基夫3a 不存在 腹侧细胞类型缺失 * Huangfu等人（2003）
3亿基辅 不存在 腹侧细胞类型缺失（推断） * Nonaka等人（1998年）
动态2 异常凸起 腹侧细胞类型缺失 * 皇甫和安德森（2005）,May等人（2005）
D2升 不存在 腹侧细胞类型缺失 * Rana等人（2004）
办公室1 不存在 腹侧细胞类型缺失 多指畸形 Ferrante等人（2006年）
如果122 异常凸起 腹侧细胞类型的扩张 轴前多指 J.Qin和J.T.Eggenschwiler，手稿编制中
滑石3（小鸡） 未注明日期。 腹侧细胞类型缺失 多指畸形 Davey等人（2006）
Hnn（Arl13b） 短路，异常 侧细胞类型的扩展 轴向多指 Caspary等人（2007年）
3卢比 短 无（推断） 无 Bonnafe等人（2004年）
Lrd（Dnabc11） 不朽 无（推断） 无 Supp等人（1999）
在新选项卡中打开
一

所有已知的阻止纤毛形成的突变都会破坏神经管和肢体的模式。纤毛短或不动的突变体不影响图案。

b条

n.d.表示未确定

c（c）

据推断，纯合可行的突变不会影响神经模式。

d日*

表明由于突变体的早期致死性，无法确定对肢体模式的影响

神经管模式分析表明，在细胞质Hh信号转导机制的核心需要IFT蛋白

刺猬信号在进化上是保守的，在果蝇属没有揭示IFT蛋白在这一过程中的任何作用，因此小鼠Shh信号传导的丧失和IFT蛋白的丧失之间的相关性令人惊讶。三种哺乳动物刺猬配体（Sonic、Indian和Desert）的信号传递通过两种膜蛋白Patched和Smoothened来调节Gli家族三种转录因子Gli1、Gli2和Gli3的活性英格姆和麦克马洪，2001年). 对双突变胚胎的神经模式分析表明，IFT突变阻断Patched1和Smoothened下游的Hh信号转导。例如，结合Hh配体的Patched1是一种不寻常的受体，因为在缺少配体的情况下，它的活性需要阻止通路。因此，下游通路在补丁1突变细胞。例如，虽然腹侧神经细胞类型在嘘突变体，所有神经细胞在补丁1突变胚胎。在缺乏IFT复合物B蛋白Ift88或Ift172的突变体中，腹侧神经细胞类型缺失，如嘘突变体。神经模式表型补丁1 Ift88或补丁1 Ift172双突变体与国际英尺单个突变体：未指定腹侧神经细胞类型(皇甫等，2003). 因此，当去除Patched1激活信号通路中的下游步骤时，当IFT蛋白缺失时，这种情况不会发生，这表明IFT蛋白影响Patched2下游的Shh信号通路的一个步骤。

实现Hh信号的Gli蛋白可以同时作为转录阻遏物和转录激活物，实验表明，IFT蛋白对Gli蛋白的阻遏和激活都是必需的。Gli1和Gli2主要起转录激活剂的作用，Gli2是神经管模式中Hh靶基因的主要激活剂。Gli3既可以作为转录激活剂，也可以作为转录阻遏物，在缺乏配体的情况下保持靶基因的活性。Hh活性通过两种方式促进靶基因的转录激活：它促进Gli激活物的形成，并阻止产生Gli3阻遏物的蛋白水解过程。

在缺乏IFT蛋白的情况下，似乎没有Gli激活物：Gli2的靶点在腹侧神经管中没有激活(皇甫等，2003)在培养的IFT突变成纤维细胞中，Gli-reporter不能对Shh产生反应(Haycraft等人，2005年; P.J.Ocbina和KVA，未出版）。IFT蛋白也是Gli3正常蛋白水解为阻遏物形式所必需的(皇甫和安德森，2005;Liu等人，2005年;May等人，2005年). 因此，在缺乏IFT蛋白的情况下，靶基因对配体的所有调节都被阻断：Hh配体既不能激活也不能抑制靶基因表达，靶基因表达的基础水平升高。

由于IFT蛋白对Gli激活物和Gli阻遏物都是必需的，因此IFT蛋白丢失引起的表型与嘘相反，它类似于同时缺乏Gli2和Gli3的双突变体或同时缺乏Shh和Gli2的双突触。例如，依赖Shh的侧神经细胞类型（例如V2中间神经元）可以在没有IFT蛋白的情况下被指定(皇甫等，2003)，可能是因为这些细胞类型需要由缺乏Gli3阻遏物引起的低水平的Shh靶基因表达。

肢体模式化中的IFT蛋白和Shh信号

Shh是肢体正常模式所必需的，它调节生长、数字和前后极性（参见Tickle，2006年). 在小鼠中，Shh缺失会导致严重发育不全和单个前指的形成，而Gli3缺失会导致前肢芽中多余的指（前轴多指）。这个Shh Gli3（嘘Gli3）双突变表型与Gli3公司单个突变体，证明Gli3介导Shh对数字模式（te）的影响Welscher等人，2002年;Litingtung等人，2002年). 因此，与神经管不同，神经管中的Gli-activators在模式形成中起着中心作用，肢体中Shh的大多数作用是通过调节Gli3-阻遏物产生的。

如同在神经管中一样，IFT蛋白是在发育中的小鼠肢体中传递Shh信号所必需的。尽管许多IFT突变体在大约e10.5时死亡，但在四肢形成模式之前88英尺,Dynch2型,52英尺、和如果122(Haycraft等人，2005年;May等人，2005年;Liu等人，2005年，J.Qin和JTE，准备中）导致轴前多指畸形。

尽管所有这些IFT公司突变体显示前轴多指与Gli3公司突变体中Hh信号分子报告子的分析88英尺和Dynch2型突变体显示，它们影响肢体中的Gli再加压器和Gli激活器功能。例如，突变肢体表现出正常情况下受Gli3阻遏物抑制的基因的异位表达，例如霍克斯D基因和希腊林，表明Gli3阻遏物依赖于IFT，正如多指表型预测的那样(Liu等人，2005年;May等人，2005年). 全长Gli3的蛋白水解过程需要IFT88和Dynch2，表达截短型Gli3构建物的转染在88英尺突变体肢体芽细胞，证实Ift88是处理Gli3阻遏物而非活性所必需的(Haycraft等人，2005年).88英尺和Dynch2型突变体也显示Shh途径阳性臂的缺陷，包括表达减少Gli1公司和补丁1后肢芽中(Liu等人，2005年;May等人，2005年). 因此，正如在神经管中一样，在IFT缺陷的突变肢体中看到的模式化表型代表着Gli激活物和Gli阻遏物功能的联合破坏。这些发现表明，特定组织中IFT蛋白丢失的影响取决于组织中Gli-activator和Gli-respressor的相对重要性；因此，IFT突变体的表型可能与Shh、Gli3或两者在任何特定组织中的组合的表型相似(图2).

图2。IFT突变体的组织特异性效应取决于组织中Gli激活物和Gli阻遏物的重要性。

图2

在新选项卡中打开

小鼠的所有刺猬信号都依赖于IFT蛋白。哺乳动物刺猬信号有两种输出：产生Gli激活物和阻止Gli3阻遏物的加工。在神经管中，Gli激活剂在神经模式形成中起着核心作用，因此该组织中IFT的损失具有与嘘突变体。IFT突变神经管表型与嘘突变体，因为在IFT突变体中缺少Gli3阻遏物（在Shh突变体中存在并活跃）；因此，存在低水平的通路激活。在肢体，Gli3阻遏物在数字模式中起着核心作用，IFT缺失引起的表型与Gli3缺失引起的相似。然而，对分子靶点的分析表明，Gli激活物也不能在IFT突变肢体中发挥作用。

声波刺猬和印度刺猬都需要IFT蛋白来传递信号

印度刺猬（Ihh）通过其对软骨细胞系增殖和分化的影响，对四肢长骨的正常发育是必需的(圣雅克等人，1999年). 有条件删除88英尺肢体间质导致肢体近轴缩短，类似于Ihh公司突变体。Gli1公司和第1部分（Hh靶基因）不能在发育中的骨骼中表达88英尺条件突变体(Haycraft等人，2007年). 同样，肺的初始规格取决于Ihh和Shh，IFT突变体中没有建立肺原基(皇甫和安德森，2006). 没有实验解决沙漠Hh（精子发生所必需的）是否也依赖于IFT蛋白的问题，但似乎所有Hh信号都依赖于IFT-蛋白。

刺猬路径成分富含纤毛

上述IFT突变体的表型表明，纤毛的存在与细胞传递Hh信号的能力密切相关。这些结果提出了一种有趣的可能性，即纤毛可能提供了一个对Hh信号传导至关重要的环境，并且Hh信号转导机制的某些成分可能定位于纤毛。

Hh途径活性需要一种结构类似于G蛋白偶联受体的平滑多通道膜蛋白。Smo在Hh受体Patched的下游起一个作用，Smo的活性既促进了Gli激活剂的功能，又阻止了产生Gli3阻遏物的处理事件。在静息细胞的纤毛中检测不到Smo，但当培养的细胞暴露于Hh时，Smo在纤毛中富集，并在胚胎节的纤毛中发现（对Hh有积极信号传导的细胞；Corbit等人，2005年). 类似于目标的序列秀丽线虫纤毛的嗅觉受体存在于Smo中，该序列对于Smo在纤毛中的定位和Smo活性都是必要的。相反，在没有Hh的情况下，组成性激活的Smo定位于纤毛。因此，Smo的活性与其在纤毛中的存在相关。

更值得注意的是，介导Hh信号传导的转录因子似乎也在纤毛中富集。在肢芽间充质细胞的原代培养中，标记过表达的Gli1、Gli2和Gli3均在纤毛的远端富集(Haycraft等人，2005年). 在同一细胞的纤毛尖端也检测到内源性全长Gli3蛋白(Haycraft等人，2005年)和内源性Gli1，仅在Hedgehog途径被激活时产生，也在纤毛尖端发现（JTE，未发表）。然而，尚未测试内源性Gli蛋白是否会响应配体而移出纤毛。

融合抑制因子（Sufu）是该通路的一种重要负调控因子，在缺少Hh配体的情况下，其在纤毛尖端富集(Haycraft等人，2005年). 在果蝇属，Sufu在缺乏信号的情况下帮助细胞质中的栓系Ci（Gli同源物），因此它可能在哺乳动物细胞的纤毛中起类似的作用(Kogerman等人，1999年). 然而，哺乳动物苏福可能在细胞核中有其他功能(Paces-Fessy等人，2004年;Barnfield等人，2005年;Svard等人，2006年)因此，确定Hh配体对Sufu定位的影响是很有意思的。

解释这些观察结果的一个模型是，在没有配体的情况下，纤毛中存在Sufu和Gli蛋白。当细胞不接触配体时，Gli3被加工生成转录阻遏物，只有当Gli3位于纤毛内时才能进行加工。作为对配体的反应，Smo进入纤毛，在那里它可以与Sufu和Gli蛋白结合。一旦Smo位于纤毛中，Smo可以与存在于纤毛中的信号成分相互作用，形成Smo-Sufu-Gli复合物（或复合物），修饰Gli2（可能还有Gli3），使其成为转录激活物，并阻止Gli3蛋白水解为阻遏物形式，从而完全激活该途径。因此，在这个模型中，Gli调节的配体依赖和配体依赖方面都依赖于纤毛(图3).

图3。

图3

在新选项卡中打开

纤毛内刺猬信号转导模型。在没有刺激的情况下，Gli蛋白和Su（fu）被输送到纤毛的顶端或从纤毛的末端运输。在纤毛内，Gli3蛋白被磷酸化，一旦在纤毛基底部遇到蛋白酶体，就将其切割成转录阻遏物形式。Gli蛋白被Su（fu）和其他成分维持在非活性状态。经Hh刺激后，激活的Smoothened in囊泡靶向纤毛膜，纤毛膜可以在那里扩散到纤毛尖端。在这里，Smo拮抗下游抑制剂，如Su（fu）并阻断Gli3的磷酸化。被激活的Gli蛋白从抑制中释放出来，被运输到细胞体，并最终进入细胞核，在那里刺激Hh靶基因的表达。

然而，这个模型并没有定义纤毛中发生的生化事件。Gli3的加工被认为是通过蛋白酶体介导的(王和李，2006;Pan等人，2006年)，并且EM在纤毛中未发现蛋白酶体。然而蛋白酶体在纤毛的基体中富集(Wigley等人，1999年). 因此，纤毛中可能发生蛋白水解过程所需的其他一些事件；可能通过加工所必需的激酶之一进行磷酸化（PKA和GSK3β；Wang等人，2000年;Tempe等人，2006年)一旦Gli蛋白被转运回基底体，就会发生有限的蛋白水解。相比之下，调节Gli激活物形成的事件的性质仍然很神秘，即使是果蝇属Ci公司(梅托特和巴斯勒，2000年).

纤毛不仅仅是Hh信号转导机制富集的场所吗？

迄今为止所描述的结果表明，Hh信号传导需要IFT蛋白，一些Hh信号蛋白在纤毛中富集。这些发现并不排除IFT蛋白在纤毛外运输Hh通路成分的可能性，并且纤毛中Smo、Glis和Sufu的富集对其活性不是必需的。然而，一些小鼠纤毛相关蛋白的突变也显示Hh信号改变。对这些突变体的分析表明，Hh信号传递需要纤毛，而不仅仅是鞭毛内运输机制。此外，一些突变体表明正常的Hh信号转导依赖于睫状体蛋白的积极参与。

鼠标功能丧失办公室1首先被确定为人类口腔面部数字综合征1中受影响的基因，导致与IFT突变体相似的表型。OFD1蛋白定位于基底体和中心体，而不是纤毛(Romio等人，2004年)，但它是纤毛形成所必需的(费兰特等人，2006年). Ofd1与X有关，尽管人类办公室1基因不受X灭活；女性杂合子办公室1突变有一种综合征，包括颅面和手指畸形，偶尔还有多囊肾，可能是由于基因的单倍体不足。办公室1突变对半合子男性显然是致命的。在小鼠中办公室1基因会被X灭活，因此，办公室1突变雌性小鼠的表型比人类雌性小鼠更严重，可能是因为X染色体随机失活导致马赛克功能丧失(费兰特等人，2006年).办公室1无效突变小鼠不能在胚胎淋巴结中形成纤毛，并表现出左右模式的随机性。腹侧神经细胞命运未在办公室1突变体雄性胚胎和突变体表达直接Hh靶基因补丁1低水平，表明Hh信号在这些胚胎中有缺陷。因此，这种中心体/基础体蛋白的丢失阻止了纤毛的形成，并干扰了Hh信号传导，这支持了纤毛是Hh信号传递所必需的假设，超出了IFT蛋白的要求。

办公室1突变体肢芽表现出Gli3R靶基因的异位表达，例如霍克斯D前肢芽中的基因表明，与IFT突变体一样，Gli3R的形成受损，这与在办公室1/+雌性胚胎。然而，与之相反88英尺和Dynch2型突变体，办公室1-缺乏雄性肢芽表现出正常水平的补丁1和Gli1公司在后肢芽中表达。这些数据表明，尽管OFD1似乎是神经管中的Gli激活剂功能所必需的，但OFD1在肢芽中并不需要。因为不知道纤毛是否存在于办公室1突变体肢体芽细胞，这些突变体细胞可能保留了基础身体功能和/或纤毛发生的某些方面，允许正常的Gli激活物功能，但阻止Gli3R的形成。进一步的研究可能会查明办公室1突变分离了纤毛和基底体在调节肢体Gli蛋白活性中的功能。

最有趣的是，一些纤毛相关蛋白在Hh信号传导中的作用与上述驱动蛋白、动力蛋白和IFT复合物B蛋白中的作用不同。例如，与Gli激活物功能被破坏的复合B IFT蛋白的丢失形成直接对比的是，小鼠的基因突变为空如果122编码复合物a蛋白，导致刺猬通路的结构性激活和神经管的腹侧化（J.Qin和JTE，准备中）。遗传研究表明，小鼠IFT122在Shh和Smoothened下游的通路中发挥作用，但在转录因子Gli2上游。与复合物B相反国际英尺突变细胞，如果122突变体细胞有初级纤毛，但这些纤毛在形态上异常，在纤毛轴丝及其顶端有明显的IFT蛋白积聚，这种表型与缺乏逆行IFT动力蛋白运动的突变体相似(皇甫和安德森，2005)，表明在如果122突变体。

秀丽隐杆线虫和衣原体也区分了复合物A和复合物B蛋白质的功能。虽然复合物B蛋白的缺失导致鞭毛的缺失，但复合物A蛋白的破坏对纤毛长度的影响较小(Brazelton等人，2001年;Piperno等人，1998年;Perkins等人，1986年;Blacque等人，2006年). 在对复合物A有缺陷的突变体中，鞭毛表现出肿胀或隆起，伴随着IFT蛋白在轴突内或顶端的积聚(Perkins等人，1986年,Blacque等人，2006年). 温度敏感的等位基因fla15衣原体显示复合物A IFT蛋白显著耗竭，而复合物B IFT蛋白水平正常，显示顺行速率正常，但逆行速率在允许温度下降低(Piperno等人，1998年). 这些数据导致了这样的假设：复合B IFT蛋白对顺行运输很重要，而复合A IFT蛋白可能专门用于逆行IFT(Piperno等人，1998年,Blacque等人，2006年).

尽管如此如果122突变体令人惊讶，因为缺乏Dynch2（逆行IFT运动亚单位）的突变胚胎无法激活Hh靶基因，类似于复杂B突变体，这与如果122突变体。最近的数据表明，复合物A和B都可能参与运输过程的几个方面。例如，复杂的A IFT蛋白可以以复杂的B非依赖性方式与激动素II结合（Pederson等人，2006；Ou等人，2005年). 因此，复合体B和复合体A都可能在顺行运输中发挥作用，并且具有不同的货物特性。复合物B通常需要用于组装纤毛的货物的顺行运输（例如微管蛋白二聚体、放射状辐条蛋白和纤毛的其他结构成分），而复合物A IFT蛋白可能对用于远端翻转或逆行运输的机械的运输很重要。因此，由于纤毛内拮抗Gli功能的特定因子的顺行运输缺陷，IFT122的丢失可能导致该途径的结构性激活。

Arl13b（以前叫Arl2l1，斑马鱼的同源物蝎子基因；Sun等人，2004年)是Ras超家族Arl/Arf亚组的一个小GTPase，在纤毛的形成和Hh信号传导中起着独特的作用。Arl13b蛋白定位于纤毛的轴，缺乏Arl13b的小鼠突变体具有结构异常的短纤毛，其中外双重体的B小管是开放的（T.Caspary和KVA，提交）。再加上纤毛结构的缺陷，突变胚胎显示出一种新的神经模式缺陷，其中最背侧和最腹侧的细胞类型都没有明确规定，运动神经元的结构域（出现在中间位置）大大扩展。对具有Hh通路核心成分的双突变体的分析表明，Arl13b突变胚胎中Gli3阻遏物活性正常，但Gli激活物在低水平上具有组成活性。因此，虽然正常的纤毛对Gli蛋白的激活和阻遏活性都是必需的，但这些事件在Arl13b纤毛中是分开的，Arl13b纤毛可以调节Gli阻遏物，但不能调节激活物。

The phenotypes of the如果122和Arl13b公司突变体表明纤毛不仅仅是Hh通路成分集中的感觉天线。相反，纤毛的结构和动力学似乎在Hh信号传导中起着更重要的作用。还需要进行更多的研究，以解决纤毛中的蛋白质如何与Hh信号成分相互作用和调节，以及编码IFT蛋白和纤毛其他成分的基因的空间调控表达（例如。皇甫和安德森，2005)调节Hh信号。已经鉴定了许多其他脊椎动物特异性基因，这些基因在与IFT蛋白相同的步骤、Smo蛋白的下游和Gli蛋白的上游影响Hh信号传导。这些包括通路的正负调节因子（小鼠Rab23、Fkbp8和Sil、斑马鱼鬣蜥和鸡Talpid3；Eggenschwiler等人，2001年;Bulgakov等人，2004年;Izreli等人，2001年;Sekimizu等人，2004年;Wolff等人，2004年; Davey等人，2006年），也可能影响纤毛。研究这些突变体中纤毛的结构和这些蛋白质的亚细胞定位对于了解这些蛋白质是否也影响通过纤毛的Hh信号传导是必要的。

所有脊椎动物的Hh信号都需要纤毛吗？

上述研究证实，在小鼠胚胎中，对刺猬配体的所有反应都需要纤毛。在果蝇属，阻止纤毛形成的突变对Hh信号没有影响，纤毛仅限于感觉神经元(Avidor-Reiss等人，2004年;Han等人，2003年). 因此，这种进化上保守的信号通路要么在脊椎动物谱系的某个阶段与纤毛耦合，要么在导致双翅目昆虫的谱系中失去与纤毛的耦合。

事实上，目前尚不清楚是否所有脊椎动物都需要纤毛来传递Hh信号。爪蟾纤毛受损的胚胎显示刺猬信号缺失(Park等人，2006年). 然而，另一种脊椎动物的最佳遗传数据来自斑马鱼，斑马鱼的IFT突变体与Hh信号之间没有联系。中的突变88英尺,172英尺,81英尺和57英尺以及吗啉52英尺都会导致囊性肾脏，以及肾脏和其他组织中纤毛结构的缺陷(Sun等人，2004年;津川和马利基。2004). 然而，这些突变体并没有表现出斑马鱼Hh途径突变体体节模式特征的缺陷，尽管它们确实表现出腹部弯曲的尾巴，这是一些Hh途径变异体中相对非特异性的表型。缺乏明显的Hh表型可能是由于母体基因产物的持久性，因为即使在国际英尺突变体。Smo中的序列基序是定位于MDCK细胞纤毛所必需的，也是斑马鱼Smo活性所必需的(Corbit等人，2005年)这表明纤毛对斑马鱼的Hh信号也很重要。斑马鱼移植国际英尺将生殖细胞突变为缺乏PGC的宿主(Ciruna等人，2002年)将有可能产生缺乏母体和合子IFT蛋白来源的动物，然后测试斑马鱼Hh信号是否需要IFT。

还有其他依赖纤毛的发育信号吗？

小鼠IFT突变胚胎的一个引人注目的方面是，所有明显可见的表型都可以解释为缺乏Hh信号的结果：开放的神经管、神经模式的改变、多指畸形和未能启动肺发育都可以直接追溯到Hh信号中断。这给人的印象是，在发育过程中，初级纤毛是专门用于Hh信号传导的细胞器。事实上，目前还没有确凿的证据表明任何其他发育信号通路都依赖纤毛。然而，IFT突变体在妊娠中期的致死性和Hh信号传导中断导致的明显缺陷可能掩盖了纤毛的其他作用，纤毛和其他发育信号传导途径之间存在一些联系，我们将在下文中进行探讨。

PDGFRα信号

血小板衍生生长因子（PDGF）信号通路用于发育过程中的多种细胞过程，包括多种细胞类型的增殖、存活和迁移（在Heldin和Westermark，1999年). 与Hedgehog信号通路一样，PDGF通路的不当激活与多种人类恶性肿瘤密切相关（Pietras等人，2004年）。PDGF配体及其受体有两种主要形式，两者都可以作为同源或异源二聚体。与此相关的是，PDGF-AA配体只能通过PDGFRαα同源二聚体结合并发出信号。激活的PDGF受体下游的两个重要反应是PI3K-AKT和MEK1/2-ERK1/2通路的激活，它们介导该通路的多种细胞功能。

最近，NIH3T3成纤维细胞的优雅实验证明纤毛与PDGF受体α（PDGFRα）信号转导之间的关系(Schneider等人，2005年). 这些实验表明，PDGFRα在生长抑制细胞中上调并定位于纤毛，其在纤毛中的存在与细胞对其配体（PDGF-AA）的反应能力相关，纤毛中的PDGFRα在配体刺激下被磷酸化，下游靶点MEK1/2在纤毛中也被磷酸化。与PDGFRα相反，PDGFRβ主要定位于细胞表面的簇，尽管部分似乎定位于纤毛。与纤毛代表PDGFRα的原发部位一致，但与PDGFRβ功能无关，小鼠胚胎成纤维细胞Tg737型奥普克小鼠（部分功能缺失等位基因纯合子北极星/Ift88)，纤毛短，对PDGF-AA反应不正常，PDGF-BB反应性显著降低。

PDGFRα在G0细胞中的上调和睫状体定位不太可能是一致的。培养的成纤维细胞在G0期时存在纤毛(塔克和帕迪，1979年a)PDGF信号的主要作用是通过激活中间早期基因，如c-fos公司(Stiles等人，1979年;Pledger等人，1981年;格林伯格和齐夫，1984年). 因此，PDGFRα靶向纤毛可能会限制细胞在G0细胞周期阶段对PDGF-AA的反应能力。与这种可能性相一致，NIH3T3成纤维细胞对PDGF的反应开始进入细胞周期，其中心粒迅速分离(塔克等人，1979年b). 纤毛的丢失反过来会抑制对PDGF刺激的进一步反应。

初级纤毛和PDGF信号通路之间的另一个潜在关系在于它们与细胞迁移的关联。NIH3T3成纤维细胞表现出向PDGF-AA来源的定向迁移（趋化性）(Uren等人，1994年)体内外少突胶质细胞祖细胞（02A）的迁移依赖于PDGFRα(Klinghoffer等人，2002年;Forsberg-Nilsson等人，1998年). 纤毛在细胞迁移中也起作用吗？在培养的迁移NIH3T3成纤维细胞中，发现非活动纤毛平行于迁移方向(Albrecht-Buehler，1977年)这表明它们在细胞迁移中起着细胞自主的指导作用。这反过来又增加了这样一种可能性，即如果用于检测和响应PDGF-AA的设备专门定位于初级纤毛，则沿着PDGF-AA梯度的该结构方向可能有助于检测或响应该梯度。

一个重要的开放性问题是纤毛是否是体内对PDGF-AA正常反应所必需的。如果这是真的，那么IFT功能缺陷小鼠的某些表型可能是由于PDGF-A信号的破坏。缺乏PDGF-A和PDGFRα的小鼠具有多种胚胎表型，包括严重生长迟缓、神经嵴衍生物内的凋亡、少突胶质细胞增殖缺陷、体节模式异常、神经管闭合缺陷和骨骼异常(Bostrom等人，1996年;索里亚诺，1997年). IFT突变胚胎确实在需要PDGF信号的组织中表现出缺陷；然而，这些表型可能是由Hedgehog信号缺陷引起的，因为Hh信号的适当调节对胚胎生长、神经嵴存活、神经管闭合、体节发育和少突胶质细胞的分化也很重要(Chiang等人，1996年;Brito等人，2006年;Hui和Joyner，1993年;Buttita等人，2003年;Orentas等人，1999年). 因此，体内PDGF信号中纤毛需求的确认最终将取决于发育环境中IFT的条件性破坏，而刺猬信号的缺陷几乎不会产生影响。

标准Wnt信号

Hh和典型Wnt信号通路有许多惊人的相似之处(努斯，2003年;Lum and Beachy，2004年). 两者都依赖蛇纹石受体进行通路激活（Smo；Frizzleds）。两者都依赖于蛋白质体依赖性事件的调节（Gli3的处理；β-catenin的调节降解）。因此，有理由怀疑Wnt信号是否也依赖于纤毛，一些观察已经引起了人们对这种可能性的极大兴趣(Simons等人，2005年;Ross等人，2005年). 如果纤毛确实在Wnt信号传导中发挥作用，纤毛可以为同时暴露于这两种信号的细胞中Hh和Wnt通路的整合提供一个位置，就像在腹神经管中一样(Lei等人，2006年).

几项实验的结果表明，纤毛缺失可能导致典型Wnt信号升高。虽然IFT蛋白丢失导致囊性肾的起源存在争议，但有人认为，多囊蛋白丢失导致的钙增加可能激活Wnt信号，从而导致增殖。激活型β-catenin在肾脏中的表达导致过度增殖和肾囊肿(Saadi-Kheddouci等人，2001年)和胞质和核β-连环蛋白水平升高，在出生后的囊性肾中报告为条件性缺失Kif3a型在肾脏里(Lin等人，2003年). IFT缺陷动物出生后胰腺中的β-catenin也有类似增加(Cano等人，2004年). 然而，β-catenin水平在基夫3a突变株在出生后进行检测，而囊性器官在e14.5-15.5时即可检测到。因此，有必要在发育的早期阶段分析信号通路，或在成人中使用条件灭活（如Piontek等人，2004年)观察核β-连环蛋白升高是否是因IFT丧失导致囊性肾的原因或后果。

尽管在肾脏和胰腺中IFT和Wnt信号之间存在潜在的联系，但IFT突变体的表型表明纤毛对于典型的Wnt信号并非必不可少。缺乏典型Wnt信号的小鼠突变体应在发育早期停止，并表现出典型Wnt信息缺失的表型特征。例如，重量3突变体在原肠胚形成时死亡Lef1 Tcf1双突变体（缺乏两种调节Wnt信号传导的转录因子）在e10.5死亡，尾芽中有特征性的细胞聚集(Liu等人，1999年;Galceran等人，1999年); 这两种表型在零或部分功能丧失IFT突变体中均未见。Wnt信号的升高也会导致早期发育的严重中断，如缺乏负调控因子Axin或APC的突变体(Zeng等人，1997年;Chazaud和Rossant，2006年)它们在发育早期死亡，具有特征性表型，与IFT突变体胚胎中的缺陷没有重叠。

典型Wnt信号转导的转基因报告基因在172英尺突变胚胎，这直接证明了在没有纤毛的情况下，妊娠中期胚胎中典型的Wnt信号既不降低也不升高(图4). 因此，由于发育过程中信号通路之间的复杂关系，发育中肾脏中IFT的丢失可能会干扰Hh信号，进而导致Wnt信号的不适当激活。Shh任一缺失都会导致单肾或双肾发育失败，但那些发育中的突变肾显示肾小管扩张(胡等，2006). 因此，囊性肾表型可能是由于肾脏发育特定阶段Hh信号缺陷所致。为了测试这种可能性，有必要记住IFT的缺失可能对Hh靶基因的活性产生细胞类型特异性影响，这取决于Gli激活剂和Gli阻遏物在相关细胞中的相对重要性(图2)因此，IFT缺失对发育中肾脏Hh信号转导的影响可能与两者不同嘘或Gli3公司突变体。

图4。

图4

在新选项卡中打开

小鼠胚胎中典型Wnt信号在172英尺突变胚胎。Topgal转基因包含驱动β-半乳糖苷酶表达的多重Lef/Tcf结合位点，并作为内源性Wnt信号位点的忠实报告者(DasGupta等人，1999年). a.携带Topgal报告者副本的野生型e10.5胚胎。β-半乳糖苷酶在许多不同的部位表达，在发育的这个阶段，典型的Wnt信号传导是活跃的。B.纯合子172英尺(维姆)携带Topgal报告人副本的胚胎显示出以下特征形态国际英尺突变体；最明显的表现是开放的神经管缺乏正常的神经组织腹侧沟。Topgal报告基因在突变体和野生型的同一组细胞类型中表达，并且表达水平无法区分。

当考虑纤毛在肾脏和胰腺中的作用时，重要的是要记住，在特殊的细胞类型中，可能有不同的蛋白质与纤毛相关。活动纤毛和非活动纤毛之间，节点、脑室和支气管细胞上的特殊活动纤毛，感光细胞和嗅觉细胞上的非活动纤毛之间存在明显的形态学差异（综述于罗森鲍姆和威特曼，2002年). 此外，相似类别的纤毛之间存在分子差异。例如，左-右动力蛋白（lrd）是淋巴结细胞运动所必需的，但对支气管或室管膜细胞的运动显然不是必需的(Supp等人，1999年)多囊藻毒素-1在肾脏的机械感觉纤毛中表达，但在胚胎淋巴结中不表达(Karcher等人，2005年). 因此，蛋白质被输送到纤毛的过程中存在细胞类型特异性调节。因此，重要的是测试Wnt信号通路成分是否定位于特定发育组织中的纤毛。例如，左右不对称和正常肾脏发育所需的转化酶蛋白与纤毛和中心体有关(Watanabe等人，2003年). 反转素可以绑定Disheveled1（Dvl1）(Simons等人，2005年)是规范和非规范Wnt通路的一个组成部分，测试Dvl1是否与特定细胞类型（如发育中的肾脏）中的纤毛相关将很有意思。

非标准Wnt信号

也有人提出纤毛与非规范Wnt（平面细胞极性/PCP）信号耦合。PCP信号输入果蝇属为上皮内的细胞提供近轴方向(阿德勒，2002)并且已经证明在小鼠皮肤上毛发的方向上具有类似的功能(郭等，2004)以及内耳的细胞(Montcouquiol等人，2006年). 此外，小鼠胚胎中PCP丢失最显著的影响是脊髓完全闭合失败，这被认为是特定类型细胞重排（会聚延伸）的失败，这取决于细胞极化（有关综述，请参阅Wang和Nathans，2007年).

纤毛和PCP信号之间有两种不同类型的联系。一些研究表明纤毛是PCP信号传导所必需的，或者可能参与规范和非规范Wnt信号传导之间的转换（例如。Ross等人，2005年;Simons等人，2005年). 相反，另一项研究表明，可能需要PCP效应蛋白来构建正常的纤毛(Park等人，2006年).

一些研究认为，非规范Wnt通路的核心成分可能依赖于纤毛的功能。Vangl2（受环形尾翼突变），非规范Wnt途径的核心成分在IMCD3肾脏和呼吸上皮细胞的基底体和纤毛中富集，并且在定位于基底体的Bbs蛋白突变之间观察到微弱的遗传相互作用，以及环尾/Vangl2(Ross等人，2005年). 然而，在内耳中，静纤毛的极性（基于肌动蛋白的结构）需要Vangl2，Vangl 2蛋白在膜上与β-catenin共定位。Vangl2在这些细胞中不对称定位，但与激肽细胞相反，激肽细胞是这些细胞中常见的基于微管的纤毛(Montcouquiol等人，2006年).

IFT突变体的表型表明，纤毛对于非规范Wnt信号传导不可能是必需的。缺乏非经典Wnt信号的小鼠突变体身体轴缩短，完全无法闭合躯干区域的神经管；这些表型在完全缺乏纤毛的IFT突变体中未见。由于早期胚胎中没有非规范Wnt信号的分子读数，IFT突变体中Hh信号的丢失可能掩盖了PCP信号丢失的影响。然而，缺乏非标准途径Vangl2和IFT蛋白核心成分的双突变体显示出简单的加性表型（K.Liem和KVA，未发表），这表明Hh信号的丢失并不能掩盖非标准Wnt信号的丢失。

PCP途径蛋白Fuzzy和Inturned的研究进展爪蟾胚胎表明它们可能间接参与Hh信号传导。果蝇属Fuzzy和Inturned作用于核心PCP蛋白下游，被认为将核心PCP途径与细胞骨架的极化组织联系起来(阿德勒，2002). 注射吗啉酸灭活爪蟾模糊或内翻可防止头部神经管闭合，但脊髓不能，这种模式与PCP突变体不同(Park等人，2006年). 进一步分析表明，神经管闭合缺陷与Hedgehog信号的丢失和神经管中纤毛的丢失有关。这些发现表明，模糊和内翻是纤毛正常形成所必需的，纤毛的破坏导致Hh信号的破坏。变形胚胎在会聚延伸方面也表现出轻微缺陷，这表明模糊和内翻对爪蟾的PCP和纤毛形成都有贡献。其他研究也表明，细胞顶端细胞骨架结构域的组织对纤毛的形成很重要(Omori和Malicki，2006年;Fan等人，2004年).

PCP可能对纤毛的构建或定位很重要，这是一个很有吸引力的假设，可以解释纤毛如何不对称地放置在某些细胞上。例如，小鼠淋巴结的活动纤毛必须不对称地定位并向细胞后部倾斜，以产生左向淋巴结流动，这似乎是左右不对称最初形成所必需的(Nonaka等人，2005年). 细胞专业化的这种不对称定位正是PCP在果蝇。

与纤毛相关的人类遗传病是否反映了信号通路的中断？

在过去的十年里，人们已经清楚地认识到纤毛和基础身体功能的缺陷与人类疾病密切相关。除了上述原发性纤毛运动障碍引起的疾病（例如Kartagener综合征）外，还有数十种人类先天性疾病与纤毛和/或基底体缺陷有关。纤毛、基底体和人类疾病之间的联系已通过一组进化上保守的基因的鉴定而得以促进，这些基因与纤毛和基底体特异相关。全基因组序列的比较导致人们认识到纤毛存在于动植物的真核祖先中，但在当前生物的谱系中已经独立消失。例如，衣原体有鞭毛（结构相当于纤毛），但拟南芥（另一种植物）没有。基于在10个不同实验室对纯化鞭毛进行的全基因组序列比较、表达研究和蛋白质组学分析，确定了在纤毛和/或基体中发现的约1200种不同蛋白质的纤毛蛋白质组；http://www.ciliaproteome.org/browse.shtml). 这一部分列表为确定与纤毛相关表型相关的基因提供了宝贵的资源。多囊肾病、视网膜变性、嗅觉缺失、多指畸形或位置反转等综合征可能影响纤毛。其中包括Bardet-Biedl综合征（BBS）、Alstrom综合征（ALMS）、Meckel-Gruber综合征（MKS）和口腔-面部-数字（OFD）综合征。其中一些综合征包括与纤毛不明显相关的特征，包括肥胖和精神发育迟滞。而不是提供关于这些“纤毛病”的文献综述（有关最新综述，请参阅Badano等人，2006年)，我们在这里考虑这些疾病是否可能源于发育信号过程的中断。

如上所述，人类女性在OFD1公司（负责口腔面部指综合征I型的基因）可能患有多囊肾病，同时伴有手指和面部异常，OFD1蛋白定位于基底体，是纤毛组装所必需的。OFD I型患者表现出的特征通常可归因于纤毛功能缺陷，OFD1女性中的某些特征可能反映出对Hedgehog通路的控制缺陷。例如，肢体异常，如并指和多指，可能是由于发育过程中未能生成Gli3阻遏物所致，因为小鼠和人类在Gli3公司（Greig头多指畸形和Pallister-Hall综合征）表现出相似的特征。此外，诸如腭裂、唇裂和牙体发育不全等特征都与前脑无裂畸形相关，都与OFD1和Gli2功能丧失有关（Mo等人，1997年，维埃拉等人，2005年).

BBS是一种遗传异质性综合征：11个不同基因的突变已被证明可导致BBS。BBS4、BBS5、BBS6和BBS8蛋白（以及Alstrom综合征和Meckel-Gruber综合征蛋白ALMS1和MKS1）定位于基底体和中心体(Ansley等人，2003年;Li等人，2004年;Kim等人，2005年;Kim等人，2004年;Hearn等人，2005年;Dawe等人，2007年). 小鼠突变背景1,背景2,背景4和Bbs6（Mkks）模仿人类Bardet-Biedl综合征的某些表型，包括肥胖、嗅觉障碍、棒-酮营养不良、听力损失、多囊肾病、反转位和多指畸形。这些特征中的大多数可以通过视觉和嗅觉系统的特殊纤毛缺陷以及肾纤毛缺陷来解释。BBS患者的倒置部位可能是由于胚胎淋巴结中运动或机械感觉纤毛的缺陷所致(McGrath等人，2003年). 虽然目前还没有描述小鼠突变体的侧性缺陷，但研究突变体中的节纤毛可能是可行的。与人类BBS相关的多指畸形可能与Hedgehog信号失调有关，尽管在小鼠BBS突变体中未发现多指畸形，这使得很难验证这个假设。

这些综合征的其他特征（如肥胖）的起源仍不清楚。有趣的是，小鼠突变为塔比牌手表BBS患者常见的基因共享特征，如肥胖、视网膜变性和听力损失(Ohlemiller等人，1995年). Tubby蛋白家族的其他成员也有纤毛相关的活动。例如，在背景2和塔比样蛋白1(Tulp1型)小鼠突变体，视紫红质不能通过连接纤毛有效地运输到视网膜感光细胞的外段，明显导致感光细胞死亡(Nishimura等人，2004年;Hagstrom等人，1998年;Hagstrom等人，2001年). 小鼠Tubby-like蛋白3（Tulp3）定位于纤毛的基底体和尖端，在神经系统和肢体中起到Shh信号拮抗剂的作用（R.Norman.A.Ikeda和JTE，正在准备中）。就像BBS患者一样，Tulp3（Tulp3）小鼠突变体是多指的。秀丽线虫Tub1和BBS1均在纤毛神经元中表达，并参与控制脂肪储存。这个秀丽线虫bbs1；浴缸1双突变体表现出相同的表型英国广播公司-1和浴缸-1单个突变体，表明这两个因子在同一途径中发挥作用(Mak等人，2006年). Tubby参与了几个信号传递过程，并且已经证明该蛋白从膜上易位，在膜上与PIP相关2在细胞核中，它能够结合DNA，以响应特定G蛋白偶联受体的激活，如5-HT（血清素）受体(Santagata等人，2001年). 鉴于5-HT信号与控制体重、进食行为和脂肪沉积密切相关（综述于Meguid等人，2000年)5-HT（6）受体定位于纤毛(Brailov等人，2000年)很容易推测BBS和Tubby蛋白可以通过允许纤毛内发生适当的5-羟色胺能信号来控制肥胖。

机械化研究秀丽线虫已经表明，BBS蛋白在具有从标准外加倍体远端延伸的单线微管的特殊纤毛中具有特殊功能。秀丽线虫BBS7和BBS8是纤毛远端组装所必需的，被认为可以协调两个顺行运动的活动，即驱动蛋白-II和Osm-3(Ou等人，2005年). 这就增加了这样一种可能性，即哺乳动物的BBS蛋白可能并非在所有纤毛中都起作用，而是在特定类型的纤毛中发挥特殊功能，例如在感光细胞中构建或维持远端。

Meckel-Gruber综合征3型和Joubert综合征6型也表现为肾囊性发育不良和中枢神经系统畸形，两者都与肾细胞的突变有关MKS3公司基因（Smith等人，2006；Baala等人，2007）。MKS3型编码Meckelin，一种与Wnt受体成分Frizzeds相关的新型七程跨膜蛋白。与其他结构类似的蛋白质如平滑和5-HT受体一样，Meckelin定位于初级纤毛和质膜，并与MKS1（Meckel-Gruber综合征1型中突变的基础体相关因子）共同免疫沉淀(Dawe等人，2007年). 这些发现表明，Meckelin和MKS1可能在专门的纤毛中发挥作用，参与一种对肾脏和中枢神经系统发育很重要的未确定的信号转导途径。

初级纤毛是信号转导机器吗？

有人认为，伸入细胞外空间的纤毛充当了接收细胞外信号的触角(Singla和Reiter，2006年). 如果刺猬配体与纤毛上的Patched受体结合，纤毛确实可以充当这样的天线。然而，将纤毛视为信号机也是有用的。像核糖体这样的细胞器含有几十种蛋白质，它起着制造有序化学反应的加工机器的作用。纤毛至少和核糖体一样是一种复杂的细胞器，有数百种蛋白质专门用于纤毛的组织。纤毛中发生的事件的复杂性表明，将纤毛视为另一种细胞器可能是有用的，它起着细胞加工机器的作用。哺乳动物刺猬的信号传递依赖于纤毛中发生的一系列有序事件。在没有配体的情况下，纤毛提供Gli转录因子的基线调节，而Gli转录因素必须定位于纤毛才能进行处理。配体对该途径的激活促进跨膜蛋白Smo重新定位到纤毛的基底，使其能够运输到纤毛尖端，在那里它可以与Sufu、Glis和其他蛋白质进行有序的相互作用。当这些反应完成后，逆行IFT选择适当修饰的Gli，将其运输回纤毛基底部，最终到达细胞核。如果体内的其他信号通路依赖纤毛，纤毛的复杂组织可能会指导通路之间的特定相互作用。纤毛结构的细胞类型特异性调节将为信号转导和串扰过程增加灵活性。未来的研究将显示纤毛是否可以作为信号积分器以及信号装配线。

致谢

我们感谢Miquel Tuson和Tim Bestor对手稿的评论。我们还感谢Miquel Tuson、Karel Liem、Tamara Caspary、Jian Qin和Ryan Norman分享他们未发布的数据。Eggenschwiler和Anderson实验室的刺猬信号研究得到了美国国立卫生研究院的资助。

引用的文献

  1. Adler PN。果蝇的平面信号和形态发生。开发单元。2002;2(5):525–35. doi:10.1016/s1534-5807（02）00176-4。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  2. Afzelius BA。由不动纤毛引起的人类综合征。科学。1976;193(4250):317–9. doi:10.1126/science.1084576。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  3. Afzelius BA。纤毛相关疾病。病理学杂志。2004;204(4):470–7. doi:10.1002/path.1652。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  4. Albrecht-Buehler G.3T3细胞的吞噬动力学轨迹：轨迹片段的方向与包含肌动蛋白或微管蛋白的细胞结构的方向平行。单元格。1977;12(2):333–9. doi:10.1016/0092-8674（77）90109-x。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  5. Ansley SJ、Badano JL、Blacque OE、Hill J、Hoskins BE等。基础身体功能障碍可能是多效性Bardet-Biedl综合征的原因。自然。2003;425(6958):628–33. doi:10.1038/nature02030。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  6. Avidor Reiss T，Maer AM，Koundakjian E，Polyanovsky A，Keil T等。纤毛功能解码：定义区隔纤毛生物发生所需的专门基因。单元格。2004;117(4):527–39. doi:10.1016/s0092-8674（04）00412-x。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  7. Badano JL、Mitsuma N、Beales PL、Katsanis N。纤毛病：一类新兴的人类遗传疾病。《基因组学与人类遗传学年鉴》。2006;7:125–48. doi:10.1146/annurev.genom.708055.115610。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  8. Barnfield PC，Zhang X，Thanabalasingham V，Yoshida M，Hui CC。融合抑制因子通过多种机制对Gli1和Gli2激活物功能的负调控。区别。2005;73(8):397–405. doi:10.1111/j.1432-0436.2005.00042.x。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  9. Blacque OE、Li C、Inglis PN、Esmail MA、Ou G等。逆行鞭毛内转运需要WD重复序列蛋白IFTA-1。分子生物学细胞。2006;17(12):5053–62. doi:10.1091/mbc。E06-06-0571。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  10. Blacque OE，Leroux MR.Bardet-Biedl综合征：细胞内转运的新病理机制。细胞分子生命科学。2006;63(18):2145–61. doi:10.1007/s00018-006-6180-x。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  11. Bostrom H、Willetts K、Pekny M、Leveen P、Lindahl P等。PDGF-A信号是肺泡肌成纤维细胞发育和肺泡形成的关键事件。单元格。1996;85(6):863–73. doi:10.1016/s0092-8674（00）81270-2。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  12. Brailov I、Bancila M、Brisorgueil MJ、Miquel MC、Hamon M、Verge D。大鼠脑神经元纤毛质膜上5-HT（6）受体的定位。脑研究2000；872(1–2):271–5. doi:10.1016/s0006-8993（00）02519-1。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  13. Brazelton WJ、Amundsen CD、Silflow CD、Lefebvre PA.bld1突变确定衣原体osm-6同源物是鞭毛组装所需的基因。当前生物量。2001;11(20):1591–4. doi:10.1016/s0960-9822（01）00485-7。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  14. Brito JM、Teillet MA、Le Douarin NM。来自前肠内胚层的声波刺猬在颌骨发育中的早期作用：确保神经嵴细胞存活。美国国家科学院院刊2006；103(31):11607–12. doi:10.1073/pnas.0604751103。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  15. Bulgakov OV、Eggenschwiler JT、Hong DH、Anderson KV、Li T.FKBP8是神经组织中小鼠声音刺猬信号的负调节因子。发展。2004;131(9):2149–59. doi:10.1242/dev.01122。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  16. Buttita L，Mo R，Hui CC，Fan CM。Gli2和Gli3的相互作用及其在介导Shh依赖性硬结瘤诱导中的需求。发展。2003;130(25):6233–43. doi:10.1242/dev.00851。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  17. Camner P、Mossberg B、Afzelius BA。两名受试者气管支气管内先天性无功能纤毛的证据。美国Rev Respir Dis。1975;112(6):807–9. doi:10.1164/ard.1975.112.6.807。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  18. Cano DA、Murcia NS、Pazour GJ、Hebrok M.Orpk多囊肾病小鼠模型揭示了初级纤毛在胰腺组织组织中的重要作用。发展。2004;131(14):3457–67. doi:10.1242/dev.01189。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  19. Chazaud C，Rossant J.Apc突变体早期近端模式和AVE形成的破坏。发展。2006;133(17):3379–87. doi:10.1242/dev.02523。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  20. Chiang C，Litingtong Y，Lee E，Young KE，Corden JL，等。声波刺猬基因功能缺失小鼠的近视和轴型缺陷。自然。1996;383(6599):407–13. doi:10.1038/383407a0。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  21. Ciruna B、Weidinger G、Knaut H、Thisse B、ThisseC等。通过生殖系替换生产母体合子突变斑马鱼。美国国家科学院院刊，2002年；99(23):14919–24. doi:10.1073/pnas.222459999。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  22. Cole DG、Diener DR、Himelblau AL、Beech PL、Fuster JC、Rosenbaum JL。衣原体驱动蛋白Ⅱ依赖的鞭毛内转运（IFT）：IFT颗粒含有秀丽隐杆线虫感觉神经元中纤毛组装所需的蛋白质。细胞生物学杂志。1998;141(4):993–1008. doi:10.1083/jcb.141.4.993。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  23. Corbit KC、Aanstad P、Singla V、Norman AR、Stainier DY、Reiter JF。脊椎动物初级纤毛的平滑功能。自然。2005;437(7061):1018–21. doi:10.1038/nature04117。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  24. DasGupta R，Fuchs E.毛囊发育和分化过程中激活的LEF/TCF转录复合物的多重作用。发展。1999;126(20):4557–68. doi:10.1242/dev.126.20.4557。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  25. Dawe HR、Smith UM、Cullinane AR、Gerrelli D、Cox P等。Meckel-Gruber综合征蛋白MKS1和meckelin相互作用，是初级纤毛形成所必需的。人类分子遗传学。2007;16(2):173–86. doi:10.1093/hmg/ddl459。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  26. Dutcher SK.Flagellar大会分为250个简单易行的步骤。趋势Genet。1995;11(10):398–404. doi:10.1016/s0168-9525（00）89123-4。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  27. Eggenschwiler JT，Espinoza E，Anderson KV。Rab23是小鼠声波刺猬信号通路的重要负调控因子。自然。2001;412(6843):194–8. doi:10.1038/35084089。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  28. Fan S，Hurd TW，Liu CJ，Straight SW，Weimbs T，等。极性蛋白通过驱动蛋白-运动相互作用控制纤毛发生。当前生物量。2004;14(16):1451–61. doi:10.1016/j.cub.2004.08.025。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  29. Ferrante MI、Zullo A、Barra A、Bimonte S、Messaddeq N等。初级纤毛形成和左右轴规范需要口腔面部数字I型蛋白。自然遗传学。2006;38(1):112–7. doi:10.1038/ng1684。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  30. Fischer JA、Eun SH、Doolan BT。内吞作用、内体贩运和果蝇发育的调控。年收入细胞开发生物。2006;22:181–206. doi:10.1146/annurev.cellbio.22.010605.093205。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  31. Follit JA、Tuft RA、Fogarty KE、Pazour GJ。鞭毛内转运蛋白IFT20与高尔基复合体相关，是纤毛组装所必需的。分子生物学细胞。2006;17(9):3781–92. doi:10.1091/mbc。E06-02-0133。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  32. Forsberg Nilsson K，Behar TN，Afrakhte M，Barker JL，McKay RD。血小板衍生生长因子诱导神经上皮干细胞的趋化性。1998年神经科学研究杂志；53(5):521–30. doi:10.1002/（SICI）1097-4547（19980901）53:5<521:：AID-JNR2>3.0.CO；2-B类。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  33. Franco B，Ballabio A.X失活与人类疾病：X连锁显性男性致死性疾病。2006年通用操作基因开发；16(3):254–9. doi:10.1016/j.gde.2006.04.012。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  34. Galceran J、Farinas I、Depew MJ、Clevers H、Grosschedl R.Wnt3a−/−样表型和Lef1（−/-）Tcf1（−/-）小鼠的肢体缺陷。基因开发1999；13(6):709–17. doi:10.1101/gad.13.6.709。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  35. Greenberg ME、Ziff EB。刺激3T3细胞可诱导c-fos原癌基因的转录。自然。1984;311(5985):433–8. doi:10.1038/311433a0。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  36. Guo N、Hawkins C、Nathans J.Frizzled6控制小鼠的毛发模式。美国国家科学院院刊2004；101(25):9277–81. doi:10.1073/pnas.0402802101。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  37. Hagstrom SA、Adamian M、Scimeca M、Pawlyk BS、Yue G、Li T。试管样蛋白1在视紫红质转运中的作用。投资眼科视觉科学。2001;42(9):1955–62.[公共医学] [谷歌学者]
  38. 韩英光、郭博华、柯南MJ。果蝇需要鞭毛内运输来区分感觉纤毛，而不是精子。当前生物量。2003;13(19):1679–86. doi:10.1016/j.cub.2003.08.034。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  39. Haycraft CJ、Banizs B、Aydin-Son Y、Zhang Q、Michaud EJ、Yoder BK。Gli2和Gli3定位于纤毛，需要鞭毛内转运蛋白极化子进行加工和功能。公共科学图书馆-遗传学。2005;1（4）：e53。doi:10.1371/journal.pgen.0010053。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  40. Haycraft CJ、Zhang Q、Song B、Jackson WS、Detloff PJ等。鞭毛内运输对软骨内骨形成至关重要。发展。2007;134(2):307–16. doi:10.1242/dev.02732。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  41. Hearn T、Spalluto C、Phillips VJ、Renforth GL、Copin N等。ALMS1的亚细胞定位支持中心体和基底体功能障碍参与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的发病机制。糖尿病。2005;54(5):1581–7. doi:10.2337/糖尿病.54.51581。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  42. Heldin CH，Westermark B.血小板衍生生长因子的作用机制和体内作用。《生理学评论》，1999年；79(4):1283–316. doi:10.1152/physrev.1999.79.4.1283。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  43. Hoeller D，Volarevic S，Dikic I.生长因子受体信号的分区。当前操作细胞生物学。2005;17(2):107–11. doi:10.1016/j.ceb.2005.01.001。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  44. Hu MC，Mo R，Bhella S，Wilson CW，Chuang PT，等。Gli1，Gli2和肾脏模式基因的GLI3依赖性转录抑制破坏肾脏形态发生。发展。2006;133(3):569–78. doi:10.1242/dev.02220。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  45. Huangfu D，Liu A，Rakeman AS，Murcia NS，Niswander L，Anderson KV。小鼠的刺猬信号需要鞭毛内转运蛋白。自然。2003;426(6962):83–7. doi:10.1038/nature02061。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  46. 皇甫D，安德森KV.Cilia和刺猬在小鼠中的反应性。美国国家科学院院刊2005；102(32):11325–30. doi:10.1073/pnas.0505328102。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  47. Huangfu D，Anderson KV。从Smo到Ci/Gli的信号传递：从果蝇到脊椎动物的刺猬途径的保存和分化。发展。2006;133(1):3–14. doi:10.1242/dev.02169。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  48. Hui CC，Joyner AL.灰色头多指综合征小鼠模型：顶外J突变包含Gli3基因的基因内缺失。自然遗传学。1993;3(3):241–6. doi:10.1038/ng0393-241。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  49. Ingham PW，美联社麦克马洪。动物发育中的刺猬信号：范式和原理。基因开发2001；15(23):3059–87. doi:10.1101/gad.938601。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  50. Izraeli S、Lowe LA、Bertness VL、Campaner S、Hahn H等。Sonic Hedgehog反应途径需要Sil的遗传证据。起源。2001;31(2):72–7. doi:10.1002/gene.10004。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  51. Karcher C、Fischer A、Schweickert A、Bitzer E、Horie S等。Pkd1基因敲除胚胎中缺乏侧化表型与结纤毛中缺乏多囊蛋白-1相关。区别。2005;73(8):425–32. doi:10.1111/j.1432-0436.2005.00048.x。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  52. Kartagener M.Zur《支气管哮喘病原体：支气管哮喘bei Situs viscerum inversus》。Beiträge zum Klinik der Tuberkulose公司。1933;83:489–501.[谷歌学者]
  53. Kim JC、Badano JL、Sibold S、Esmail MA、Hill J等。Bardet-Biedl蛋白BBS4靶向中心粒周围区域的货物，是微管锚定和细胞周期进展所必需的。自然遗传学。2004;36(5):462–70. doi:10.1038/ng1352。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  54. Kim JC、Ou YY、Badano JL、Esmail MA、Leitch CC等。MKKS/BBS6是一种与肥胖障碍Bardet-Biedl综合征相关的发散性伴侣蛋白样蛋白，是胞质分裂所需的一种新型中心体成分。细胞科学杂志。2005;118（第5部分）：1007–20。doi:10.1242/jcs.01676。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  55. Kimelman D，Xu W.β-catenin破坏复合体：从结构角度的见解和问题。致癌物。2006;25(57):7482–91. doi:10.1038/sj.onc.1210055。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  56. Klinghoffer RA、Hamilton TG、Hoch R、Soriano P。PDGFalphaR基因座的等位序列表明不同信号通路在发育过程中的作用不同。开发单元。2002;2(1):103–13. doi:10.1016/s1534-5807（01）00103-4。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  57. Kogerman P、Grimm T、Kogerman L、Krause D、Unden AB等。哺乳动物抑制因子调节Gli-1的核质穿梭。自然细胞生物学。1999;1(5):312–9. doi:10.1038/13031。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  58. Kozminski KG、Johnson KA、Forscher P、Rosenbaum JL。真核生物鞭毛中与鞭毛跳动无关的运动。美国国家科学院院刊1993；90(12):5519–23. doi:10.1073/pnas.90.12.5519。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  59. Kozminski KG，Beech PL，Rosenbaum JL。衣原体驱动蛋白样蛋白FLA10参与与鞭毛膜相关的运动。细胞生物学杂志。1995;131（第6部分第1）：1517–27。doi:10.1083/jcb.131.61517。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  60. Lei Q，Jeong Y，Misra K，Li S，Zelman AK，等。Wnt信号抑制剂调节神经管中对形态发生Shh-Gli信号的转录反应。开发单元。2006;11(3):325–37. doi:10.1016/j.devcel.2006.06.013。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  61. Li JB、Gerdes JM、Haycraft CJ、Fan Y、Teslovich TM等。比较基因组学确定了包含BBS5人类疾病基因的鞭毛和基底体蛋白质组。单元格。2004;117(4):541–52. doi:10.1016/s0092-8674（04）00450-7。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  62. Lin F、Hiesberger T、Cordes K、Sinclair AM、Goldstein LS等。驱动蛋白II的KIF3A亚基的肾特异性失活抑制肾纤毛生成并产生多囊肾病。美国国家科学院院刊，2003年；100(9):5286–91. doi:10.1073/pnas.0836980100。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  63. Litingtong Y、Dahn RD、Li Y、Fallon JF、Chiang C.Shh和Gli3对于肢体骨骼的形成是不可或缺的，但可以调节数字和身份。自然。2002;418(6901):979–83. doi:10.1038/nature01033。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  64. Liu P、Wakamiya M、Shea MJ、Albrecht U、Behringer RR、Bradley A.脊椎动物轴形成中Wnt3的要求。自然遗传学。1999;22(4):361–5. doi:10.1038/11932。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  65. Liu A，Wang B，Niswander LA。小鼠鞭毛内转运蛋白调节Gli转录因子的激活和抑制功能。发展。2005;132(13):3103–11. doi:10.1242/dev.01894。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  66. 宾夕法尼亚州比奇Lum L，《刺猬反应网络：传感器、交换机和路由器》。科学。2004;304(5678):1755–9. doi:10.1126/science.1098020。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  67. Mak HY、Nelson LS、Basson M、Johnson CD、Ruvkun G.秀丽隐杆线虫脂肪储存的多基因控制。自然遗传学。2006;38(3):363–8. doi:10.1038/ng1739。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  68. Marszalek JR，Ruiz Lozano P，Roberts E，Chien KR，Goldstein LS。缺乏驱动蛋白II的KIF3A亚基的小鼠突变体中的倒位和胚胎纤毛形态发生缺陷。美国国家科学院院刊1999；96(9):5043–8. doi:10.1073/pnas.96.9.5043。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  69. May SR，Ashique AM，Karlen M，Wang B，Shen Y，等。IFT逆行运动的缺失会干扰Smo在纤毛上的定位，并阻止Gli激活和抑制功能的表达。开发生物。2005;287(2):378–89. doi:10.1016/j.ydbio.2005.08.050。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  70. McMahon AP、Ingham PW、Tabin CJ。刺猬信号的发育作用和临床意义。当前最高开发生物。2003;53:1–114. doi:10.1016/s0070-2153（03）53002-2。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  71. McGrath J，Somlo S，Makova S，Tian X，Brueckner M。两个单眼节群在小鼠中引发左右不对称。单元格。2003;114(1):61–73. doi:10.1016/s0092-8674（03）00511-7。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  72. Meguid MM、Fetissov SO、Varma M、Sato T、Zhang L等。下丘脑多巴胺和血清素在食物摄入调节中的作用。营养。2000;16(10):843–57. doi:10.1016/s0899-9007（00）00449-4。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  73. Methot N，Basler K。融合抑制因子通过阻止Cubitus interrutus激活物形式的核积累来对抗刺猬信号转导。发展。2000;127(18):4001–10. doi:10.1242/dev.127.18.4001。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  74. Mo R、Freer AM、Zinyk DL、Crackower MA、Michaud J等。Gli2和Gli3锌指基因在骨骼模式形成和发育中的特定和冗余功能。发展。1997;124(1):113–23. doi:10.1242/dev.124.1.113。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  75. Montcouquiol M，Sans N，Huss D，Kach J，Dickman JD等。Vangl2和Fz3的不对称定位表明哺乳动物平面细胞极性的新机制。神经科学杂志。2006;26(19):5265–75. doi:10.1523/JNEUROSCI.4680-05.2006。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  76. Murcia NS、Richards WG、Yoder BK、Mucenski ML、Dunlap JR、Woychik RP。左右轴测定需要橡树岭多囊肾（orpk）疾病基因。发展。2000;127(11):2347–55. doi:10.12242/周五.127.11.2347。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  77. Nauli SM，Zhou J.多囊藻毒素与肾纤毛和结纤毛的机械化。生物论文。2004;26(8):844–56. doi:10.1002/bies.20069。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  78. Nishimura DY、Fath M、Mullins RF、Searby C、Andrews M等。Bbs2-null小鼠存在神经感觉缺陷、社会支配缺陷以及与视紫红质定位错误相关的视网膜病变。美国国家科学院院刊2004；101(47):16588–93. doi:10.1073/pnas.0405496101。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  79. Nonaka S、Tanaka Y、Okada Y、Takeda S、Harada A等。在缺乏KIF3B运动蛋白的小鼠中，由于节纤毛丢失导致胚胎外液向左流动而导致左右不对称的随机化。单元格。1998;95(6):829–37. doi:10.1016/s0092-8674（00）81705-5。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  80. Nonaka S、Yoshiba S、Watanabe D、Ikeuchi S、Goto T等。通过节纤毛后倾重新形成左右不对称。《公共科学图书馆·生物》。2005;3（8）：e268。doi:10.1371/journal.pbio.0030268。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  81. Nusse R.Wnts和Hedgehogs：脂质修饰的蛋白质和细胞表面信号机制的相似性。发展。2003;130(22):5297–305. doi:10.1242/dev.00821。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  82. Ohlemiller KK、Hughes RM、Mosinger-Ogilvie J、Speck JD、Grosof DH、Silverman MS。管状小鼠的耳蜗和视网膜退化。神经报告。1995;6(6):845–9. doi:10.1097/00001756-199504190-00005。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  83. Omori Y、Malicki J.oko meduzy和相关碎屑基因是脊椎动物胚胎顶端细胞特征的决定因素。当前生物量。2006;16(10):945–57. doi:10.1016/j.cub.2006.03.058。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  84. Orentas DM、Hayes JE、Dyer KL、Miller RH。脊髓少突胶质细胞前体出现时需要声波刺猬信号。发展。1999;126(11):2419–29. doi:10.1242/dev.126.11.2419。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  85. Orozco JT、Wedaman KP、Signor D、Brown H、Rose L、Scholey JM。沿纤毛运动的电机和货物。自然。1999;398(6729):674. doi:10.1038/19448。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  86. Ou G、Blacque OE、Snow JJ、Leroux MR、Scholey JM。鞭毛内运输马达的功能协调。自然。2005;436(7050):583–7. doi:10.1038/nature03818。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  87. Paces-Fessy M、Boucher D、Petit E、Paute-Briand S、Blanchet-Tournier MF。Gli的负调控因子，即融合抑制因子（Sufu），与SAP18、半乳糖凝集素3和其他核蛋白相互作用。生物化学杂志2004；378（第2部分）：353–62。doi:10.1042/BJ20030786。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  88. Pan Y、Bai CB、Joyner AL、Wang B.Hedgehog信号通过抑制Gli2的加工和降解来调节Gli2转录活性。分子细胞生物学。2006;26(9):3365–77. doi:10.1128/MCB.26.9.3365-3377.2006。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  89. Pan X，Ou G，Civelekoglu-Scholey G，Blacque OE，Endres NF，等。驱动蛋白II和OSM-3马达协同作用下秀丽线虫纤毛中IFT颗粒的转运机制。细胞生物学杂志。2006;174:1035–45. doi:10.1083/jcb.200606003。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  90. Park TJ、Haigo SL、Wallingford JB。缺乏内翻或模糊功能的胚胎中的纤毛发生缺陷与平面细胞极性和Hedgehog信号的失败有关。自然遗传学。2006;38(3):303–11. doi:10.1038/ng1753。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  91. Pazour GJ、Dickert BL、Vucica Y、Seeley ES、Rosenbaum JL等。衣原体IFT88及其小鼠同源物多囊肾病基因tg737是纤毛和鞭毛组装所必需的。细胞生物学杂志。2000;151(3):709–18. doi:10.1083/jcb.151.3.709。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  92. 佩德森LB、盖默S、罗森鲍姆JL。衣原体鞭毛内转运的分子机制剖析。当前生物量。2006;16(5):450–9. doi:10.1016/j.cub.2006.02.020。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  93. Perkins LA、Hedgecock EM、Thomson JN、Culotti JG。秀丽隐杆线虫的突变感觉纤毛。开发生物。1986;117(2):456–87. doi:10.1016/0012-1606（86）90314-3。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  94. Pietras K、Sjoblom T、Rubin K、Heldin CH、Ostman A.PDGF受体作为癌症药物靶点。癌细胞。2003;3(5):439–43. doi:10.1016/s1535-6108（03）00089-8。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  95. Piontek KB、Huso DL、Grinberg A、Liu L、Bedja D等。体内可条件灭活的Pkd1功能性漂浮等位基因。《美国肾脏病杂志》。2004;15(12):3035–43. doi:10.1097/01.ASN.0000144204.01352.86。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  96. Piperno G、Siuda E、Henderson S、Segil M、Vaananen H、Sassaroli M。逆行鞭毛内转运（IFT）的不同突变体具有相似的形态和分子缺陷。细胞生物学杂志。1998;143(6):1591–601. doi:10.1083/jcb.143.61591。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  97. Pledger WJ、Hart CA、Locatell KL、Scher CD。血小板衍生生长因子调节蛋白：转化细胞系的组成合成。美国国家科学院院刊1981；78(7):4358–62. doi:10.1073/pnas.78.7.4358。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  98. Romio L、Fry AM、Winyard PJ、Malcolm S、Woolf AS、Feather SA。OFD1是一种中心体/基础体蛋白，在人类肾脏发生的间质-上皮转变过程中表达。《美国肾脏病杂志》。2004;15(10):2556–68. doi:10.1097/01.ASN.0000140220.46477.5C。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  99. Rosenbaum JL、Witman GB。鞭毛内运输。Nat Rev Mol细胞生物学。2002年11月；3(11):813–25. doi:10.1038/nrm952。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  100. Ross AJ、May-Simera H、Eichers ER、Kai M、Hill J等。Bardet-Biedl综合征纤毛蛋白的破坏扰乱脊椎动物的平面细胞极性。自然遗传学。2005;37(10):1135–40. doi:10.1038/ng1644。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  101. Rubin LL，de Sauvage FJ。针对癌症中的Hedgehog途径。Nat Rev药物发现。2006;5(12):1026–33. doi:10.1038/nrd2086。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  102. Saadi Kheddouci S、Berrebi D、Romagnolo B、Cluzeaud F、Peuchmaur M等。表达β-连环蛋白基因激活突变体的转基因小鼠中多囊肾病的早期发展。致癌物。2001;20(42):5972–81. doi:10.1038/sj.onc.1204825。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  103. Santagata S、Boggon TJ、Baird CL、Gomez CA、Zhao J等。通过管状蛋白的G蛋白信号传导。科学。2001;292(5524):2041–50. doi:10.1126/science.1061233。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  104. Schneider L、Clement CA、Teilmann SC、Pazour GJ、Hoffmann EK等。PDGFRalphaalpha信号通过成纤维细胞中的初级纤毛进行调节。当前生物量。2005;15(20):1861–6. doi:10.1016/j.cub.2005.09.012。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  105. Sekimizu K、Nishioka N、Sasaki H、Takeda H、Karlstrom RO、Kawakami A。斑马鱼鬣蜥基因座编码Dzip1，这是一种新的锌指蛋白，是正确调节刺猬信号所需的。发展。2004;131(11):2521–32. doi:10.1242/dev.01059。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  106. Shiratori H，Hamada H。小鼠的左右轴：从起源到形态学。发展。2006;133(11):2095–104. doi:10.1242/dev.02384。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  107. Simons M、Gloy J、Ganner A、Bullerkotte A、Bashkurov M等。Inversin，一种在II型肾病综合征中突变的基因产物，起到Wnt信号通路之间的分子开关的作用。自然遗传学。2005;37(5):537–43. doi:10.1038/ng1552。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  108. Singla V，Reiter JF。作为细胞天线的初级纤毛：在感觉器官发出信号。科学。2006;313(5787):629–33. doi:10.1126/science.1124534。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  109. Soriano P.PDGFα受体是神经嵴细胞发育和体节正常模式所必需的。发展。1997;124(14):2691–700. doi:10.1242/dev.124.14.2691。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  110. Stiles CD、Capone GT、Scher CD、Antoniades HN、Van Wyk JJ、Pledger WJ。生长激素和血小板衍生生长因子对细胞生长的双重控制。美国国家科学院院刊1979；76(3):1279–83. doi:10.1073/pnas.76.3.1279。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  111. St-Jacques B、Hammerschmidt M、McMahon AP。印度刺猬信号调节软骨细胞的增殖和分化，对骨形成至关重要。基因开发1999；13(16):2072–86. doi:10.1101/gad.13.16.2072。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  112. Sun Z、Amsterdam A、Pazour GJ、Cole DG、Miller MS、Hopkins N。斑马鱼的基因筛查确定纤毛基因是囊性肾的主要病因。发展。2004;131(16):4085–93. doi:10.1242/dev.01240。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  113. Supp DM、Brueckner M、Kuehn MR、Witte DP、Lowe LA等。靶向删除左右动力蛋白的ATP结合域证实了其在左右不对称发展中的作用。发展。1999;126(23):5495–504. doi:10.1242/dev.126.23.5495。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  114. Svard J、Heby-Henricson K、Persson-Lek M、Rozell B、Lauth M等。融合抑制因子的基因消除揭示了哺乳动物刺猬信号通路中的重要阻遏物功能。开发单元。2006;10(2):187–97. doi:10.1016/j.devcel.2005.12.013。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  115. 武田S、Yonekawa Y、Tanaka Y、Okada Y、Nonaka S、Hirokawa N。左右不对称性和驱动蛋白超家族蛋白KIF3A：通过KIF3A−/−小鼠分析确定偏侧性和中胚层诱导的新见解。细胞生物学杂志。1999;145(4):825–36. doi:10.1083/jcb.145.4.825。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  116. te Welscher P、Zuniga A、Kuijper S、Drenth T、Goedemans HJ、Meijlink F、Zeller R。通过SHH介导的GLI3反作用促进脊椎动物肢体发育。科学。2002年10月25日；298(5594):827–30. doi:10.1126/science.1075620。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  117. Tempe D，Casas M，Karaz S，Blanchet Tournier MF，Concordet JP。多位点蛋白激酶A和糖原合成酶激酶3β磷酸化通过SCFbetaTrCP导致Gli3泛素化。分子细胞生物学。2006;26(11):4316–26. doi:10.1128/MCB.02183-05。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  118. 搔痒C.脊椎动物肢体上的数字图案。Nat Rev Mol细胞生物学。2006年1月；7(1):45–53. doi:10.1038/nrm1830。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  119. Tsujikawa M，Malicki J.鞭毛内转运基因对脊椎动物感觉神经元的分化和存活至关重要。神经元。2004;42(5):703–16. doi:10.1016/s0896-6273（04）00268-5。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  120. Tucker RW、Pardee AB、Fujiwara K.Centriole纤毛与3T3细胞的静止和DNA合成有关。单元格。1979年a；17(3):527–35. doi:10.1016/0092-8674（79）90261-7。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  121. Tucker RW，Scher CD，Stiles CD。与3T3细胞对生长因子的早期反应有关，但与SV40无关。单元格。1979年b；18(4):1065–72. doi:10.1016/0092-8674（79）90219-8。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  122. Uren A，Yu JC，Ghoma NS，Pierce JH，Heidaran MA。α-PDGFR酪氨酸激酶通过趋化性和趋化性介导两种不同细胞类型的运动。生物化学与生物物理研究委员会。1994;204(2):628–34. doi:10.1006/bbrc.1994.2505。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  123. Vieira AR、Avila JR、Daack-Hirsch S、Dragan E、Felix TM等。非综合征性唇腭裂候选基因的医学测序。公共科学图书馆-遗传学。2005;1（6）：e64。doi:10.1371/journal.pgen.0010064。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  124. Walther Z、Vashishtha M、Hall JL。衣原体FLA10基因编码一种新的驱动蛋白同源蛋白。细胞生物学杂志。1994;126(1):175–88. doi:10.1083/jcb.126.1.175。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  125. Wang B，Fallon JF，Beachy PA。Hedgehog调节的Gli3加工在发育中的脊椎动物肢体中产生前/后阻遏物梯度。单元格。2000;100(4):423–34. doi:10.1016/s0092-8674（00）80678-9。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  126. Wang B，Li Y.直接参与的证据{β}TrCP在Gli3蛋白质加工中。美国国家科学院院刊2006；103(1):33–8. doi:10.1073/pnas.0509927103。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  127. Wang Y，Nathans J.脊椎动物的组织/平面细胞极性：新见解和新问题。发展。2007;134(4):647–58. doi:10.1242/dev.02772。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  128. Watanabe D、Saijoh Y、Nonaka S、Sasaki G、Ikawa Y等。左右决定簇Inversin是单眼节和其他9+0纤毛的成分。发展。2003;130(9):1725–34. doi:10.1242/dev.00407。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]
  129. Wigley WC、Fabunmi RP、Lee MG、Marino CR、Muallem S等。蛋白酶体机械与中心体的动态关联。细胞生物学杂志。1999;145(3):481–90. doi:10.1083/jcb.1453.481。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  130. Wolff C、Roy S、Lewis KE、Schauerte H、Joerg Rauch G等。Iguana编码一种新的锌指蛋白，该蛋白具有对斑马鱼胚胎中Hedgehog信号转导至关重要的卷曲螺旋结构域。基因开发2004；18(13):1565–76. doi:10.1101/gad.296004。[内政部] [PMC免费文章] [公共医学] [谷歌学者]
  131. Zeng L、Fagotto F、Zhang T、Hsu W、Vasicek TJ等。小鼠融合基因座编码Axin，Axin是Wnt信号通路的抑制剂，可调节胚胎轴的形成。单元格。1997;90(1):181–92. doi:10.1016/s0092-8674（00）80324-4。[内政部] [公共医学] [谷歌学者]

资源