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传感器
第17卷
第12版
10.3390/s17122952
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审查

C-反应蛋白、温度和pH的传感器和生物传感器及其在伤口愈合监测中的应用：综述

通过
彼得罗·萨尔沃
1,2,*,
瓦伦蒂娜·迪尼
三,
阿诺·柯奇汉
2,
阿加塔·贾诺夫斯卡
三,
特蕾莎橙子
三,
安德烈亚·奇里科齐
三,
托马索·洛莫纳科
2,
法比奥·迪·弗朗西斯科
2和
马可·罗曼内利
三
1
意大利国家研究委员会临床生理学研究所，Via Moruzzi 1，56124 Pisa
2
比萨大学化学与工业化学系，意大利比萨Via Moruzzi 13，56124
三
意大利比萨比萨大学皮肤科，Via Roma 67，56126
*
应向其寄送信件的作者。
传感器 2017,17(12), 2952;https://doi.org/10.3390/s17122952
收到的提交文件：2017年10月27日/修订日期：2017年11月24日/接受日期：2017年12月13日/发布日期：2017年12月19日
（本文属于特刊2017年生物医学传感器和系统)
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版本注释

摘要

:
伤口评估通常在医院或专业实验室进行。然而，由于患者大部分时间都呆在家里，远程实时伤口监测将有助于提供更好的护理并提高治愈率。本文综述了用于监测伤口C反应蛋白（CRP）浓度、温度和pH值的传感器和生物传感器的研究进展。这三个参数可以作为定性生物标志物来评估伤口状况和治疗效果。CRP生物传感器可分为：（a）场效应晶体管，（b）基于表面等离子体共振、全内反射、荧光和化学发光的光学免疫传感器，（c）基于电势法、安培法和电化学阻抗的电化学传感器，以及（d）压阻传感器，如石英晶体微天平和微悬臂梁。最后一节报告了适用于伤口监测的可穿戴式无创温度和pH传感器的最新发展。

图形摘要

1.简介

在正常生理条件下，伤口愈合是一个由四个阶段组成的生物过程：止血、炎症、增殖和组织重塑[1]. 炎症是身体对生理和病理威胁的适应性反应，如创伤、感染、缺血后、毒性或自身免疫损伤[2,三]. 例如，炎症与心血管疾病、癌症、代谢紊乱、压力、糖尿病、皮肤和呼吸道疾病有关[三,4,5,6,7,8,9]. 在伤口愈合过程中，炎症期间组织修复开始，产生中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，刺激血管生成并攻击细菌和病毒等外部因子。炎症过程中，受损组织产生渗出物，即富含电解质、肌酐、纤维蛋白原、基质金属蛋白酶（MMPs）和蛋白质，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、中性粒细胞明胶酶相关脂肪酶（NGAL）和C反应蛋白（CRP）的液体[1,10,11,12]. 人CRP是一种环状钙依赖性配体结合血浆蛋白，由五个相同的非糖基化多肽亚单位组成，具有环状五聚体对称性[13]. 在急性炎症刺激下，CRP主要在肝脏合成，但一些证据表明，CRP也在肾脏和动脉粥样硬化组织中产生[14]. 在炎症反应的急性期，血液中的CRP浓度突然从0.8 mg/L增加到600–1000 mg/L，大约48小时后达到峰值[14,15]. CRP的半衰期约为19小时，当增加生产的刺激停止时，血液中的浓度迅速恢复到基础值[13]. 在临床环境中，最常见的CRP检测方法包括使用单一多克隆抗体的免疫浊度法和免疫浊度法，但酶联免疫吸附法（ELISA）也有广泛的应用。然而，这些方法耗时且需要专业人员[16,17].
尽管CRP浓度与疾病严重程度之间没有明确的相关性，但与血浆粘度和血沉率等其他因素相比，CRP高值更能准确反映炎症和/或组织损伤[13]. CRP被怀疑通过增强微生物的调理作用以及坏死和凋亡细胞的吞噬作用来促进组织修复，从而促进伤口愈合并减少伤口感染[18,19,20]. 此外，CRP还与凝血调节和潜在破坏性酶的释放有关[21,22,23]. 1999年，特伦戈夫等人发现少量患者的渗出液样本中CRP水平在伤口状况改善后降低，因此认为慢性伤口由于持续炎症状态而无法愈合[24]. 最近的一项研究证实了CRP与伤口愈合之间的联系，与无溃疡对照组相比，41例慢性下肢静脉溃疡患者的CRP血水平升高。在患者组中，8名有伤口并发症（如感染）的受试者的CRP水平（平均~35 mg/L）高于无并发症的受试对象（平均~9 mg/L）。假设浓度高于15 mg/mL表示伤口炎症[25]. 同一研究观察到，在愈合的情况下，CRP浓度随着时间的推移而降低。在一项关于烧伤的研究中，伤口愈合和CRP水平也相关，其中急性炎症和伤口愈合困难对应高CRP水平[26]. 金斯利等人调查了CRP水平是否可以作为伤口感染的标志物[27]. 他们将64名患者分为四类，分别有不同程度的伤口感染（定植、严重定植、局部感染和传播感染），发现属于传播感染组的患者血中CRP水平较高，但无法区分其他组。
如果CRP水平可以用作伤口愈合的非特异性指标，那么伤口温度和pH值等其他参数可以支持伤口状态的评估。伤口评估的pH值测量如所述[28,29]然而，伤口温度在愈合过程中的重要性首次在古罗马百科全书作家奥卢斯·科尼利厄斯·塞尔苏斯的《医学杂志》中报道，并在1984年发表了一项系统研究，一直持续到最近[30]. 2013年，一篇综述文章将pH值和温度纳入伤口愈合结果的预测因素[31]. 关于伤口愈合与pH值和温度之间关系的出版物在登记的患者数量（从7名到362名）、病因（烧伤、压疮、外科溃疡、血管溃疡和糖尿病足溃疡）、pH值测量方法（pH计、玻璃表面电极、pH指示条和石蕊试纸条）方面差异很大和温度测量（非接触式红外测温、接触式测温和红外测温）[32].
完整健康皮肤的pH值为酸性，范围为4至7，而pH值大于7的伤口无法愈合[1,26]. Romanelli等人将伤口清洁剂用于腿部溃疡患者，并将平均pH值的降低与平均伤口尺寸的减小联系起来[33]. Ono等人描述了低pH值和无感染的伤口愈合之间的统计显著相关性[34]. Shukla等人观察到pH值降低与伤口床特征改善之间的相关性，并报告称在酸性环境中有利于成纤维细胞、血管和角质形成细胞的增殖以及细菌的控制[28]. 因此，pH值的微小变化可能会改变伤口愈合过程[35].
由于炎症、免疫反应、细菌负荷和高组织代谢等因素的存在，研究温度在伤口愈合中的作用的研究在很大程度上是异质的。温度低于33°C时，中性粒细胞、成纤维细胞和上皮细胞的活性降低，并损害伤口愈合，而温度在36-38°C范围内似乎会促进溃疡面积的缩小[36,37]. 几项研究表明，温度监测可以预防溃疡[38,39,40]. 在另一项研究中，伤口床温度在33至35°C之间时，慢性伤口的伤口床评分（范围0-16，越高越好）有所改善[41]. 温度升高也可以预测感染的发病[42]. Armstrong等人使用红外测温仪研究了332名糖尿病足患者的伤口愈合进展情况，并观察到基线时感染足和健康足之间的温差≥5.5°C的患者具有不愈合和急性伤口的特征，而≤5.5°C的差异与处于愈合阶段的伤口有关[43]. Robinsek等人发现胸骨周围皮肤温度>35°C与胸骨伤口感染的高风险相关[30]. 一项关于手术部位的热像图模式的观察性非随机队列研究显示了类似的结果，这些部位在简单的矫形手术中愈合[44]. Hazenberg等人发现，结合温度评估和摄影评估可以提高伤口感染诊断的敏感性（>60%）和特异性（>79%）[45].
文献报道，一些CRP功能受pH值调节，例如，在酸性pH值下，CRP的天然五聚体形式转化为另一种能够与其他分子（如因子H）结合的五聚体[46]而CRP在基本pH下呈紧凑的单体形式[47]. 由于CRP、pH和温度之间的相关性，这三个参数可以为评估伤口愈合提供支持信息。本综述介绍了可用于监测伤口CRP、pH值和温度水平的传感器和生物传感器，以便为患者提供更好的护理并促进伤口愈合。

2.C反应蛋白传感器

测定CRP水平的最常见方法是基于免疫分析，例如酶联免疫吸附试验（ELISA），需要在专业实验室进行，需要耗时的程序和昂贵的试剂盒。ELISA是一种成熟的方法，但它受到非特异性结合的影响。本次审查将重点关注那些可能改善当前商业方法性能的技术。

2.1. 场效应晶体管

场效应晶体管（FET）由于适用于无标签传感器、低成本大规模生产和小型化，并且易于集成在其他设备中，因此被广泛研究用于检测生物分子。FET对生物分子的检测依赖于靶分子与晶体管表面的相互作用引起源极和漏极之间通道电导率的变化。CRP的检测通常通过将CRP抗体（抗-CRP）固定在FET表面（通常是栅氧化层）来完成。CRP与抗-CRP结合时产生负电荷并改变漏源电流（IDS公司). 此变化可能与校准后的CRP浓度有关[48].
2007年，Sohn等人发表了首个通过FET技术检测CRP水平的尝试，该技术使用锚定在门上的抗CRP[49]. 作者采用了一种扩展的栅极配置（EGFET），即传感层物理上位于FET外部，但连接到其栅极。该EGFET在磷酸盐缓冲盐水（PBS）溶液中进行了测试，表明FET检测CRP的可能性在3–10µg/mL范围内。Lyu等人遵循相同的配置，但他们的EGFET仅在单一CRP浓度下进行测试[50].
2008年n个-建议使用通道FET检测PBS中3–20µg/mL范围内的CRP浓度[51]. 该场效应晶体管使用由SiO制成的栅绝缘体2和Si三N个4和Au/NiCr栅极。作者使用了带有参考Ag/AgCl电极的离子选择性FET（ISFET）配置。半胱氨酸标记蛋白G对门的功能化有助于形成单克隆抗CRP层，而牛血清白蛋白（BSA）用于避免非特异性结合。
Lee等人在硅衬底上制作了独立的硅纳米线（SiNW-FET）[52]. 之所以选择纳米线，是因为载流子的耗尽/积累是在纳米线的本体中，而不是在纳米线表面，因此比平面FET具有更高的灵敏度，而平面FET的束缚电荷效应更低。SiNW表面用醛封端的单层功能化，其中抗-CRP被固定。在盐浓度为1.37 mM的PBS溶液中测试SiNW-FET，检测到CRP浓度为1 fM、1pM和1 nM。未报告敏感性。同一组使用SiNW-FET进行临床试验，并检测83名胃癌患者的CRP水平[53]. 在锚定抗-CRP之前，在SiNW上形成一层醛封端的单层。通过用前列腺特异性抗原（PSA）和肿瘤标记物癌胚抗原（CEA）检测PBS中的SiNW-FET，证实了选择性。晶体管对CEA和PSA注射没有反应，只对CRP（1 ng/mL）有反应。作为证据，使用六种SiNW-FET检测六名患者血清中的CRP浓度，范围为3.2至10.4µg/mL。然而，由于测量噪声，该传感器很难区分不同的浓度。Lee等人通过使用溶胶-凝胶材料固定抗CRP来改进这种SiNW FET，这使得抗体的活性可以维持数月[54]. 在人类血清中的测试显示，CRP对线性传感器的响应范围为0.12-10 ng/mL，但只报告了一次测试。
Ahn等人提出了一种纳米间隙嵌入纳米线FET（NG-SiNW-FET），用于检测pH 7.4时PBS溶液中的CRP浓度[55].图1a、 b显示了NG-SiNW-FET和抗-CRP的位置。NG-SiNW-FET是在硅基绝缘体（SOI）衬底上制作的，而栅绝缘体是硅三N个4纳米间隙的厚度为30 nm，而纳米线的宽度为90 nm，长度为1µm。当在器件上施加100μg/mL时，NG-SiNW-FET的阈值电压偏移约1.3 V；然而，没有重复性或敏感性测试的报告。Kwon等人描述了一种改进的SiNW-FET[56]. 首先，用氧气对SiNW表面进行等离子体处理，以附着功能–OH基团。然后添加5%的3-氨基丙基三乙氧基硅烷（APTES）溶液以形成胺基。然后将SiNW暴露于含有氰基硼氢化钠（NaBH）的25 wt%戊二醛中三中国）。该过程导致形成结合抗-CRP（100µg/mL）的醛基。最后添加乙醇胺以阻止非特异性结合。纳米线的宽度为221 nm，这被认为是过窄（即低电流水平和更多噪声）和过宽（即高电流水平和低灵敏度）纳米线之间的最佳折衷。在PBS中测试SiNW-FET，纳米线电导的相对变化范围从10µg/mL CRP的39%到100 ng/mL的16%。
2011年，提出了一种混合金属氧化物FET（MOSFET）-双极结晶体管（BJT），以提高检测极限[57].图1c显示了MOSFET-BJT的示意结构，其中门控横向BJT浮栅首先暴露于11-巯基十一酸溶液（乙醇溶液中为1 mmol/L），然后暴露于含有50 mmol/L-羟基琥珀酰亚胺和50 mmol/L N-（3-二甲基氨丙基）-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐的溶液。抗-CRP（PBS中50µg/mL）最终固定在表面。参比电极为Ag/AgCl。门控横向BJT显示检测浓度下限（LOD）为1 pmol/L（响应评估为发射极电流的变化）。有趣的是，当在混合模式下使用时，基极电流可用于调谐MOSFET通道电流，即发射极电流和CRP检测灵敏度。用肌钙蛋白T抗原验证了选择性，该抗原不会引起发射电流的变化。
Kim等人提出了一种在SiO中具有50 nm高和450 nm长纳米间隙的FET2栅氧化层(图1d）[58]. 因此，栅极电介质由空气和SiO的组合组成2由于空气具有相对介电常数（ε第页=1）小于SiO2(ε第页=3.9），阈值电压增加。进一步增加取决于与抗-CRP结合的CRP负电荷。与蛋白A（spA）连接的硅结合蛋白（SBP）被用于促进抗-CRP粘附到FET传感表面。CRP仅与抗-CRP结合，而SBP-spA没有结合。当用人血清进行测试时，该FET提供了与ELISA试剂盒（0.25 ng/mL）类似的LOD（0.1 ng/mL。作者旨在证明，他们的传感器可用于检测浓度变化，分辨率约为1µg/mL，以预防心血管疾病；然而，这种传感器似乎有希望检测CRP浓度以监测伤口愈合。
Justino等人制造了一种碳纳米管FET（NTFET）[59]利用碳纳米管的大表面积和对有机分子的敏感性用于传感应用[60,61]. 在后门配置中，通过在FET上浇铸1.2µL单壁CNT（SWCNT）分散液来形成CNT通道。由于SWCNT通过非共价键直接与抗-CRP的氨基结合，因此抗-CRP锚定在没有任何粘附促进层的情况下进行。NTFET的CRP浓度在10范围内−4–102µg/mL，其范围足够广泛，可用于多种应用，例如监测心血管疾病和伤口炎症/感染。灵敏度对应于I下降约0.2%DS公司CRP水平增加1%。
Lee等人优选沟道为AlGaN/GaN的高电子迁移率晶体管（HEMT），以增加对CRP的灵敏度[62].图1e显示了由2μm厚的电阻GaN层、80 nm厚的未掺杂GaN层和25 nm厚的Al制成的HEMT0.3镓0.7N层（30%铝）。栅极长度和宽度分别为20和200μm。将抗-CRP锚定在Ni/Au栅极上的自组装单层（SAM）上。添加肌钙蛋白T证实了选择性，并且HEMT反应没有变化。HEMT在PBS中暴露于0.01 ng/mL至1000 ng/mL的CRP浓度。结果表明，当浓度大于10 ng/mL时，可以清楚地分离出来，而对于较小的值，测量噪声太高，无法区分不同的CRP水平。此外，使用AlGaN/GaN的优点没有得到强调，因为没有关于灵敏度的评论。然而，同一研究小组提出了一种具有明确优点的新型HEMT，如集成准参考电极（QRE）以提高器件小型化，另一种HEMT使用Ni/Ti/Pt栅（厚度20/20/100 nm）作为参考（ref-HEMT）以降低差模测量噪声[63]. LOD提高到0.01 ng/mL。
无标签电解质门控有机FET（EGOFET）描述于[64]. 在EGOFET中，基底是有机半导体，而栅电极和电解质之间以及电解质和有机半导体之间的界面可以通过生物受体的沉积进行修改。将抗-CRP直接吸附在聚-3-己基噻吩（P3HT，约25 nm厚）层上，并使用N-[三（羟甲基）甲基]丙烯酰胺硫辛酸共轭物（pTHMMAA）作为封闭聚合物。该传感器的LOD为220 ng/L，检测上限约为200 mg/L。

2.2. 光学技术

光学技术广泛用于生物传感，许多临床分析都是通过光学测试进行的，例如ELISA分析。文献报道了一些使用表面等离子体共振（SPR）、荧光、化学发光和其他光学方法和设备（例如光纤和硅光子学）测量CRP水平的工作。光学测量可能有助于实时监测伤口中的CRP，但由于需要笨重的阅读器或化学标签，现场应用往往存在问题。

2.2.1. 表面等离子体共振

SPR被广泛用于薄膜的表征和生物分子的检测[65,66]. SPR芯片通常在界面全内反射条件下利用入射光通过镀金棱镜。在反射点，倏逝场穿透界面的深度约为入射光波长的1/4。在生物传感应用中，SPR测量与感兴趣分子相互作用后传感器表面约300 nm范围内折射率变化后谐振角的偏移。2006年，Casa等人使用了一种基本的SPR芯片配置，将一层Cr/Au（5/33 nm厚）溅射到玻璃基板（150µm厚）的表面上[67]. 在锚定抗-CRP之前，通过涉及4,4′-二硫代二丁酸（DDA）、N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）和1-乙基-3-3-二甲基氨丙基碳化二亚胺盐酸盐（EDC）的几个步骤用酯基活化表面。在PBS中，LOD为1µg/mL，而动态范围扩展至10µg/mL。虽然应改进动态范围以监测伤口愈合，但这项工作为使用SPR检测CRP浓度铺平了道路。
同年，Meyer等人描述了另一种用于CRP分析的SPR免疫传感器[68]. 首先用APTES处理金表面以形成氨基并通过NHS附着生物素层。生物素层涂有链霉亲和素，以促进生物素化抗-CRP C6的粘附。采用三明治结构，其中生物素化的抗-CRP C6（100µg/mL）用于捕获CRP，抗-CRP C2（100µg/mL）用于检测，BSA用于阻断游离结合位点。该范围为2-5µg/mL，小于Casa等人的报告[67]，但具有更好的LOD（2µg/mL）和线性（R2= 0.98). 响应时间小于1小时。
2006年，提出了第三种CRP SPR芯片，用于检测两种形式的CRP，即天然五聚体CRP（pCRP）和改良CRP（mCRP）[69]. 在金表面形成16-巯基十六酸（MHA）SAM，并与EDC/NHS溶液反应。然后，使用该活化SAM锚定蛋白G的单层，该单层在蛋白上提供了大量的抗CRP结合位点。该免疫传感器用抗-CRP C8进行了测试，抗-CRP C8可以与pCRP和mCRP结合，并在1至26µg/mL之间获得非线性响应。还使用了pCRP和mCRP的特异性抗-CRP，分别为8D8和9C9，但还需要更多的实验来提高生物传感器的灵敏度。
为了提高结合位点的密度并减少与金表面的非特异性结合，Jung等人提出了一层酰胺连接（al）NHS-右旋糖酐来锚定抗-CRP[70]. 然而，这种方法在人类血清中的表现并不令人满意，可能是因为在这种特定的pH水平下，结合条件不同。在PBS中，SPR芯片的非线性响应约为0.1至50µg/mL。
Bini等人将链霉亲和素共价结合到羧基化右旋糖酐涂层芯片上，然后通过生物素结合将RNA适配体锚定到链霉菌亲和素上[71]. 这可能是第一次尝试用适体而不是抗-CRP结合CRP。最好的固定化方法是使用带有三甘醇（TEG）尾部的适配体。适配体浓度为0.1µM时，SPR芯片在pH 6.5的缓冲溶液中的响应是线性的（R2=0.99），在0.01–0.5 ppm范围内，LOD为0.015 ppm。作者观察到，钙离子（2 mM）的存在将LOD和最大浓度分别提高到0.005 ppm和0.1 ppm。这些结果取决于钙改善了在人体血液中循环的五聚体形式CRP的稳定性，并避免了mCRP形式的形成。
Vance等人提出了一种基于SPR的纳米受体传感器，其在加标人血清中的LOD为5 fg/mL[72]. 使用胱胺/戊二醛/外维他命表面化学将生物素标记的适配体（59-GGGCCTCGGT-TCATGCCGC-39）结合到棱镜的金表面上，该适配体对CRP具有特异性。通过在适配体上涂上近红外量子点（NIR-QDs，纳米增强子），信号输出被放大（约18%）(图2a） 因此，获得了5–5000 fg/mL范围内的线性输出。用于检测CRP的适配子也用于[73]. 最佳适配体为CRP-40-17-x和CRP-80-17-x生物素，x=3′或5′，响应范围为0.35-12.5nmol/L。
Matsuura等人使用聚（2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱）（PMPC）将CRP结合到SPR芯片上，而不是使用抗-CRP或适配体，但测量是基于抗-CRP/Cy5链霉亲和素系统与PMPC CRP组的结合[74]. 链霉亲和素和牛血清白蛋白减少非特异性结合并改善反应。在100倍稀释的人血清中，SPR芯片检测到10 pM至1000 pM的CRP，线性良好（R2= 0.98).
Wu等人将生物素化适配体（6th-62-40-3′）固定在金表面以结合CRP，并使用标记有抗-CRP的金纳米粒子[75]. 用五种蛋白质，即人免疫球蛋白G（IgG）、人血清白蛋白（HSA）、血红蛋白（Hb）、转铁蛋白（TRF）和肌红蛋白（Myo）验证了系统的选择性。该芯片在100倍稀释的人类血清中检测到10 pM到100 nM的CRP。
Choi等人在SPR芯片表面涂上一层聚对苯二甲酸氮膜，可用于通过物理吸附固定CRP[76]. 在100 W下等离子体处理1分钟，以引入羟基、过氧化物和羧酸等官能团。将抗-CRP锚定在聚对二甲苯N膜上，并使用BSA阻断非特异性结合。SPR芯片检测到CRP浓度从1 ng/mL到1µg/mL，但需要进行更多测试以验证重复性和灵敏度。
利用SPR芯片与光纤相结合，实现了高达70 mg/L的宽范围检测，LOD为9µg/L[77]. 抛光带有聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）纤芯和氟化聚合物包层的1 mm光纤，以露出纤芯。裸露的内核涂上光刻胶，然后在其上溅射金层。金层在H中用11-巯基十一酸进行功能化2O/乙醇溶液（10%乙醇）。用EDC/NHS进行活化以共价锚定抗-CRP，而BSA用于阻断非特异性结合。该生物传感器在热稳定微流体系统中工作，显示出良好的灵敏度（104nm/RIU，RIU=折射率单位），性能适合临床使用。

2.2.2. 全内反射和布拉格光栅

光纤利用包层之间界面处光的总内折射（TIR）（折射率n1)和核心（n2)n时的光纤2>n个1当光的入射角大于临界角θ时，会发生TIRc（c）斯内尔定律定义为 θ c（c） = 罪 − 1 n个 1 n个 2 。一小部分光，即倏逝波，穿透包层一小部分波长（约100或200 nm）。如果传感层替换了部分或全部包层，光纤将成为一个传感器，其响应是与该传感层相互作用的倏逝波的变化。
Chou等人将抗-CRP固定在PBS中未添加的光纤表面上，并使用BSA阻止非特异性结合[78]. 该生物传感器的检测范围为5至12.5µg/mL，pCRP和mCRP的荧光响应时间均为10分钟。
Sridevi等人对光纤进行了改造，制成光纤布拉格光栅（FBG），即纤芯具有周期性折射率的光纤，从而过滤特定波长[79]. FBG的功能化是在固定抗-CRP的氧化石墨烯中进行的。选择氧化石墨烯是因为它能与纤维的亲水表面有效结合。FBG检测到的CRP范围为0.01–100 mg/L，LOD为0.01 mg/L。尿素、肌酐和葡萄糖等干扰剂（范围为1 mg/L至10 g/L）对测量结果无影响。

2.2.3. 荧光

2003年，Wolf等人开发了一种微流控芯片，包括一种荧光免疫分析法，用于测量0.03和1µg/mL范围内血液样本中的CRP[80]. 抗-CRP用Cy3染料标记，荧光需要三分钟才能达到80%的饱和信号。尽管作者声称稀释后可以检测到较高浓度，但这一范围可能太窄，不利于伤口愈合，但足以治疗心血管疾病。
Christodoulides等人提出了一种荧光微芯片来测量唾液中的CRP浓度[81]. 唾液采集简单且无创，因此可用于长期监测患者[82,83,84]. 在夹心检测方法中，多孔琼脂糖微球（直径约280µm）与抗-CRP结合用于捕获CRP，而alexafluor-488标记的抗-CRP和辣根过氧化物酶（HRP）结合的抗-CRT分别用于荧光和比色检测。微球位于硅片上的微孔阵列中。测量耗时12分钟，荧光检测比比色检测更灵敏。LOD为5 fg/mL，范围为10 fg/mL–10 pg/mL。有趣的是，36名受试者中只有两人的唾液中可通过ELISA检测到CRP浓度，而荧光芯片在所有患者中均成功检测到。
Baldini等人提出了一种微加工PMMA芯片，其中激励辐射垂直于流体[85]. 该芯片有一个大塑料光纤（直径1 mm），与PMMA盖中制作的波导管耦合，该波导管收集沿芯片各向异性传播的荧光。使用Eudragit L1000在PMMA表面形成羧基，这些羧基被EDC/NHS激活以结合C5克隆捕获抗体。用DY647标记的C7-克隆抗-CRP（ELISA三明治）定量CRP结合。该芯片覆盖范围为0.1–50 mg/L，LOD为0.004 mg/L。
Algara等人提出了S-DAB–ZnSe–PEA QDs纳米复合材料(图2b） ，其中S-DAB是硫醇-聚丙烯胺树状聚合物（第5代），PEA是O（运行）-亚磷酸乙醇胺[86]. 激发波长为180nm，荧光光谱范围为300~740nm。在人血清中的测试表明，将pH从7降低到3改变了荧光光谱的形状，在465nm处谱带减小，在391nm处谱带增大。当pH增加到12时，观察到了相反的情况，这种行为可以用氢离子的供体能力和氨基的去质子化来解释。通过添加0.002到1.5 M的KCl来研究离子强度的影响。当KCl浓度增加时，荧光强度降低，可能是因为可用的结合位点数量减少。作者声称，CRP浓度在0.5到10 mg/L之间时，荧光强度呈线性趋势。然而，荧光强度的高度可变性将CRP浓度的分辨率限制在2 mg/mL以上。

2.2.4. 化学发光

化学发光传感器利用化学反应发射的光强度测量。Wang等人使用生物素化CdSe/ZnS/PEG-COOH量子点，涂有亲和素，以锚定抗-CRP[87]. 当与涂有链霉亲和素的超顺磁性聚苯乙烯微球（MB）混合时，该化合物聚集。在PBS缓冲液（pH 7.5）中的镀金聚碳酸酯电极上测试电化学发光（ECL），CRP浓度为10µg/mL。该传感器被证明适用于测量1–10µg/mL范围内的CRP浓度。
Lee等人制作了一种集成微泵、微阀、微注射器和涡流式微混合器的微流控芯片[88]. 该芯片使用带有生物素标记单链DNA（ssDNA）的链霉亲和素涂层磁珠，在大约30分钟内，用5µL的人类血清或血液样本自动化整个测量过程。合成的ssDNA序列为5′-GGCAGAGAGACAACACGATGGGGGTATGATTGGTGTGTCATGATGTGTGTGGTGTGGTGTCTGTGTGTGT3′。LOD为0.0125 mg/L，Bland-Altman试验表明，使用该芯片获得的数据与商业仪器测量CRP水平的数据具有可比性。

2.3. 电化学

自上个世纪的第二个十年起，生物传感的电化学方法，如电位法、安培法和阻抗谱法被广泛应用。这些方法通常易于实现，适合小型化和高灵敏度[89].

2.3.1. 电位测定法

Zhu等人提出了一种具有饱和甘汞参比电极（RE）、铂丝对电极（CE）和金工作电极（WE）的3电极结构[90]. WE的表面用与金纳米粒子结合的抗CRP功能化，金纳米粒子被固定在半胱胺单层上。半胱胺单层用于增加电子转移距离，即当CRP与抗体结合时，阻抗增加。该免疫传感器检测到CRP浓度在5–25µg/mL范围内，但无法进行重复性和选择性测试。
使用ZnO纳米管（WE）和Ag/AgCl作为RE的电位分析在[91]. ZnO纳米结构具有生物相容性，并具有生物传感的有用电特性，例如促进与蛋白质结合的高等电点（9.5）和高电子转移。通过PBS中的物理吸附将抗-CRP固定在ZnO表面。作者声称响应时间为10 s，检测范围为10−6–1 mg/L，但误差条显示范围为10−5–−1mg/L。该免疫传感器在pH≤7和T≤55°C时性能最佳，最佳条件为上限。

2.3.2. 安培测量法

Fakanya等人在聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）上使用屏幕印刷金电极（金WE、碳CE和Ag/AgCl-RE）进行了计时电流测量[92]. 作者声称，抗-CRP的共价结合方法未被证明优于被动吸附。因此，将抗-CRP被动吸附在WE上，并在PBS-Tween稀释200倍的血清样品中进行测试。该免疫传感器的LOD为2.6 ng/mL，接近ELISA检测的LOD（1.9 ng/mL），最大可检测CRP浓度为100 ng/mL。Kokkinos等人也获得了类似的结果，他们提出了一种带有Ag/AgCl RE和Pt线CE的sandwich型筛前免疫传感器[93]. WE是柠檬酸铋和石墨墨水在石墨层上的混合物。捕获-抗-CRP物理吸附在WE上，BSA用于阻断非特异性结合，而检测抗体固定在链霉亲和素-硫化铅QDs（strep-PbS QDs）上。在HNO中通过阳极扫描伏安法进行检测三检测QD中Pb（II）的释放。(图3a） ●●●●。CRP检测范围高达100 ng/mL，LOD为0.05 ng/mL。每个免疫传感器的重复性约为6%，结果与ELISA检测结果相当。
Buch等人使用Ag/AgCl RE和WE以及多壁CNT（MWCNT）改性碳表面来改善动态范围[94]. 将与HRP结合的人抗CRP（50 mg/mL）锚定到WE上的蛋白A层。蛋白A与抗-CRP结合，使CRP识别位点保持充分活性并指向溶液，从而改善输出信号。当在WE处加入3，5，3′，5′-四甲基联苯胺（TMB）时，通过HRP酶的安培测量，在具有不同CRP浓度的PBS中测试这些电极。检测范围为0.5–200 ng/mL，响应时间为10分钟。用干扰剂（即胆固醇、人IgG、甘油三酯和血红蛋白）测试电极，证实了选择性。
Esteban-Fernández de al vila等人使用带有金WE和CE的屏幕显示电极以及伪Ag-RE获得了更宽的动态范围[95]. 在WE表面磁性捕获了一层HOOC修饰的磁珠（HOOC-MB）。使用EDC/NHS激活HOOC-MB，并与生物素化抗-CRP共价结合（1µg/mL）。添加乙醇胺溶液阻止非特异性结合。检测抗-CRP用链霉亲和素-HRP结合化合物（链霉-HRP，稀释度1:1000）标记，使靶CRP夹在生物素化抗-CRP和链霉-HLP标记的抗-CRP之间。该磁免疫传感器的线性输出范围为0.07–1000 ng/mL，LOD为0.021 ng/mL。通过添加不干扰CRP检测的含有BSA、D-二聚体、肝素、氨基末端前B型尿钠肽（NT-proBNP）和心肌肌钙蛋白T的溶液，确认了选择性。

2.3.3. 电化学阻抗谱

电化学阻抗谱（EIS）是在恒定直流（DC）偏置下，在交流（AC）稳态下测量界面电阻抗的方法[96]. EIS可以监测电容或电荷转移电阻（R）的变化计算机断层扫描)当分子与传感表面结合时，电极-溶液界面发生变化。EIS通常在一个或多个频率下施加一个小的正弦电压，并测量电压/电流比，即电化学阻抗。
Songjaroen等人描述了一种基于DNA定向固定化的无标签生物传感器，用于检测CRP[97]. 电极的质量对电化学DNA分析的性能至关重要[98]. 该生物传感器由三根25微米金纳米线（WE）和一根常见的25微米银纳米线组成，作为RE连接到PDMS支架上。每个WE都使用与单克隆抗CRP（ssDNA-anti-CRP）偶联的ssDNA互补链进行修饰。硫醇基团促进ssDNA与纳米线的结合，而胺基团用于将抗-CRP结合到ssDNA(图3b） ●●●●。在人血清中进行传感器校准，并评估CRP浓度与R计算机断层扫描结果表明，CRP浓度可以在12和25 mg/L之间区分，但灵敏度和再现性需要进一步研究。
纳米电极（基底直径=100 nm）也在[99]. 这些纳米电极由垂直排列的独立碳纳米纤维（VACNF）组成。CE为铂丝，RE为饱和甘汞电极。在HNO中预浸后，将抗-CRP锚定在纳米电极上三溶液中形成羧基，并在PBS中用EDC和磺化NHS溶液进行活化。LOD约为11 ng/mL，但该传感器应在生物样品中进行测试。

2.4. 压电学

压电是某些材料在机械变形（直接压电效应）下产生电场，并在电场作用下变形（反向压电作用）的特性。压电材料的一些例子是晶体（例如SiO2，铌酸锂三和锆钛酸铅（PZT））、聚合物（例如聚偏氟乙烯（PVDF））、半导体（例如ZnO和GaN）和生物分子（例如DNA）[100,101]. 在生物传感中，石英晶体微天平（QCM）利用由于与生物分子相互作用导致电极质量变化时石英晶体共振频率的变化。因此，如果晶体表面功能化，QCM可以测量分子与晶体结合时的亲和力[102]. 类似地，当分子与压阻悬臂梁表面结合时，可以通过频率偏移来测量质量或粘弹性的变化[103].

2.4.1. 石英晶体微量天平

Gan等人用Fe的组合对QCM的表面进行了功能化三O（运行）4和金纳米粒子[104]. 铁三O（运行）4磁性纳米粒子被SiO包覆2，浸入APTES中形成胺基（NH2)，然后用Au纳米颗粒涂覆，所述Au纳米颗粒用于固定抗-CRP和HRP。HRP用于催化3,3′-二氨基联苯胺（DAB），DAB是一种在H存在下的化合物2O（运行）2变得不溶于水并阻尼QCM共振频率，从而放大输出信号(图4a） ●●●●。在37°C和30分钟后，CRP检测范围为0.003–200 ng/mL，LOD为1 pg/mL。此QCM用CEA、人IgG和PSA进行测试，但这些分子没有提供任何干扰信号。金纳米粒子也用于更高浓度的QCM[105]. QCM表面涂有捕获抗-CRP，而检测抗-CRP则固定在金纳米粒子上。该QCM免疫传感器在PBS中的线性响应范围为0.02–30µg/mL，灵敏度约为11 Hz/µg/mL。QCM免疫感应器的再生是用PBS中3 mol/L尿素溶液实现的。人血清和PBS中试验的差异小于10%，从而证实了QCM免疫传感器用于检测真实样品中CRP水平的潜力。
Aizawa等人提出了一种不需要在QCM表面上制作传感层的方法[106]. 作者将抗-CRP固定在乳胶珠上，乳胶珠捕获抗原后，凝集并沉积在QCM表面。该系统的响应约为670µg/L，但分辨率较低。
Kim等人采用间接竞争方法进行QCM[107]. 在清洁步骤后，使用磺基琥珀酰亚胺6-[3-（2-吡啶二硫代）-丙酰胺]己酸酯（磺基-LC-SPDP）将CRP（2 mg/mL）固定在金电极上。之后，将200µL抗-CRP（0.25 mg/mL）和CRP的混合物加入QCM细胞中，CRP浓度范围为约0.13至25 ng/mL。在每个测量周期之前，使用10mM NaOH再生传感器表面，LOD为0.13 ng/mL。为了提高LOD（0.1 pM），同一作者发表了另一项研究，其中表面的CRP、游离CRP和包被链霉亲和素的金纳米粒子与生物素化抗CRP竞争结合[108].

2.4.2. 微悬臂

Lee等人制作了由SiO组成的微悬臂梁2/Ta/Pt/PZT/Pt/SiO2氮化硅（总厚度=3.5µm）[109]. 微悬臂被Cr/Au涂层，然后形成Calixcrown（杯芳烃衍生物）SAM来锚定抗-CRP。CRP与Cy3染料结合，荧光测量证实CRP仅与抗CRP相互作用。测试表明，这种微悬臂梁可以在60分钟的响应时间内实现亚纳米级的灵敏度。
Wee等人利用掺杂硅的压阻特性[110]. 微悬臂由多层硅构成三N个4/聚Si/SiO2/硅三N个4其中掺硼聚硅是压阻元件。氮化硅的用途是双重的：底层硅三N个4层是一个结构层，而上部Si三N个4该层用于钝化和绝缘微悬臂。将一层Cr/Au蒸发到微悬臂梁上以固定抗-CRP，而微悬臂梁的底部没有生物活性。在100 ng/mL和1µg/mL CRP下测试微悬臂。不幸的是，在最高浓度下，反应波动而不稳定。
Yen等人描述了SiO2/硅三N个4/掺杂poly-Si/Si三N个4/二氧化硅2微悬臂梁，其中氮化硅用于钝化和绝缘，而氧化物用于平衡内置应力(图4b）[111]. 该微悬臂梁的线性响应范围为10–100µg/mL（检测时间约为50分钟）。
表1总结了用于测量CRP浓度的生物传感器的主要特点。

3.温度和pH传感器

临床实践中，伤口温度和pH值的测量通常由受过培训的临床人员使用繁琐的仪器（如热像仪和pH值计）进行。然而，这些仪器不适合对伤口进行实时监测。pH值的测量也可以用石蕊试纸进行，但这种方法精确度低，是一次性使用的，取决于用户决定试纸的颜色。这些局限性阻碍了对临床环境或专业实验室以外的状态进行持续临床评估。临床医生不知道患者在家时伤口治疗的疗效，因为无法持续监测客观生物标志物和预测因素。相反，即使患者没有住院，也可以跟踪伤口状态的演变，这样可以实施更好的个性化治疗，并在感染时进行及时干预。最近的两篇综述描述了用于伤口监测的温度和pH传感器的发展进展[1,112]. 然而，在过去几年里，文献报道了几种可用于监测伤口状况的温度和pH传感器。
McNeill等人提出了一种可灵活佩戴的传感器，用于局部监测皮肤压力、相对湿度和温度[113]. 基板为粘贴膜上的柔性聚酰亚胺印制电路板（Smith&Nephew的OPSITE），而温度传感器为SHT3x-ARP（精度±0.3°C，Sensirion）。这种方法可以用于监测膀胱周围皮肤，但不适用于伤口床。山本等报道了一种无芯片柔性贴片，在PET薄膜上安装了温度传感器[114]. 薄膜的底部涂有一层乙氧基化聚乙烯亚胺（PEIE）和多壁碳纳米管，混合有聚二甲基硅氧烷（PDMS），在含有10wt%MWCNT的PDMS中PEIE浓度为3wt%。该温度传感器是电阻式的，由一层聚（3,4-亚乙基二氧噻吩）聚苯乙烯（PEDOT:PSS）印刷层组成。传感机理取决于多壁碳纳米管和PEDOT:PSS之间通过PET膜的电子跳跃。使用25µm厚的薄膜获得最佳结果，灵敏度约为0.85%ΔR/°C（ΔR是电阻变化）。
Nakata等人在PET上制作了一个可穿戴且灵活的贴片，用于监测皮肤温度[115]. 温度传感器由MWCNTs油墨和1.3 wt%PEDOT:PSS在水中（比例1:3）的溶液组成，该溶液在70°C下印刷并固化。该传感器在22至36.5°C之间进行了测试，灵敏度（定义为室温下电阻相对于电阻的相对变化）为0.85%/°C，但未报告重复性。
Trung等人开发了一种全弹性透明可拉伸门控温度传感器[116]. 该场效应管的源极、漏极和栅极由PEDOT：PSS和聚氨酯（PU）复合材料制成。栅极电介质由PU制成，而感温FET通道是还原氧化石墨烯和PU的纳米复合物。该传感器可以佩戴在皮肤上，在70%的应变下以及在30%的应变下进行10000次拉伸后，其功能完全正常。工作范围为30–80°C，而灵敏度约为每°C 1.34%的电阻变化，可检测0.2°C的变化。
文献报道了用于监测周围皮肤温度的其他传感器[117,118,119]而只有少数研究提出了用于伤口床的温度传感器。与伤口床直接接触的传感器将为持续实时监测伤口状态铺平道路。
Salvo等人探索了分别使用还原氧化石墨烯（rGO）和氧化石墨烯测量伤口温度和pH值的可能性[120,121,122]. 这两个传感器都制作在柔性PET基板上（125µm厚），能够测量四个pH值和四个温度值(图5e） ●●●●。温度传感器是电阻式的，而pH传感器利用GO层羟基（OH）和羧基（COOH）的质子化/脱质子化，以及不同pH下GO层基面上环氧基（COC）的可逆结构变化[123]. pH电池由一个Ag/AgCl RE和四个WE组成。在含有10%FBS和MRC-5（人成纤维细胞系，p33）细胞的最低必需培养基（MEM）的肉汤培养基中评估生物相容性。在25至43°C的人血清中，温度传感器的灵敏度为110±10Ω/°C，重复性为±0.25°C，与金标准相比误差为0.4±0.1°C。在缓冲溶液中，pH传感器在pH值范围4-10内的灵敏度为40±4 mV/pH，重复性误差为±4 mV，滞后0.15 pH单位。pH传感器也在人类血清中测试了1周，在人类血浆中测试了1个月，与商业pH计相比，pH传感器具有约0.1±0.1 pH单位的可接受差异。在25–45°C范围内，温度依赖性为0.01 pH/°C。
2016年和2017年，两个研究小组提出了两种用于体内应用的pH传感器，但这些设备对于人体受试者的持续伤口监测来说似乎过于侵入性[124,125]. Rahimi等人制作了一种pH传感器，用于伤口评估[126]. 将3×3柔性pH传感器阵列制作在纸基上，并嵌入伤口敷料中。每个传感器由Ag/AgCl-RE和涂有PANI的碳WE组成。PANI层掺杂HCl蒸汽以增加电导率。pH传感器在缓冲溶液中进行测试，在pH值2-10范围内的灵敏度约为−58 mV/pH，线性良好（R2= 0.95). pH值范围为4–10时，线性得到改善，其中R2=0.97，但灵敏度降至约-50 mV/pH。24小时后，漂移约为0.01 pH/h。pH从6增加到8的响应时间约为12 s，而pH从8增加到6的响应时间为36 s。用在Dulbecco’s Modified Eagle Media（DMEM）中培养的人角质形成细胞，用10%胎牛血清（FBS）和1%青霉素-链霉素，对pH传感器进行了7天的生物相容性测试。
Panzarasa等人使用膜和伤口敷料中的吡喃-苯扎溴铵离子对检测5.5–7.5范围内的pH变化，但标准偏差太高，无法区分pH值差异小于0.5个pH单位的pH值[127].
Yoon等人描述了一种可以集成到敷料中的潜在pH传感器[128]. 在PET基板上制备了纳米柱基质（聚氨酯丙烯酸酯和NOA63的混合物，直径约400 nm）。WE和RE分别从Au/Ti和Ag/Ti沉积开始制造。通过在银上电镀氯化物获得Ag/AgCl-RE，并用电介质墨水ESL 242-SB与KCl（30%wt%）混合涂覆。WE是通过在金表面电化学沉积聚苯胺（PANI，约50nm厚）获得的(图5a–d）。该pH传感器在pH 2至12的缓冲溶液中进行测试。在整个测试范围内（R2=0.99），灵敏度为60.3 mV/pH，即使弯曲1000次。响应时间小于1s。作者验证了在没有纳米柱结构的情况下，响应时间增加到约9s。重复性试验表明，滞后现象可以忽略不计，而浸泡在缓冲溶液中5至12小时后，pH值为5时的漂移为0.64 mV/h，pH值7时为0.49 mV/h。存在干扰离子，如Na+，K+，新罕布什尔州4+，加利福尼亚州2+、和镁2+pH传感器显示出良好的选择性。当用真实样品（如可乐、咖啡、水和橙汁）进行测试时，该pH传感器获得了与商业pH计相当的结果。
光纤可能是实时伤口监测的一个很有希望的选择，但由于运动和弯曲噪音，制作和嵌入敷料或绷带似乎并不简单。在负压治疗期间，还可以将光纤插入用于吸取渗出物的引流管中。然而，应考虑渗出液通过试管的流动时间，因为长时间的转运可能会改变pH值[129]. 一项有前途的工作是一种微型法布里-珀罗干涉仪，用于监测4.3至6.9之间的pH值，灵敏度为11 nm/pH[130]. 敏感层是聚乙烯醇/聚丙烯酸（PVA/PAA）水凝胶，而干涉仪由空心光子晶体光纤（HCPCF）和单模光纤（SMF）组成。

4.结论

文献报道了大量测量CRP的生物传感器，试图达到与ELISA检测相似或更好的性能。大多数涉及CRP的研究工作都是针对心血管应用，但其中一些生物传感器也适用于监测伤口状况。CRP浓度<8 mg/L被认为是伤口的正常临床条件[27]，而较高的值可用于区分不同的临界条件。Cerveró-Ferragut等人报告称，增殖期和炎症期的平均CRP水平等于90 mg/L，成熟期降至5.2 mg/L[131]. 据报道，创伤相关慢性伤口的平均CRP水平约为66 mg/L[132]而手术治疗骨折后的伤口感染与141 mg/L的CRP浓度相关[133]. 在糖尿病足溃疡中，17 mg/L的CRP浓度阈值可用于区分1级（未感染）和2级（轻度严重感染）溃疡[134]而静脉溃疡的感染阈值设置为20 mg/L[135]. 在糖尿病足骨髓炎的病例中，需要额外截肢的患者的平均值为95.6 mg/L，而浓度<40 mg/L的患者的愈合和病情缓解[136]. 据报告，切口手术部位感染的临界水平为36 mg/L[137]. 这些值表明，许多生物传感器能够区分愈合伤口和非愈合/感染伤口(表1). 然而，只有少数具有足够宽的范围（高达100 mg/L[55,59,79]高达200 mg/L英寸[64,111])这样可以覆盖所有的伤口状况。基于场效应晶体管的生物传感器似乎是最有希望的伤口监测设备。尽管其中一些传感器的工作范围与ELISA类似，但仍需要对商业产品进行验证测试。此外，在将这些生物传感器用于实际用途之前，除了增加检测范围外，还应在实际样品上进行更多测试，然后进行灵敏度（通常未报告或与LOD混淆）、再现性、漂移、交叉干扰和保质期分析。样品大小和制备很少讨论，因此对测量浓度的影响和详细方案应包括在进一步的工作中。另一个突破可能是将这些生物传感器集成到敷料或绷带中，以持续实时监测伤口状况。目前，没有可用的设备，样品稀释对于这种可穿戴传感器来说是不现实的。
在过去几年中，一些温度和pH传感器为通过可穿戴设备或适合于商业敷料集成的材料进行连续实时伤口监测铺平了道路[120,121,122,126,127]. 然而，需要对患者进行测试，以确认这些传感器在实际使用中的可靠性。

致谢

这项工作得到了欧洲委员会通过SWAN-iCare项目（FP7-ICT-317894）和比萨基金会通过SEMPRE项目的部分支持。

作者贡献

P.S.、F.D.F.和M.R.构思了这篇论文；P.S.、A.K.、T.L.和F.D.F.为论文的传感器和生物传感器部分做出了贡献；V.D.、A.J、T.O.、A.C.和M.R.为撰写引言、结论和论文的医学方面做出了贡献；P.S.写了这篇论文；所有作者都监督了这篇论文。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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传感器17 02952 g001 550
图1。(一)纳米间隙嵌入NG-SiNW-FET的示意图（顶视图）和(b条)CRP免疫传感器的使用细节（改编自[55]); (c（c）)混合MOSFET-BJT的示意图。BJT基极电流可用于调节CRP检测的灵敏度（经[57]); (d日)由空气和SiO制成的栅极电介质的纳米间隙嵌入FET的示意图2（经许可改编[58]); (e（电子）)用于检测CRP的HEMT的示意图。2DEG是界面上由CRP结合调节的二维电子气([62]，根据CC BY 4.0许可）。
图1。(一)纳米间隙嵌入NG-SiNW-FET的示意图（顶视图）和(b条)CRP免疫传感器的使用细节（改编自[55]); (c（c）)混合MOSFET-BJT的示意图。BJT基极电流可用于调节CRP检测的灵敏度（经[57]); (d日)由空气和SiO制成的栅极电介质的纳米间隙嵌入FET的示意图2（经许可改编[58]); (e（电子）)用于检测CRP的HEMT的示意图。2DEG是界面上由CRP结合调节的二维电子气([62]，根据CC BY 4.0许可）。
传感器17 02952 g001
传感器17 02952 g002 550
图2。(一)带有NIR-QDs（纳米增强剂）涂层生物素化适配体的SPR芯片示意图([72]根据CC BY 3.0许可）；(b条)S-DAB–ZnSe–PEA QDs纳米复合材料的示意图（经[86]).
图2。(一)带有NIR-QDs（纳米增强剂）涂层生物素化适配体的SPR芯片示意图([72]根据CC BY 3.0许可）；(b条)S-DAB–ZnSe–PEA QDs纳米复合材料的示意图（经[86]).
传感器17 02952 g002
传感器17 02952 g003 550
图3。(一)中提出的柠檬酸铋修饰夹心型免疫传感器的制造和工作原理示意图[93]). 通过阳极扫描伏安法进行检测，以检测HNO中QD中Pb（II）的释放三; (b条)顶部：DNA-将抗-CRP直接固定在金纳米线上；底部：每一步后电化学阻抗的变化([97]根据CC BY-NC-ND 4.0许可）。
图3。(一)中提出的柠檬酸铋修饰夹心型免疫传感器的制造和工作原理示意图[93]). 通过阳极扫描伏安法进行检测，以检测HNO中QD中Pb（II）的释放三; (b条)顶部：DNA-将抗-CRP直接固定在金纳米线上；底部：每一步后电化学阻抗的变化([97]根据CC BY-NC-ND 4.0许可）。
传感器17 02952 g003
传感器17 02952 g004 550
图4。(一)铁的制备三O（运行）4-涂有抗CRP和HRP的金磁性纳米粒子([104]根据CC BY 3.0许可）；(b条)制造的微悬臂的SEM图像[111]（根据CC BY 3.0许可）。
图4。(一)铁的制备三O（运行）4-涂有抗CRP和HRP的金磁性纳米粒子([104]根据CC BY 3.0许可）；(b条)制造的微悬臂的SEM图像[111]（根据CC BY 3.0许可）。
传感器17 02952 g004
传感器17 02952 g005 550
图5。(一)柔性PAN pH传感器示例(b条)传感器尺寸；(c（c）,d日)PAN传感器的SEM图像（经[128]); (e（电子）)与伤口直接接触的pH值（左）和温度（右）屏幕显示传感器示例（经[120]).
图5。(一)柔性PAN pH传感器示例(b条)传感器尺寸；(c（c）,d日)PAN传感器的SEM图像（经[128]); (e（电子）)与伤口直接接触的pH值（左）和温度（右）屏幕显示传感器示例（经[120]).
传感器17 02952 g005
表
表1。文献中报告的不同CRP生物传感器的分析特性（不适用）。
表1。文献中报告的不同CRP生物传感器的分析特性（不适用）。
测量技术/设备检测层中等范围测量时间（不包括准备）敏感参考
场效应晶体管
EGFET（电子管场效应晶体管）抗CRP美国公共广播电视公司3–10毫克/升不适用。不适用。[49]
场效应晶体管半胱氨酸标记蛋白G+抗CRP美国公共广播电视公司3–20毫克/升≈10分钟≈0.01µg/mL/（A/A）[51]
SiNW-FET公司抗CRP美国公共广播电视公司1 fM–1 nM≈200秒不适用。[52]
SiNW-FET公司抗CRP血清3.2–10.4毫克/升不适用。不适用。[53]
SiNW-FET公司Sol-gel+抗CRP血清0.12–10µg/L不适用。不适用。[54]
NG-SiNW-FET公司抗CRP美国公共广播电视公司100毫克/升不适用。不适用。[55]
SiNW-FET公司抗CRP美国公共广播电视公司0.1–10毫克/升<100秒电导变化16-39%[56]
MOSFET-BJT抗CRP美国公共广播电视公司1 pmol/L–1µmol/L不适用。对于BJT，0.80µA/decade@基本电流=−10µA[57]
NG-FET公司SBP-spA+抗CRP血清100微克/升不适用。3.4伏/克/毫升[58]
晶体管抗CRP美国公共广播电视公司10−4–102毫克/升不适用。0.2%电流变化/0.1%CRP浓度[59]
差模HEMT抗CRP美国公共广播电视公司0.01–1000微克/升≈100秒不适用。[63]
EGOFET公司P3HT+抗CRP美国公共广播电视公司220纳克/升–200毫克/升不适用。不适用。[64]
光学
SPR公司抗CRP美国公共广播电视公司1–10毫克/升10分钟不适用。[67]
SPR公司生物素化抗CRP美国公共广播电视公司2-5毫克/升<1小时约10.7 A.U./（µg/mL）[68]
SPR公司蛋白质G+抗CRPTris缓冲盐水-钙1–26毫克/升10分钟不适用。[69]
SPR公司酰胺连接NHS-右旋糖酐+抗-CRP血清0.1–50毫克/升不适用。不适用。[70]
SPR公司RNA适配体血清0.005–0.1 ppm15分钟~2827共振单位/ppm[71]
SPR公司适体+QDs血清5–5000微升约20分钟不适用。[72]
SPR公司DNA适配体不适用。0.35–12.5毫摩尔/升不适用。0.0044度位移/nmol/L[73]
SPR公司PMPC公司血清10–1000 pM不适用。不适用。[74]
SPR公司阿普塔默血清10 pM–100 nM不适用。不适用。[75]
SPR公司帕利烯-N+抗CRP不适用。1–1000微克/升约20分钟不适用。[76]
SPR+光纤抗CRP血清9微克/升–70毫克/升约10分钟104纳米/理化单位[77]
光纤抗CRP美国公共广播电视公司5–12.5毫克/升10分钟107秒−1/pCRP摩尔数；
~317 × 10三秒−1/mCRP摩尔		[78]
光纤布拉格光栅GO+抗CRP血清0.01–100毫克/升不适用。不适用。[79]
荧光抗CRP等离子体0.03–5毫克/升180秒不适用。[80]
荧光抗CRP唾液10微克/升–10纳克/升12分钟不适用。[81]
荧光抗CRPHEPES公司0.1–50 mg/L（LOD 0.004 mg/L）约26分钟不适用。[85]
荧光S-DAB–ZnSe–PEA QDs+抗CRP血清0.5–10毫克/升不适用。−2 × 10−8A.U./log（mg/L）[86]
化学发光CdSe/ZnS/PEG-COOH QDs+抗CRP美国公共广播电视公司1–10毫克/升>3小时不适用。[87]
化学发光ssDNAPBST公司0.0125–10毫克/升30分钟≈ 171/ C类 o个 n个 c（c） . ( 米 克 L（左） ) [88]
电化学
电位测定法半胱胺+金纳米粒+抗CRP氯化钠5–25毫克/升10分钟不适用。[90]
电位测定法ZnO+抗CRP美国公共广播电视公司10−6–1毫克/升<10秒~13 V/log[浓度（mg/L）][91]
安培测量法抗CRP血清2.6–100微克/升200秒0.026µA/（ng/mL），2.6–50 ng/mL[92]
安培测量法抗CRP+硫化铅QDHNO公司三0.2–100微克/升，检出限0.05微克/L>2小时不适用。[93]
安培测量法抗CRP+HRP+TMB美国公共广播电视公司0.5–200微克/升10分钟不适用。[94]
安培测量法HOOC-MBs+抗CRP血清0.07–1000微克/升，检出限0.021微克/L90分钟2 × 10−7A类[95]
环境影响报告ssDNA+抗CRP血清12–25毫克/升>10分钟3.125–25 mg/L中0.0067Ω/（mg/L）[97]
环境影响报告抗CRP美国公共广播电视公司约0.4–42 nM，检测限为11µg/L>1小时不适用。[99]
压电学
质量控制模块铁三O（运行）4和Au NPs+抗CRP美国公共广播电视公司0.003–200µg/L，检出限1纳克/升30分钟不适用。[104]
质量控制模块金纳米粒子+抗CRP美国公共广播电视公司0.02–30毫克/升>1小时11赫兹/（µg/mL）[105]
质量控制模块抗CRP血清约170–667微克/升约60分钟~10赫兹/（微克/分升）[106]
质量控制模块SA涂层Au NPs+抗CRP美国公共广播电视公司0.1 pM–0.53 nM约25分钟不适用。[108]
微悬臂抗CRP美国公共广播电视公司100微克/升和1毫克/升>15分钟不适用。[110]
微悬臂抗CRP美国公共广播电视公司1–200 mg/L，线性，10–100 mg/L约50分钟不适用。[111]

分享和引用

MDPI和ACS样式

Salvo，P。；迪尼，V。；科奇恩，A。；Janowska，A。；橘子，T。；Chiricozzi，A。；Lomonaco，T。；Di Francesco，F。；罗曼内利，M。C-反应蛋白、温度和pH的传感器和生物传感器及其在监测伤口愈合中的应用：综述。传感器 2017,17, 2952.https://doi.org/10.3390/s17122952

AMA风格

Salvo P、Dini V、Kirchhain A、Janowska A、Oranges T、Chiricozzi A、Lomonaco T、Di Francesco F、，罗曼内利·M·。C-反应蛋白、温度和pH的传感器和生物传感器及其在监测伤口愈合中的应用：综述。传感器. 2017; 17(12):2952.https://doi.org/10.3390/s17122952

芝加哥/图拉宾风格

Salvo、Pietro、Valentina Dini、Arno Kirchhain、Agata Janowska、Teresa Oranges、Andrea Chiricozzi、Tommaso Lomonaco、，法比奥·迪·弗朗西斯科（Fabio Di Francesco）和马可·罗曼内利（Marco Romanelli）。2017.“C-反应蛋白、温度和pH的传感器和生物传感器及其在监测伤口愈合中的应用：综述”传感器17，第12期：2952。https://doi.org/10.3390/s17122952

请注意，从2016年第一期开始，该杂志使用文章编号而不是页码。请参阅更多详细信息在这里.

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