1.简介
目前，光电传感器已应用于农业水果或茎生长监测[1]，高灵敏度一氧化氮检测[2]，脉搏血氧饱和度，用于脉搏率和氧合测量[三]和胃癌的唾液诊断[4]. OPT101（单片光电二极管和单电源跨阻放大器，美国德克萨斯仪器公司）是一种将光信号转换为电子信号而不产生附加噪声的光电传感器[5]并具有信号放大功能。这些著名的优势促使OPT101被用于非侵入性临床。 在重症监护室（ICU），例如新生儿和接受紧急护理的患者，对开发无创智能监测技术有着重要的要求。例如，休克通常会导致急性血流减少、无氧代谢等，如果持续的话会造成不可逆转的损伤和死亡。手术中不可避免的出血和外伤性休克是一种致命的并发症，死亡率高达~50%[6]. 评估休克严重程度的传统临床方法是测量中心颈内中央静脉（ScvO）的血氧指数2) [7]. 然而，获得这种可接受的血氧指标的间歇性和侵入性程序实际上阻止了持续的休克监测，这对于临床医生判断抢救休克患者的最佳时间窗口至关重要。无创、连续和智能监测技术势在必行。同样，“显著杀手”深静脉血栓形成是手术后的一种危险并发症，尤其是对老年患者来说，它可能会导致一系列与心脑血管相关的高发病率疾病[8]. 通过无创智能监测技术，我们可能能够早期发现该病，观察其发展，更好地指导和评估治疗效果。此外，医生和护士经常工作时间长，工作疲惫不堪，这可能会增加疲劳程度，导致意外事故[9,10]. 然而，医院目前的技术无法提供连续或敏感的测量来解决上述问题[7,11,12]. 为了加快工作进度，需要使用无创和智能监测技术。 近红外光谱（NIRS）的波长范围为700 nm至900 nm，是一种无创、实时的技术，能够连续测量生物组织中的血流动力学变化[10,13]. 近红外光谱作为一种有效、无损、非电离的测量技术，越来越受到研究者的关注。近年来，近红外光谱已广泛应用于包括农业监测在内的各个科学领域[14]，食物测试[15]，药物分析[16]，医疗诊断[17]将近红外原理与光电传感器相结合，介绍了一系列近红外仪器。在NIRS仪器中使用了多种光电传感器[18]，例如采用连续波NIRS的光电二极管（OPT101，德克萨斯仪器公司，达拉斯，德克萨斯州，美国）[6]，频域NIRS采用光电倍增管（PMT，PicoQuant，德国柏林）[19]，采用单光子计数雪崩光电二极管的NIRS漫相关光谱（APD、Pacer、美国佛罗里达州棕榈滩花园）[20]，或时域NIRS采用条纹/时间选通增强型电荷耦合器件相机[21]. 虽然OPT101的灵敏度不是所有探测器中最高的，但它仍然被称为高灵敏度、高增益和低噪声。此外，OPT101在我们的NIRS波长（750 nm、805 nm和850 nm）中具有更高的响应度，与其他传感器相比相对较小且更便宜。值得注意的是，OPT101可以在探头的软电路中嵌入LED光源，使整个fNIRS设备更加紧凑和耐磨。此外，在临床NIRS仪器的应用中，APD和SiPM需要比OPT101更多的电子设备。在目前阶段，与其他类型的NIRS相比，连续波NIRS（大多使用光电二极管OPT101）更接近临床应用。 与普通诊所相比，ICU需要床边便携式技术、实时敏感监测和无创测量，以便为患者提供更多的重症监护和及时治疗。无创监测、便携和仪器相对紧凑的优点意味着嵌入式光电传感器连续波NIRS技术是ICU的一种很有潜力的方法。在这里，我们尝试将OPT101集成到便携式NIRS设备中，尤其是ICU中，并回顾了我们的团队和合作者近年来取得的成功应用，其中一些已在生物医学光学期刊上报道。
在本文中，我们回顾了我们的ICU专用近红外光谱技术，在仪器中使用3波长（735 nm、805 nm和850 nm）集成LED作为近红外光源，OPT101作为检测器。介绍了OPT101在近红外波长（700～900 nm）范围内的光电响应特性，特别是我们定制的NIRS器件中的三种光源波长。此外，利用真实的光传播模型定量分析了OPT101在人体被测组织中传感信号的可行性。然后我们报告了这些NIRS设备的测量算法，以测量对疾病敏感的血流动力学参数。之后，我们报道了三种成功的OPT101嵌入式ICU专用NIRS设备，其中一种用于血栓的早期诊断和疗效跟踪，一种用于无创监测休克患者的状况，另一种用于长时间工作的医务人员的疲劳评估[6,9,17,22]. 进行了人体实验，以充分测试这些设备的可靠性。我们的数据表明OPT101在ICU特定NIRS设备中的成功应用，以及OPT101的巨大潜力在医学和家庭保健方面。 2.方法和材料
2.1. 光电探测器OPT101及其适用探头设计
光电探测器OPT101(图1a） 是一种带有片上内置跨阻放大器的集成光电二极管。放大器设计用于单电源或双电源供电操作，适用于含电池的仪器。芯片上光电二极管和跨阻放大器的集成设计可以有效地减少电流泄漏、噪声和杂散电容引起的增益峰值。此外，在光电导模式下，8.1×10−3英寸2光电二极管提供相当高的线性度和非常低的暗电流。定量地说，OPT101的工作电压范围为2.7 V至36 V，其静态电流仅为120μA。对于OPT101的电路设计，外部5 MΩ反馈电阻和外部10 pF电容的带宽为2.5 kHz。直流增益和实际工作电压为6×106V/A和5V。如中的特殊响应曲线所示图1b和表1，OPT101在指定波长（735 nm、805 nm和850 nm）下的响应度接近峰值86%左右，高于SiPM传感器（约5%）和APD传感器（约80%），并允许在这些波长下高灵敏度感测光。 表1显示了OPT101与NIRS仪器中使用的其他光电传感器的正负对比。在列出的所有光电传感器中，OPT101的灵敏度并不突出；然而，它仍然足够高，能够敏感地非侵入性测量人体的血流动力学变化。此外，OPT101具有高增益和低成本的特点。此外，OPT101具有内置跨阻抗放大器，与APD和SiPM不同，在临床NIRS仪器中不需要更多的电子设备。它可以简单地在软电子电路板中嵌入LED，使NIRS更加便携甚至可穿戴。OPT101的优点包括足够灵敏的响应度、微型结构、先进的电子特性和低成本，使其非常适合我们的床边护理仪器设计，可以记录选定波长的光强变化，以测量人体血流动力学。 这里，OPT101用于采集人体某一测量部位的光强信号，并将采集的光信号转换为电信号，如电压信号。输出电压响应被记录下来，转换成生理变化，并显示在我们定制的NIRS软件中。在我们使用OPT101的NIRS仪器中，单独校准OPT101或每个传感器阵列配置并不重要，这是绝对测量所必需的。基于线性光电响应和线性放大器响应，OPT101的输出电压响应随光强线性增加。其原因是，我们实际上从检测到的光强变化序列与初始检测到的光强度基线的比值中获得了光密度变化，这属于相对测量。
图1c–f显示了嵌入式光电探测器的探针设计，用于手持弯曲扫描健康探测器（c）、血栓检测仪（d）、疲劳监测仪（e）和休克状态报告器（f）的应用。根据感兴趣的测量区域、表面几何形状和数据处理算法，探测器的数量、光源和探测器之间的间隔以及光源和探测器的配置在上述应用中有所不同。例如，手持弧形扫描健康探测器图1c是专门为测量腿部、手臂和乳房而设计的，具有圆形几何形状，因此探针表面被设计为与这些组织一起弯曲。光源和探测器的间距为2.5 cm，这是适用于被测人体组织的最佳值的平均值。此外，该探测器的应用是相对双边比较测量。因此，采用了光源旁边两个OPT101的对侧放置。 血栓、疲劳和休克探测器设计在柔性印刷电路板上，两个位置都贴上黑色挡块皮革，使探测器和检测表面完全紧密地贴在一起，以测量皮肤区域。这种设计有效地降低了背景噪声和信号泄漏。弯曲探测器采用刚性电路板设计，硬封装，便于手持扫描不同身体组织表面。
在如上所述设计探测器探针时，信噪比是光电探测器应用的关键问题。在这里，我们以人头这个最复杂的组织结构为例来解决这个问题。使用蒙特卡罗方法模拟体素化组织介质中的光传播[35]，我们计算出信号灵敏度分布（SSD）图(图2)在可见的中国人中[36,37,38]头部模型。SSD图显示为带有定量轮廓的伪彩色图。SSD数据表明，当信噪比高于OPT101传感器的极限（1×10−7此外，深度超过3cm的组织区域的累积光信号高于1.27×10−6这也支持通过探测器OPT101敏感可靠地感应来自被询问组织体积的光信号。此外，通过使用OPT101，fNIRS技术可以在便携式、紧凑型和兼容的设计中实现。 2.2. 近红外光谱的测量算法
基于血红蛋白是近红外光的主要吸收体，而人体的主要发色团水对近红外灯几乎透明的原理，以及氧血红蛋白和脱氧血红蛋白在近红外范围内的吸收光谱差异很大，NIRS能够无创地测量人体组织的血流动力学变化。如所示图2，一个近红外光源将光发射到组织中，OPT101接收来自该位置组织的光，该位置距离（r0)远离光源。r值不同0我们的OPT101 NIRS ICU专用设备可以提取不同组织层的生理参数。具体而言，OPT101检测到的来自穿过被测组织的光的光强（I）信号通过以下等式转换为光密度（OD）：我在哪里0是初始灯光强度。U型0U是初始转换电压和响应于I的转换电压信号0和I。采用最小二乘拟合方法，以光密度为纵坐标，光源与传感器之间的距离为横坐标，得到波长λ处光扩散因子之间的关系我（D（λ我))和斜率（S（λ我))可以按如下方式提取[9]: 这里，D（SS）是标准样品的光扩散系数。HbO的绝对浓度2（[血红蛋白2])和Hb（[Hb]）由以下等式计算[6,9]:哪里和是HbO的消光系数2波长λ下的Hb我分别是。在我们的应用中，HbO使用735 nm和850 nm2和血红蛋白定量。波长λ下的光衰减系数我,计算公式为[9]: 是标准样品的光衰减。【HbO】2]和[Hb]相对于初始值（∆[HbO2]和∆[Hb]）如下所示[9,39]: 这里，∆μ一（λ） 是波长λ下介质吸收系数的相对变化。
2.3. ICU专用NIRS设备及实验测试
本文通过血栓诊断和监测、患者休克状态监测和疲劳评估，阐述了OPT101作为光电探测器在我们实验室ICU专用NIRS设备开发中的新应用。所有这些应用生成的设备由三部分组成，即光学探头、控制电路模块和数据分析软件。光源是3波长（735nm、805nm和850nm）集成LED。所有数据收集工作均得到道德委员会的批准（批准号：XHECD-2014-005）。
2.3.1. 血栓诊断与监测
血栓是一种严重的并发症，可能导致严重的发病率和死亡率，通常发生在患者和术后人群中。大多数血栓患者有发生血栓后功能障碍的风险，导致长期发病，并导致溃疡、慢性肿胀、皮肤损伤和其他临床表现。然而，传统的诊断依赖于复杂的成像方法，这也可能导致侵入性造影剂注射和电离过程[11,12]. 我们建议在患者休息状态下开发便携式NIRS，用于血栓诊断、监测和疗效评估[17,22]. OPT101嵌入式NIRS设备如所示图3.图3a显示了我们在临床现场监测中收集血栓患者数据的真实场景。图3b展示了我们的定制设备设计和图3c显示了光源和探测器在探头中的位置。图3a还说明了设备的使用。探头包括一个光源和周围的六个探测器。光源和探测器由一个控制电路模块驱动，以发射735 nm和850 nm的光，控制模块按照一组时序从OPT101探测器收集信号。光源和OPT101探测器之间的距离为2.8厘米，大多数信号都来自早期血栓组织（如腿部和手臂）的肌肉层。我们试图探索∆[HbO的值2]∆[Hb]可以反映血栓的发生或状态。 我们收集了9名血栓形成患者治疗期间和治疗后的数据，以及7名健康受试者的数据进行对比。我们分析了这些数据并绘制了∆[HbO的散点图直方图2]/∆[Hb]用于两个群体之间的统计比较。每隔一天对患者进行溶栓治疗。我们还使用我们的设备收集∆[HbO2]从治疗前一天和治疗期间分析血栓与健康腿的治疗效果。
2.3.2. 监测休克患者
据报道，创伤和出血导致休克的致命风险通常很高，死亡率高达50%[40,41]. 然而，目前的临床技术用于测量间歇性和侵入性手术患者的休克严重程度，这不允许临床医生判断抢救患者的最佳时间。我们开发了一种便携式空间分辨率近红外设备，用于床边监测休克患者。 在此应用中，我们建议使用组织血氧饱和度（StO2)在中央颈内中央静脉周围的组织中测量，作为休克严重程度的指标。StO值2由[HbO计算2]和[Hb]如下： 与血栓诊断相比，NIRS对休克患者的监测(图4a） 提供颈部外侧区域生理参数的测量(图4c） 。一种柔性光学探针的空间分辨率设计(图4b） ，允许绝对测量[HbO2]和[Hb]。图4a显示了用于冲击监测的设备。 休克患者监护仪的探头上有一个近红外光源和两个探测器。光源和两个OPT101探测器之间的距离略有不同，r1和r2分别是。以源点为中心，从一个探测器到另一个探测器的角度为α。α值在0°至13.5°范围内变化。此外，角度的典型值在4.5°和9.5°之间。角度的设置是由于两个限制，即OPT101之间的安全距离和r之间的微小差异1和r2.微分集r1和r2，以及绝对测量算法，我们能够获得StO的测量值2在冲击状态敏感区，中央颈内中央静脉周围的组织。我们在休克治疗后一天收集了12名患者的数据。为了进行比较，我们不仅分析了StO2，也包括ScvO2通过线性分析和Bland-Altman图，这是冲击预测的金标准指标[6]. 2.3.3. 疲劳评估
医生和护士通常在ICU长时间工作，因此疲劳成为一个严重的问题，需要定量管理和适当干预。在这里，我们关注的是长时间工作或操作引起的疲劳。采用电脑游戏范式诱发ICU临床医生的工作疲劳。我们招募了10名健康受试者，使用逼真的驾驶模拟器平台玩电脑游戏7小时，如图5a.要求受试者在整个7小时电脑游戏期间每小时进行一次视觉选择性注意力测试。我们用便携式NIRS成像仪（探针如图所示图5b） 在开始驾驶时贴在受试者的额头上，然后每1小时贴一次(图5a） ●●●●。通过血液动力学记录（[HbO2]和[Hb]）。[HbO变化数据2]注意力测试中记录的[Hb]用于测试其是否可用于疲劳评估。如所示图5b、 疲劳评估探针包含一个近红外光源和20个探测器，允许8个通道的检测，并通过距离光源最近的探测器减少皮肤伪影和∆[HbO的绝对测量值2]和∆[Hb]。图5c显示了我们定制的用于疲劳评估的NIRS设备的图片。 在近红外光谱数据记录过程中，我们还记录了受试者对键盘上的注意力刺激的反应和反应时间。为了进行数据分析，我们将10名受试者在每次注意力测试中的平均行为因子合成为准确性/RT，以量化受试者的心理疲劳。然后，我们分析了血液动力学参数与行为数据准确性/RT之间的关系，以及电脑游戏导致的疲劳增量。我们还计算了疲劳程度增加时的前额激活图，以便直观地可视化前额活动的疲劳调整。
3.结果
3.1. 血栓的诊断与疗效评价
图6a显示了合成血流动力学参数∆[HbO的比较2]/∆[Hb]在正常受试者和血栓患者之间。通常，∆[HbO的值2]/正常人的∆[Hb]（11.0±0.95）高于血栓患者（9.6±1.10）。学生t吨-测试还表明，正常人和血栓患者的上述测量值有显著差异(对< 0.001). 在另一边，图6b显示治疗效果的血液动力学反应。∆[HbO的值2]在血栓中，腿在治疗后减少，并在恢复阶段逐渐增加，最终在治疗后两天达到显著更高的值。对于健康的腿，∆[HbO的值2]在一天内恢复到初始状态，然后在治疗后保持稳定。因此，我们的无创NIRS血栓监测仪监测的血液动力学反应能够区分血栓区域和人体健康区域，并根据合成的血流动力学参数（∆[HbO2]/∆[Hb]）或相对更灵敏的指标2]). 3.2. 监测休克患者
作为预测休克严重程度的金标准指标，ScvO2实验期间，还通过常规血滴采样和血气分析收集了每个受试者的数据。ScvO公司2作为对比，测试StO是否2NIRS电击监测仪测量结果可靠，对电击严重程度监测敏感。图7a显示了StO之间的显著线性回归2和ScvO2StO结果之间的相关系数2和ScvO2高（R=0.843，对< 0.001). 如所示图7b、 在超过StO 95%置信区间的12个数据中，只有3个数据点2然而，这三个数据点非常接近95%的置信区间。图7c是StO的Bland-Altman图2和ScvO2，这清楚地说明了这两个参数之间存在较好的一致性（平均差异为4.16%）。它表明StO2在ScvO中测量2近红外光谱（NIRS）的人体起源位置有可能替代目前的金标准参数ScvO2. 3.3. 疲劳评估和数据
关于疲劳评估，图8表明前额叶活动诱导的∆[HbO2]通过NIRS成像仪测量，行为表现因子准确性/RT随玩电脑游戏的时间呈非线性变化。图8a显示前额激活图，后面是连续的电脑游戏持续时间。伪彩色图显示，激活的幅度在前额叶逐渐增加，尤其是在中底部前额叶区域，该区域在图中的黑色矩形框中突出显示(图8a） ●●●●。提取大脑激活的平均值（以∆[HbO表示）后2]对于每一个受试者，我们统计其随持续时间的变化，以及行为表现。我们发现疲劳诱导的∆[HbO2]疲劳导致的行为表现以类似相反的趋势下降，而上升(图8b） ●●●●。有趣的是，统计平均值∆[HbO2]准确度/RT显示出强烈的负线性相关性（R=−0.896，对= 0.002). 4.结论与讨论
凭借光电探测器OPT101，我们创新性地开发了一系列用于ICU的近红外设备，包括普通健康扫描仪、血栓监测仪、休克患者监测仪和疲劳评估成像仪。所有这些设备都是无创、便携、紧凑和实时的。这些设备在无创、非电离和连续测量方面的综合优势超过了用于这些严重疾病的当前方法或传统技术。每个器件的实验研究都显示出良好的可靠性和灵敏度。整个研究充分展示了OPT101在医学和生命科学领域的近红外光谱应用，表明OPT101的巨大潜力，以及OPT101嵌入式便携式NIRS在ICU和多功能家庭保健中的可行性。
我们对血栓监测仪的研究表明，近红外光谱监测∆[HbO2]/∆[Hb]在血栓诊断、疗效跟踪和评价中发挥了相当敏感的作用。值得注意的是，监测探头适用于早期血栓组织，如腿部，这表明该设备在家庭护理中用于早期检测和发展血栓。在监测休克患者的应用中，我们发现StO2在中央颈静脉周围组织中测量的结果与金标准指示剂ScvO非常一致2通过血滴取样和血气分析测定。显然，ScvO2无法连续实时测量，这意味着实际上不可能监测休克并预测抢救患者的时间窗口。相反，StO2NIRS电击监测对于监测电击的发生和电击严重程度的变化非常合适。对于疲劳评估，变化∆[HbO2]NIRS疲劳成像仪测量的疲劳程度随工作时间增加而增加，与疲劳调整后的行为表现得分呈高度负相关（R=-0.899，对= 0.0026). 这一发现有力地支持了NIRS以无创和现场的方式对疲劳进行定量评估。
未来，我们希望扩大OPT101嵌入式NIRS的范围，以在生命科学中获得更多应用。OPT101的灵敏度预计将越来越接近其他类型NIRS仪器中昂贵的传感器，这可能会使NIRS变得紧凑、低成本和接近平移。此外，根据表1SiPM传感器越来越小，具有良好的特性，特别是高时间分辨率，这表明其在紧凑型时间分辨或相关NIRS方面具有很大的潜力。 此外，即使OPT101在目前阶段已经足够小，预计在不久的将来也将采用补丁式设计，这将允许对上述NIRS设备进行灵活和可穿戴的设计，以实现更智能的医疗保健。
