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第4卷
第3版
10.3390/膜4030356
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膜结合货物的细胞内贩运：一个小舰队的观点

通过
梅兰妮·梅斯特
和
丽塔·蒂卡宁
*
德国吉森大学医学院生物化学研究所，Friedrichstrasse 24，35392
*
信件应寄给的作者。
膜 2014，4(3), 356-371;https://doi.org/10.3390/mebranes4030356
收到的提交文件：2014年5月26日/修订日期：2014年6月28日/接受日期：2014年7月2日/发布日期：2014年7月11日
（本文属于特刊膜受体贩运)
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摘要

:
普遍存在且高度保守的flotillin蛋白，flotillin-1和flotillin-2，已被证明参与各种细胞过程，如细胞粘附、通过受体酪氨酸激酶的信号转导以及细胞贩运途径。由于flotillins被酰化并形成异齐聚物，因此它们与富含胆固醇的脂质微结构域构成关联。近年来，这种微域被认为是参与内吞和其他细胞贩运步骤的平台。这篇综述总结了目前关于船队在膜结合货物内吞和内吞事件中作用的研究结果。根据最近的研究结果，我们将讨论浮子蛋白在内吞作用中的拟议功能，这些研究结果指出浮子蛋白的作用先于货物分子的实际内吞作用。最近的研究结果还表明，船队可能对特定货物分子的内体分选和再循环很重要。除这些方面外，还将讨论在生长因子信号传递的背景下，船队本身作为潜在货物的细胞贩运途径。

图形摘要

1.脂质微结构域与内分泌

最初，脂微区在20世纪90年代初被描述为不溶于Triton X-100等低温非离子洗涤剂的膜结构，因此漂浮在低密度组分中[1]. 自从Simons和Ikonen在1997年提出脂筏原理以来[2]，多年来一直在改进。如今，此类脂质微区被视为富含胆固醇和鞘脂的特定纳米级组合，它们构成细胞膜中的液相。这些微域是动态的，可以结合起来作为信号平台或在膜贩运中发挥作用[三]。
蛋白质的某些修饰和性质增加了它们与脂质微结构域结合的倾向。例如，糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白与筏的结合是通过其糖脂锚定介导的[4，5]. 多重酰化已被证明可以增强蛋白质对液相膜相的亲和力。例如，Src家族的酪氨酸激酶被双重酰化，因此与筏相关[5，6，7，8]. 棕榈酰化是一个在半胱氨酸残基中发生的可逆过程，被认为是从脂质微结构域中招募或排除蛋白质的调节手段[9]. 然而，单一的棕榈酰化不足以将蛋白质募集到筏中，转铁蛋白受体可以棕榈酰化，但组成性地位于筏外，这一点可以证明[9]. 除了GPI锚定和酰化外，蛋白质的齐聚提高了它们对筏的亲和力，也可以以支架方式稳定各自的微结构域[9，10，11，12]。
细胞内吞大致可分为两类：网格蛋白介导的细胞内吞（CME）和非网格蛋白依赖的细胞内食（CIE）。对于最近的评论，请参考读者[13，14，15，16]. 与CME及其结构成分氯氰菊酯的详细机械洞察力相比，CIE的了解要少得多。到目前为止，CIE的一个主要特征是，即使是未涂层的膜孔也可以内陷并内化到细胞中。虽然CME依赖于动力学来切断囊泡，但动力学依赖和独立的CIE途径都已被描述。小窝的裂变，用小窝蛋白和小窝蛋白装饰的质膜内陷结构[17]，取决于dynamin[18，19]. 另一方面，浮子蛋白介导的一些货物分子的内吞作用被认为是不依赖于动力蛋白的[20，21]，而生长因子诱导的船队内部化显然取决于动力蛋白[22]. 在这篇综述中，我们只简要总结一下舰队在CIE中的建议作用。有关特定货物分子内吞作用中的漂浮物的更全面综述，请参阅Otto和Nichols最近的综述[23]. 本综述的目的是批判性地讨论最近的研究结果，这些研究结果表明，在某些货物分子的情况下，船队可能不会积极参与内吞作用，而是参与了甚至可能通过CME发生的内吞摄取之前的一个步骤。此外，我们还将深入了解船队在内体内货物分拣中的新兴作用。

2.Flotillin蛋白家族

Flotillin-1/reggie-2和Flotillin-2/reggie-1通过酰化作用与特定的膜微结构域组成性结合（Flotillin-1中的一个棕榈酸酯，Flotillin-2中的一种肉豆蔻酸酯和三种棕榈酸酯）[11，24，25]，齐聚[11，12，21，26]和胆固醇结合([27]; 我们未发布的数据）。Bickel发现后等。，船队被认为在膜贩运过程中发挥作用[28]. 最初，有人建议船队与卡维奥莱联合[28，29]，但后来的研究清楚地表明，船队参与了特定非小泡微结构域的形成[20，30]. 此外，我们对flotillin-2基因敲除小鼠的未发表结果并未显示小窝蛋白表达有任何显著变化。如今，船队通常被用作非小窝筏的标记蛋白。它们能够漂浮在Triton X-100不溶性膜制剂的低密度组分中，因此被命名为flotillins，并表明它们与筏的联系[28]。
从结构上讲，船队由两个领域组成，其功能尚未详细阐明。N末端SPFH（气孔蛋白/禁止蛋白/flotillin/HflK/C）结构域包含酰化位点[11，24，25，27，31]，而C末端的所谓flotillin结构域介导寡聚化，并包含对flotilin功能重要的Ala-Glu重复序列和磷酸化酪氨酸[11，12，26，32，33，34]. 这两种船队蛋白普遍表达，在物种间保守且彼此同源[35，36]，尽管它们看起来功能不同。然而，一个小鱼群的表达依赖于另一个，一个鱼群的耗尽或缺失也会降低另一个的稳定性。然而，flotillin-1似乎更依赖于flotillin-2，反之亦然[26，37，38]. 在功能上，flotillins参与了多种细胞过程，如细胞迁移和粘附、受体酪氨酸激酶和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的信号传递以及膜转运。有关flotillins在信号转导中的作用以及在癌症中的假定作用的详细信息，我们希望读者参考我们最近的综述文章[34，39，40]。
小鱼群显示出动态细胞定位，不同细胞类型之间差异很大[21，31]. 在生长条件下，浮萍主要定位于质膜和内体结构，即、晚期内体、再循环内体和外体[12，27，31，41，42，43，44，45，46]. 然而，在缺乏生长因子的情况下，浮萍通过细胞内的再循环重新定位到质膜上。在表皮生长因子（EGF）的刺激下，Src家族激酶在几个酪氨酸残基磷酸化小分子，小分子寡聚体的大小增加并移位到晚期内体[12，32，33]. 此外，flotillins积极参与信号通路，例如受体酪氨酸激酶信号通路和MAPK信号通路[37，38，39，40，47]。

3.推测的血小板依赖性内吞途径的发现

迄今为止，一些货物分子，如GPI-锚定蛋白CD59、霍乱毒素B亚单位（CTxB）、阳离子分子和多聚酶、蛋白聚糖和蛋白聚糖结合配体，以及尼曼-匹克C1-like 1蛋白（NPC1L1）[20，21，48，49，50]建议利用依赖于flotillin-1的内化途径(表1). Glebov提出了船队将建立自己的CIE途径的最初想法等。，who发现在磁性纳米粒子（磁流体）的液相吸收后，早期内吞囊泡中的flotillin-1数量增加[20]. 然而，他们没有观察到flotilin-1与转铁蛋白（Tfn）（CME的经典货物）或这些早期内吞囊泡中的网格蛋白的共定位。由于这些发现，再加上flotilin-1在HeLa和COS-7细胞中与GPI锚定蛋白CD59和神经节苷脂GM1共定位的观察结果，Glebov等。推断船队参与一种不同于CME的内化途径。研究结果进一步证明了这一点，即在表达显性阴性版本的AP180后，形成氯氰菊酯包被凹坑（CCPs）所需的分子[51]，胞外表达的flotillin-1-GFP仍与CTxB在内吞囊泡中共定位，flotillin-1的缺失部分抑制了对CD59抗体的摄取[20，52]. 然而，与受体GM1结合的CTxB作为筏式标记物有点争议，因为CTxB/GM1不仅被CIE内吞，而且还通过CCPs和CME内吞[53，54]. 在超薄冰冻切片免疫标记后，检测到flotillin-1-GFP和CTxB阳性的囊泡。然而，据作者称，在这些囊泡中仅发现15%的总flotillin-1-GFP，并且CTxB和CD59均未在flotillin-1-GFP阳性囊泡和质膜内陷中显著富集。荧光全内反射（TIRF）实时成像显示，flotillin-1-GFP在质膜上的动态行为，囊泡向细胞内部消失。观察到，与CCV相比，flotillin-1-GFP阳性囊泡和质膜上的微结构域是非常动态的，以较高的平均速度移动[20，21]. 浮萍在质膜上的动态运动与脂质微区的波动和变化寿命一致[55，56]. 然而，含有flotillin-1-GFP的小泡以低于CCPs的三分之一的频率芽入细胞[20]. 追求船队将定义CIE途径的想法，Frick和同事提出船队可能是该途径的结构组成部分[21]. 他们观察到，flotillin-1-GFP和flotillin-2-GFP的异位表达诱导它们聚集到特定的flotillin微结构域，这些微结构域诱导膜弯曲，从而产生膜芽，进而芽向细胞内部。他们认为，高度动态的船队微域在内部化之前就变得静态了[21]，这可能是由于浮萍低聚物聚结成较大的低聚物结构所致，正如我们已经证明的，在EGF刺激细胞时发生[12]. 自从弗里克研究以来等。基于GFP标记的浮萍蛋白的过度表达，在运输和寡聚方面不一定完全类似内源性蛋白质，浮萍诱导膜芽的能力有待于进一步研究。然而，这项研究优雅地表明，漂浮物组装成微结构域，这一特性是基于它们形成低聚物的倾向，我们和其他人后来也观察到了这一点[12，21，26]。
表
表1。关于细胞分选和内吞作用中浮萍的文献综述。
表1。关于细胞分选和内吞作用中浮萍的文献综述。
分拣过程参考文献
Flotillin辅助内吞作用[37，41，50，57，58]
极化分拣[59，60，61，62，63，64，65]
外显子[27，44，46，66]
内体分选[42，67，68，69]
Flotillin齐聚[11，12，26，32]
Flotillin依赖性内吞作用[20，21]

4.依赖船队的货物贩运和分拣：超越细胞内吞

4.1. 小群菌在内切体内的事件分类中的作用

近年来，一些出版物表明，浮萍素在内体分选过程和内体中外体小泡的形成中发挥了作用。外泌体的产生和释放经常发生在多泡体（MVB）中，然后与质膜融合，从而将其腔内小泡（ILV）作为外泌物释放到细胞外空间[70，71]. 一些出版物提出了脂质微结构域和浮萍在外显子体生成中的作用[27，44，46，72]. 四spanin CD63和Alix通常被认为是富含外显体的蛋白质，因此可以用作研究外显体释放的标记物[66]. 施特劳斯及其同事发现，少突胶质细胞的胆固醇治疗导致外泌体释放增加，这些外泌物富含flotillin-2、Alix和EGFP-CD63[27]. 相比之下，Baietti等。发现Alix和CD63，以及syntenin，存在于MCF-7细胞释放的浮子阴性外泌体中[73]. 根据Phuyal及其同事的研究，flotillin-1和flotillin-2的耗竭均不影响外泌体的释放数量，而caveolin-1和annexin A2对外泌物的分类受到了损害[46]. 因此，船队可能参与特定蛋白质向ILV的分选，ILV注定会产生不含Alix和CD63的外显体。然而，关于漂浮物如何分拣货物以进行外泌体释放的详细机制见解仍然缺失。
其他研究也暗示了船队在货物回收中的作用。萨斯洛斯基等。观察到，在斑马鱼中，浮萍通过TGN参与霍乱毒素-GM1复合物从内体到内质网的分选[67]. 有趣的是，这两种鱼群的消耗使其对霍乱毒素中毒具有抵抗力。在哺乳动物COS-1细胞中也观察到了类似的结果，其中霍乱毒素需要小舰队发挥其细胞毒性作用。有趣的是，霍乱毒素在缺乏浮子的细胞中避免了毒性，这并不是因为霍乱毒素与质膜GM1结合减少或内吞缺陷，而是由于霍乱毒素从质膜向内质网转运的缺陷[67]. 由于霍乱毒素在质膜上与GM1的结合或其内吞均不受小白鼠精蛋白耗竭的影响，作者指出小白鼠素可能在向ER或TGN的货物内体分选中发挥作用。根据这些发现，Pust及其同事分析了鱼群在蓖麻毒素和志贺毒素的细胞运输中的作用[68]. 再次，这两种毒素的内吞摄取不受浮萍素消耗的影响，而毒素向TGN和ER的逆行运输受到损害，导致两种毒素积聚，从而增加了它们的毒性[68]。
与上述发现完全一致，我们最近描述了浮萍素在β-分泌酶BACE1的内体分选中的新作用[69]. Flotillin-1与BACE1细胞质尾部的二亮氨酸排序基序结合，从而与Golgi-localized、gamma adaptin ear containing、ADP核糖基化因子结合蛋白2（GGA2）竞争，以结合BACE1尾部。先前的研究表明，GGA蛋白对BACE1向高尔基体和质膜的逆行运输和再循环以及对溶酶体的分选降解都很重要[25，74，75，76，77，78]. 船队蛋白的消耗导致BACE1在内切体中积累，进而增加阿尔茨海默病淀粉样前体蛋白（APP）的淀粉样变性加工[69]. 我们的研究首次表明，船队蛋白与跨膜货物蛋白中的典型排序基序直接结合。根据我们的数据，船队可能因此参与货物分拣，以实现回收。这与Solis及其同事的最新发现一致，他们发现过度表达的浮萍蛋白与Rab11a阳性的小管上皮细胞循环室相关，对A431细胞中的连接蛋白-4和包含EH结构域-1进行分类[42]而浮萍素的消耗影响了转铁蛋白受体和E-cadherin的循环[42，79]. 因此，船队在调节内体内货物分拣事件中的一个新的、非常有趣的作用似乎正在出现。

4.2. Flotillins在细胞内吞中的间接作用：细胞质膜上的内吞前聚集

最近的研究结果对flotillins在某些货物分子的内吞摄取中的直接作用提出了一些质疑，因为flotillin被证明在CME内吞前在质膜上特异性地聚集货物分子，如APP、多巴胺转运体（DAT）和表皮生长因子受体（EGFR）[37，57，80]。图1总结了flotillins在货物蛋白内吞中的潜在作用。耗尽flotillin-2而非flotillin-1会损害神经母细胞瘤细胞和初级海马神经元中APP的内吞作用[57]. 引人注目的是，Schneider及其同事使用STED显微镜显示APP需要flotillin-2在质膜上形成内吞前簇，这是APP正常内吞摄取所必需的[57]. 因为APP是CME的经典货运蛋白[81，82，83]作者认为，APP是通过一种由flotillin-2调节的特殊CME途径内化的，但flotillins如何影响CME的机制细节仍有待进一步表征。
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图1。Flotillin辅助内吞作用。Flotillin微结构域是动态的，在一定的刺激下，flotillins形成高阶低聚物，可以将跨膜蛋白（如EGFR、DAT和APP）招募到flotilin筏中，以形成内吞前簇（中间）。然后，货物可以通过内吞作用内化，而无需船队的直接参与，例如通过氯氰菊酯介导的内吞作用（右）。在休息或生长因子缺乏的细胞中，船队和货物可能不位于相同的微域中（左）。
图1。Flotillin辅助内吞作用。Flotillin微结构域是动态的，在一定的刺激下，flotillins形成高阶低聚物，可以将跨膜蛋白（如EGFR、DAT和APP）招募到flotilin筏中，以形成内吞前簇（中间）。然后，货物可以通过内吞作用内化，而无需船队的直接参与，例如通过氯氰菊酯介导的内吞作用（右）。在休息或生长因子缺乏的细胞中，船队和货物可能不位于相同的微域中（左）。
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flotillins在多巴胺转运体DAT内吞中的作用最近引起了争论。虽然克雷莫纳及其同事提出了flotillins在DAT内吞过程中的重要作用，这与蛋白激酶C（PKC）对Ser 315上flotillin-1的磷酸化有关，Sorkina及其同事证实，在CME介导的摄取之前，漂浮蛋白实际上是质膜中转运蛋白迁移率降低和聚集所必需的[58，84]. 与此相一致，我们观察到flotilin-1在质膜刺激EGFR时影响EGFR的聚集，但不影响EGFR的内吞作用[37]. 尽管EGFR被建议利用CME或CIE途径，但这取决于配体剂量[85，86]，我们没有观察到浮子蛋白-1耗竭对EGFR摄取的任何影响[37]我们也没有在早期内吞囊泡中看到flotillins和EGFR的共定位[12，37]. 因此，尽管APP、DAT和EGFR被CME内化，但它们都依赖于细胞内吞前的小分子预组装。然而，目前在质膜上，浮子蛋白微结构域和甲氰菊酯涂层结构之间缺少直接的分子连接，并且甲氰菊酯与浮子蛋白在质膜的重叠程度非常有限[20]. 有趣的是，有一些证据表明，氯氰菊酯涂层结构可能在质膜微域中组装[87]，但目前还没有数据表明这些结构是否包含船队。由于依赖于甲氰菊酯的货物（例如转铁蛋白受体）的内吞作用一般不会因船队蛋白耗竭而受损，因此船队蛋白不太可能作为CME或包被凹坑组件的基本成分发挥作用（我们未发表的研究结果）。然而，可能有一种特定的货物子集通过CME被内吞，这种内吞发生在含有船队的微域中。
有趣的是，浮萍含有胆固醇识别/相互作用氨基酸共识（CRAC）基序，并被建议结合胆固醇([27，88]; 我们未发表的研究结果）。跨膜NPC1L1蛋白介导细胞胆固醇摄取，并在质膜和再循环内体之间循环[50，89]. 在其内吞摄取后，NPC1L1利用CME途径[89]. 有趣的是，通过联合免疫沉淀和FRET分析，发现flotillins与NPC1L1相关，并且是胆固醇诱导摄取NPC1L所必需的[50]. 此外，鱼粉蛋白微结构域中NPC1L1的存在与鱼粉蛋白与胆固醇的结合相一致([50，88]; 我们未发表的研究结果）及其支架微域活性。引人注目的是，葛等。表明flotillins介导了氯氰菊酯及其衔接蛋白AP-2向NPC1L1的募集，从而促进了NPC1L的摄取[50，89]. 因此，由于船队蛋白倾向于形成低聚物和结合胆固醇，因此可能有助于在预定内吞的货物蛋白的预组装或聚集中形成微域支架。阿布拉米发表了类似的观察结果等。[90，91，92]他发现炭疽毒素被CME内吞，但在CCP组装过程中依赖脂质微结构域进行聚集[90]破伤风神经毒素[93]. 因此，可以假设脂质微结构域在细胞内吞前的聚集和目的地为细胞内吞的货物分子的组装中发挥一般作用，与所使用的最终细胞内吞途径无关。

5.在信号传递过程中作为内吞货物的小鱼群

到目前为止，大多数关于小鱼群和内吞作用的研究忽略了小鱼群本身可能是CIE途径的货运分子的可能性。除了关于flotillins是建立自己的内吞途径还是只帮助货物聚集以实现内吞的争议外，Glebov及其同事不能排除flotillin-1本身可能是CIE途径识别的货物分子[20]. 到目前为止，大多数研究仅针对稳态内吞途径[20，21]. 然而，已经有结论表明，浮萍素参与生长因子信号传导，浮萍的微结构域在EGF刺激下增大并易位到内体[12，32，33，37]. 这两条途径，即稳态摄取和生长因子诱导的易位，可能代表了船队利用两条不同的途径进行内化。这也得到了最近关于船队摄取动力蛋白依赖性的研究结果的支持。对动力蛋白GTPase活性的抑制表明EGF介导的船队摄取需要动力蛋白活性[22]，而一些建议的船队货物分子的摄取似乎与动力学无关（参见[23]). 然而，无论是作为一种货运分子还是作为一种结构内吞成分，对浮萍素的摄取都取决于胆固醇[50，57]. 由于显性负性动力蛋白突变体（K44A、T65A或R399A）的表达损害了从内体到质膜的动力蛋白循环，这一事实使得动力蛋白在浮萍细胞贩运中的作用的分析变得复杂，而这似乎也有点令人惊讶地需要氯菊酯[22]. 然而，研究表明，动力素和甲氰菊酯都参与了内体中的分选事件，介导货物向质膜的再循环[94，95]这使得他们在船队回收中的作用似乎合理。

6.新时代：从Flotillin依赖到Flotillin辅助的内分泌

由于研究结果表明，漂浮蛋白耗竭会减少质膜对某些蛋白质的摄取，因此“漂浮蛋白依赖性内吞作用”一词已经成立。然而，这一术语意味着浮萍素是特定内吞途径的基本机械成分，在缺乏它们的情况下，这种内吞途径至少会严重受损（如“网格蛋白依赖性”）。在氯氰菊酯和动态素的情况下，依赖性已经很好地确立，使用“依赖”一词也很有道理。然而，由于目前缺乏关于flotillins具有类似的基本机制作用的证据以及内吞载体性质的详细信息，我们建议使用术语“flotillin辅助内吞”。我们认为，“辅助”一词描述了一个由小船队推动的过程（例如，通过内吞前的货物隔离），但在严格和机械上并不依赖小船队作为结构组件。因此，只要船队在通过上述途径被内吞的特定货物集的内吞中的本质尚未被证明，我们认为“船队辅助内吞”目前更为充分。

7.结论：Flotillins在膜贩运中的应用——获得更大的前景

上述发现表明，尽管小鱼群无疑调节了许多货物蛋白质的各种膜转运事件，但需要仔细分析涉及小鱼群的确切步骤，以避免得出错误结论。在图2，我们总结了建议船队发挥作用的各种贩运步骤。为了定义和证实依赖于小分子的内吞途径的分子细节，需要收集更多证据。例如，几项研究表明，船队在早期内体中与其假定的货物（例如CD59）共定位。值得注意的是，无论其内化途径如何，大多数货物分子都会在早期或分类的内吞体中融合，因此，早期内吞体的共定位并不能最终证明这两种蛋白质是通过相同的内吞摄取途径到达的。为了观察到两种特定蛋白质具有相同的内化途径，应使用光活化标记结合实时成像。另一方面，这种分析总是基于标记蛋白的异位表达，这可能与内源性蛋白不同。如Glebov所示等。通过连续质谱分析分离flotillin阳性的内吞囊泡将有助于表征这些囊泡的性质，并有助于鉴定结构蛋白和辅助蛋白。可通过两种方法分离浮子蛋白阳性囊泡，以区分浮子蛋白辅助内吞和浮子蛋白作为货物的内吞：（1）如Glebov所述等。使用铁流体的液相摄取来分析由稳态摄取产生的囊泡；（2）利用铁磁流体耦合EGF分析生长因子诱导的船队易位和各自的载体囊泡组成。为了解决浮萍是否作为内吞作用的结构成分的问题，不仅需要用电子显微镜观察浮萍包含区域，还需要了解浮萍的蛋白质结构，并确定浮萍如何在质膜上诱导内陷和芽。
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图2。船队在蜂窝式货物分拣过程中的作用。已在质膜、早期、晚期和再循环内体以及外泌体中描述了Flotillin微结构域。在质膜上，在内吞前的簇形成过程中，漂浮物协助跨膜转运蛋白。在内体中，漂浮物似乎参与了货物分拣，以循环至质膜，逆行运输至高尔基体和内质网，或多泡体的腔内小泡，然后与质膜融合，释放出内囊泡作为外体。
图2。船队在蜂窝式货物分拣过程中的作用。已在质膜、早期、晚期和再循环内体以及外泌体中描述了Flotillin微结构域。在质膜上，在内吞前的簇形成过程中，漂浮物协助跨膜转运蛋白。在内体中，漂浮物似乎参与了货物分拣，以循环至质膜，逆行运输至高尔基体和内质网，或多泡体的腔内小泡，然后与质膜融合，释放出内囊泡作为外体。
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在未来，另一个重要的问题将是解剖内体分选中浮子蛋白功能的细节。这将需要鉴定货物分子——蛋白质以及脂类和毒素——它们是通过船队微区在内胚体系统中分类的。我们和其他人已经确定了一些潜在货物[67，68，69]，但下一个挑战将是确定参与船队介导的分选的辅助蛋白质和适配器。到目前为止，还没有发现flotillin辅助的内吞途径的特征，而我们的研究结果强烈提示GGA家族的适配器可能参与flotillins的内吞货物分选[69]. 解剖船队在分拣功能期间如何与货物和辅助蛋白质/外壳相互作用也很重要。

致谢

我们实验室的研究得到了黑森州（LOEWE research Focus“非神经胆碱能系统”）、冯·贝林·伦琴基金会（59-0012号拨款）、德国联邦科学基金会（DFG，Ti291/6-2号拨款）以及RT的罕见特质希望基金会的支持。资助者在研究设计中没有任何作用，数据收集和分析，决定出版，或准备手稿。

作者贡献

梅兰妮·梅斯特（Melanie Meister）和丽塔·蒂卡宁（Ritva Tikkanen）撰写了这篇论文，梅兰妮·梅斯特（Malanie Meister）制作了数字。两位作者阅读并批准了手稿的最终版本。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

参考文献

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分享和引用

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