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间充质干细胞（MSC）衍生外体的治疗特点和最新临床试验

通过
Byung-Chul Lee先生
1,
Insung Kang公司
2和
Kyung-Rok Yu公司
3,*
1
美国马里兰州贝塞斯达NIH国家心脏、肺和血液研究所转化干细胞生物学分所，邮编：20892
2
美国马里兰州贝塞斯达NIH尤妮斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康和人类发展研究所发育内分泌和遗传学项目，邮编：20892
三
韩国首尔国立大学农业生物技术系和农业与生命科学研究所，首尔08826
*
信件应寄给的作者。
临床杂志。医学。 2021,10(4), 711;https://doi.org/10.3390/jcm10040711
收到的提交文件：2021年1月29日/接受日期：2021年2月4日/发布日期：2021年2月11日
（本文属于特刊基于间充质干细胞（MSCs）和MSC-Derived Exosomes的治疗)
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版本注释

摘要

:
间充质干细胞（MSCs）的免疫调节和再生特性的鉴定使其成为对没有有效治疗方案的疾病具有吸引力的替代治疗方案。随后进行了多项临床试验；然而，诸如输液毒性和细胞排斥反应等问题已被报道。为了解决这些与细胞治疗相关的问题，MSC外体治疗被开发出来，并显示出良好的临床效果。MSC外泌体是由MSC分泌的纳米大小的囊泡，代表非细胞治疗剂。MSC外泌体保留了其来源细胞的治疗特征，包括遗传物质、脂质和蛋白质。与MSCs类似，外泌体可以诱导细胞分化、免疫调节、血管生成和肿瘤抑制。因此，MSC外泌体已用于多个实验模型和临床研究。在这里，我们回顾了MSC衍生外体的治疗潜力，并根据疾病类型总结了目前正在进行的临床试验。此外，我们为MSC外体治疗的有效临床应用提出了几种功能增强策略。

1.背景

间充质干细胞（MSCs）因其干细胞而具有独特的生物医学特性：它们可以模拟自身增殖并分化为多谱系细胞[1]。MSCs由于主要组织相容性复合体（MHC）I类分子的低表达和仅少数MHC II类分子的表达而具有低免疫原性[2,三]。重要的是，MSC已被证明在多种疾病模型中具有免疫调节和再生功能[4,5,6,7,8]。鉴于这些特性，MSCs已经在几十年的临床试验中进行了评估[9]。尽管使用MSC的一些临床前研究和临床试验的结果很有希望，但在其他研究中，MSC治疗后临床结果往往没有显著改善或疾病严重程度增加，使得基于MSC的治疗备受争议[10]。MSCs效应的这些差异可能是由于输注MSCs的植入不良所致[11,12]、供体或依赖性变异，或因细胞在微血管中倒伏而可能产生的灌注毒性[13,14]。此外，MSCs在体外扩增过程中的衰老会降低细胞的生产力，并可能通过引起炎症反应而加重疾病的严重程度，炎症反应是指哺乳动物组织和细胞正常衰老过程中特有的持续、低度、全身性促炎状态[15].
为了保证持续稳定的治疗效果，需要改进MSC治疗策略[16]。策略应考虑到目前存在的障碍，如体内存活率低、炎症病灶的输送不准确以及供体之间的差异。研究人员试图通过改善MSC向病灶的迁移来提高其治疗效果[17,18]并用生物活性分子如IFN-γ和TNF-α对其进行预处理[19,20]。此外，包括支架和水凝胶在内的联合给药策略的使用使疾病治疗更加慎重和准确。改善MSC治疗的另一种方法是使用膜结合细胞外囊泡（EVs）或外泌体[21].
从原核生物到真核生物，释放的EV通过在细胞间传递生物信号参与细胞间通信。根据其生物成因，EV可分为三大类：外泌体、微泡和凋亡小体[22]。当多泡体与细胞膜融合时，外泌体被释放到细胞外环境中，其最小尺寸范围约为50至150 nm。这些纳米大小的囊泡含有许多细胞成分，包括细胞因子和生长因子、信号脂质、mRNA和调节性miRNAs，根据其细胞来源，胞外体成分会发生变化。值得注意的是，MSC外泌体可能比MSC更适合临床应用。MSC外泌体可能没有免疫原性问题，不太可能被困在肺或肝样灌注MSC中，同时仍保持其来源细胞的治疗功能。鉴于MSC衍生外泌体在临床前研究中已被证实具有治疗潜力，目前有16项正在进行的临床研究正在调查MSC衍生外泌物在各种疾病中的治疗应用[23].
在本研究中，我们基于公共数据库中登记的16项临床试验，通过以特定疾病的方式讨论其疗效，对来自不同MSC来源的外泌体的治疗潜力及其临床应用进行了全面综述。

2.MSC外泌体的治疗特性

间充质干细胞因其免疫调节激活的免疫细胞和刺激组织再生的能力，被评估为多种罕见疾病的替代疗法。两种主要的细胞行为是其治疗效果的基础：细胞介导的直接作用和可溶性因子释放引起的环境变化[24]。MSC分泌体是指释放到培养基中的可溶性因子，最近引起了人们的关注。在释放的物质中，微泡（MVs，直径0.1–1 mm）和外泌体（直径50–150 nm）作为MSCs和靶细胞（包括MSCs）之间的细胞间介质发挥作用[25]。纳米外泌体(图1)尤其是MSC替代物，因为它们具有与MSC相似的治疗特征。由于其免疫原性和致瘤性较低，外显子可能比骨髓间充质干细胞具有更大的临床应用潜力[26]。因此，MSC外泌体的使用为MSC的临床应用开辟了新的途径。
MSC衍生外显体最重要的特性是其“货运”功能；它们含有多种经验证的治疗剂。MSC外显体的内容包括核酸、蛋白质和脂质，描述了850多个基因产物和150个miRNAs[27]。此外，它们的组成可能因MSC的来源和外界刺激而异，这也是不同来源MSC表现出不同特征或治疗效果的原因之一[26]。尽管来自不同MSC来源的外泌体的特征可能不同，但它们具有一般的治疗作用。MSC外泌体水平地将其内容物如mRNA、miRNA和蛋白质转移到靶细胞中，以改变这些细胞的细胞功能[28]。尽管MSC胞外体内吞作用的机制尚未完全阐明，但一些细胞过程，包括囊泡-细胞融合、吞噬、微接种和/或受体介导的内吞作用，被认为与内吞作用有关[29]。然而，一些研究人员声称，MSC外泌体内化到靶细胞中对其发挥治疗作用是不必要的[30,31].
MSC外泌体的几个临床特征已经在临床前研究中进行了描述。例如，MSC外泌体通过调节内源性细胞的增殖和凋亡来加速组织再生过程[32,33,34]。MSC外泌体也影响一些免疫细胞的命运决定，从而促进过度炎症的减轻或免疫稳态的恢复[35,36,37]。此外，MSC外泌体通过刺激各种细胞信号通路诱导血管生成[38,39,40]。鉴于这些有希望的结果，MSC外泌体应用的安全性和有效性目前正在针对各种疾病的临床试验中进行评估。下面，我们根据疾病类型回顾MSC外泌体的治疗潜力。

3.免疫相关疾病

MSCs和MSC衍生外体最重要的临床特征是其免疫调节功能[41]。免疫相关疾病通常是由于免疫系统的失衡以及身体对特定类型免疫反应的偏倚激活的后续反应所致。MSC外泌体作为MSC介导的各种免疫细胞免疫调节的主要介质，引起了人们的关注。来自MSC的外显子在调节各种免疫细胞亚群和随后促进免疫内稳态方面发挥作用，就像它们的来源细胞一样。MSC外泌体对活化的免疫细胞（包括效应T细胞、小胶质细胞）具有抑制作用[42]，巨噬细胞[43]和NK细胞[44]。相反，MSC外显体促进调节型免疫细胞（如耐受性树突状细胞）的谱系测定[37]，M2巨噬细胞[45]和调节性T细胞[42]，促进免疫系统稳态。临床前研究证明的调节功能激发了针对各种自身免疫性疾病的临床试验。
MSC外泌体有效抑制Th1细胞的过度增殖和活化。例如，CD39表达CD4+在动物移植物抗宿主病（GvHD）模型中，Th1细胞内化BM-MSC衍生的外泌体后引发腺苷相关的凋亡[46]。此外，针对GvHD的治疗功能已在人体研究中得到证实[47]。根据之前使用接触性超敏反应（CHS）模型小鼠的研究，输注脐带源性MSCs（UC-MSCs）的外泌体导致Th1细胞水平下降，随后分泌IFN-γ，Treg诱导增加。EVs的内化也与信号转导子和转录激活子1（STAT1）的表达减少有关，STAT1在Th1细胞发育中起着至关重要的作用[48]。尽管有报道称，经MSC外泌体治疗后，Th17和Treg同时增加[49]Th17细胞和Tregs通常被认为是竞争关系。事实上，据报道MSC外泌体在促进Tregs的同时抑制T极化H（H）再生障碍性贫血（AA）模型中SphK1介导的SP1富集17细胞[50]在实验性结肠炎模型中增加miR-125a和miR-125b的表达[51]。MSC外泌体也抑制过度过敏性炎症。Cho等人报告称，输注来源于脂肪组织衍生MSCs（AT-MSCs）的外泌体可通过改善病理症状和肥大细胞浸润皮肤损伤来缓解特应性皮炎（AD）[52]。哮喘是一种主要的气道过敏性疾病，由于抑制第2组固有淋巴细胞（ILC2）通路，通过MSC-EV输注控制哮喘[53]或促进Treg人口[54]。鉴于这些临床前发现，MSC外泌体在四种不同免疫疾病中的临床潜力目前正在评估中(表1)
大约35-50%的患者在异基因造血干细胞（HSC）移植后患有GvHD，这是由于捐献的造血干细胞将受体身体系统视为外来系统并攻击它们所致。慢性GvHD的特征是皮疹、腹部肿胀、眼睛干燥、视力改变、呼吸短促、肌肉无力和关节紧张[55,56]。在这些症状中，干眼症最常见，发生率为40-76%，其严重程度可以反映疾病的预后。干燥性角结膜炎是由泪腺周围的淋巴细胞浸润引起的，导致组织退化和功能障碍[57]。由于皮质类固醇或环孢菌素A等免疫抑制剂非特异性抑制免疫系统，并且不适用于所有患者，因此MSCs被认为是治疗cGvHD干眼症的替代疗法[58]。2019年12月注册了一项临床试验，评估脐带MSC（UMSC）外泌体缓解干眼症的疗效（NCT04213248）。值得注意的是，本试验的目的是分析疾病指标（如眼泪量和组织损伤程度）对以滴眼液而非血管内注射形式应用外泌体治疗的反应。
1型糖尿病（T1DM）是另一种众所周知的自身免疫性疾病，需要终身治疗。症状包括体重减轻、筋疲力尽、皮肤发痒和视力模糊。体内免疫细胞因未知原因攻击胰岛β细胞，对胰岛素生成和随后的葡萄糖代谢产生不利影响。由于目前还没有特定的治疗方法，T1DM患者需要每天注射胰岛素或安装胰岛素泵以维持正常的血糖水平[59,60]。为了解决缺乏治疗T1DM的特异性药物的问题，已对MSC外泌体进行了研究。Nojehdehi等人报告称，来自AD-MSC的外泌体通过增加脾脏中Treg的数量和再生胰岛，对链脲佐菌素诱导的T1DM小鼠模型具有治疗作用[61]。月经MSCs的外泌体在大鼠模型中显示出类似的治疗潜力，可能由胰腺和十二指肠同源盒1途径介导[62]。目前正在进行一项临床试验，评估反复静脉输注脐血来源MSC外泌体对T1DM患者的影响（NCT02138331）。
除了这些自身免疫性疾病外，MSC外泌体也能缓解实验性牙周炎。牙周腔内的疾病会促进致病微生物群的生长，例如牙龈卟啉单胞菌和核梭杆菌在这些自身抗体侵入循环系统和各种器官后，有助于自身抗体的生成和破坏宿主免疫反应[63]。Xu等人证明，来自P2×7受体（P2×7R）基因修饰的牙周膜干细胞（PDLSCs）的外泌体通过与GREM-1蛋白结合并上调miRNAs的表达，包括miR-3679-5p、miR-6515-5p和miR-6747-5p，恢复了邻近细胞受损的再生功能[64]。PDLSCs的外显体microRNA-155-5p通过调节慢性牙周炎实验模型中sirtuin-1（SIRT1）的表达，直接纠正了Th17/Treg比率的失衡[65]。此外，据报道，脂肪组织衍生MSC（AD-MSC）外泌体在牙周膜和组织再生中起支持作用[66]。在一项临床研究中，正在评估自体给药AD-MSC外泌体在减轻18至50岁患者牙龈炎症和组织损伤方面的疗效（NCT04270006）。最后，多器官功能障碍综合征（MODS）是心血管手术后一种致命的术后并发症[67]正在使用从UC-MSC分离的外泌体进行处理（NCT04356300）。促炎细胞因子IL-6常被用作MODS的预后指标，因为IL-6是在组织损伤和炎症刺激下释放的[68,69]。为了评估MSC外泌体的安全性和有效性，正在调查短期和长期免疫反应、IL-6浓度（早期3天）、过敏反应，包括皮疹、瘙痒和过敏性休克（长达6个月）以及器官衰竭评估评分。

4.伤口愈合

来自各种间充质干细胞的外泌体已被证明可以加速伤口修复[70,71,72,73]。尽管伤口愈合是一种复杂的生理现象，但MSC外泌体通过促进皮肤细胞成分的增殖、分化和定位，有助于恢复过程[74]和诱导免疫细胞分化[45]。皮下注射来源于iPSC-MSC的外泌体已被证明通过促进成纤维细胞分泌I型和III型胶原蛋白和弹性蛋白来加速动物模型中的伤口修复[71]。此外，移植的MSC外泌体不仅在血管生成中起着关键作用，而且在伤口部位的血管成熟中起着促进愈合过程的作用[71,72].
大疱性表皮松解症（EB）是一种以皮肤脆弱和起泡为特征的疾病，是对30种不同亚型的机械创伤的反应[75]。在疾病亚型中，隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）由VII型胶原突变引起(COL7A1型)骨髓源性MSC（BM-MSC）EV可以缓解基因和随后的蛋白质缺乏，因为它们捐献了自己的VII型胶原，并诱导宿主成纤维细胞产生这种蛋白质[76]。鉴于这些有希望的结果，启动了一项I期/IIA临床研究，以测试异体MSC外泌体在EB局部应用的安全性和可行性。将对10名参与者（NCT04173650）进行剂量限制毒性和伤口缩小评估。此外，另一项使用BM-MSC的前瞻性临床研究报告称，静脉输液耐受性良好，12个月内无严重并发症，2个月内EB症状得到暂时缓解（NCT02323789）。在这项研究中，作者强调了包括EV和外泌体在内的分泌体在组织再生中的相关性[77].
除了皮肤和表皮伤口外，MSC外泌体还可用于其他器官的伤口愈合。特发性黄斑裂孔（MH）可导致高度近视眼视网膜脱离[78]。尽管大多数患者都采用玻璃体切割术（PPV）进行手术治疗，但那些体格巨大且持续时间较长的MH患者在标准PPV手术后预后较差[79]。因此，已经探索了促进MHs功能和物理恢复的替代或辅助工具。Zhang等人报告称，七名患者中有六名（两名患者接受MSC外泌体治疗，五名患者在手术后通过玻璃体内注射脐带源性MSC外逸体治疗）显示黄斑完全闭合，而五名患者通过最佳矫正视力（BCVA）评估显示视觉功能改善[79]临床研究的主要结果衡量标准（NCT03437759）。

5.神经系统疾病

干细胞治疗的重点已经从直接的细胞间相互作用转移到旁分泌相互作用，因为人们认识到移植的细胞在现有的神经网络中迁移不良，并且它们的治疗效果是由异质EV的分泌协调的[80]。此外，修饰分子以使其能够跨越血脑屏障（BBB）的进展使外泌体作为神经疾病和精神障碍的候选治疗药物而备受关注。Alvarex-Erviti等人开发了负载有GAPDH公司小干扰RNA[81]。静脉注射这些外泌体导致神经细胞中的特异性基因敲除[81]。鉴于外泌体可以穿过BBB的证据，Xin等人通过静脉途径将含有miR-17-92的大鼠骨髓源MSC外泌物注射到中风模型中，并证明少突胶质细胞生成、神经发生和神经可塑性增强，功能恢复[82]。最近，静脉注射MSC外泌体已被修饰成靶向大脑特定区域。Cui等人用中枢神经系统特异性狂犬病病毒糖蛋白（RVG）肽修饰外泌体，将其靶向阿尔茨海默病小鼠模型的皮层和海马。RVG标记的MSC外泌体减少斑块堆积和星形胶质细胞活化，减少促炎介质TNF-α、IL-β和IL-6的表达，增加抗炎因子IL-10、IL-4和IL-13的水平[83].
另一条通往大脑的直接通道是鼻腔；这种途径可以绕过血脑屏障，将治疗药物输送到大脑[84]。在毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态小鼠模型中，MSC衍生的外泌体经鼻给药，据报道在6小时内到达海马，在那里它们具有神经保护和抗炎作用[85]。Perets等人评估了MSC-exosome鼻腔给药对BTBR T+tf/J（BTBR）小鼠的影响，BTBR是一种公认的自闭症样行为模型，并报告了男性与男性的社交互动增加，重复行为减少，母亲行为改善，建议一种治疗策略来减少与自闭症谱系障碍相关的症状[86]。Guo等人能够在经鼻分娩后脊髓损伤模型的脊髓损伤中检测到MSC外泌体。具体而言，磷酸酶和张力蛋白同源物小干扰RNA（ExoPTEN）负载的外泌体减少PTEN的表达，从而改善脊髓损伤的结构和电生理功能。
鉴于静脉注射的外泌体可以穿过血脑屏障，西洛杉矶神经病学协会的Jordan小组已经启动了两项针对颅面神经痛（NCT04202783）和神经退行性疾病驱动的抑郁症、焦虑症和痴呆症（NCT04202770）的独立试验。来自中国瑞金医院的Wang小组启动了一项I/II期临床试验，以探讨异基因脂肪组织衍生的外泌体衍生的MS用于治疗轻中度阿尔茨海默病痴呆（NCT04388982）的安全性和有效性。他们计划以三种不同剂量给药外泌体，每周两次，持续12周，并将探索这些外泌体的安全性和有效性，并为后续试验提供临床剂量参考。

6.心血管疾病

尽管死亡率在过去20年里急剧下降，但心血管和循环系统疾病仍然被认为是世界范围内的主要死亡原因[87]。而美国的主要死因是心血管疾病[88]缺血性心脏病是心血管疾病的主要病因，在中国死亡率居首[89]。由于缺血性心脏病中的心肌细胞丢失，研究者们关注再生医学对预防心血管疾病的重要性。MSCs分化为多种细胞类型的能力导致了MSCs作为心脏组织再生和修复的主要细胞治疗剂的研究。
尽管MSC干细胞治疗的结果很有希望，但其作用机制尚不清楚。Freyman等人仅观察到来自50×10的30000个细胞6猪心急性心肌梗死后梗死区静脉注射移植细胞，占总人口的0.06%[90]。Timmers等人表明，猪心肌梗死后MSC条件培养基治疗保留了心脏功能，表明MSC分泌物可能具有血管生成潜能[91]。Shao等人比较了MSC衍生的外泌体治疗和干细胞治疗的大鼠心肌梗死模型，并报告说MSC外泌体能比MSC更大程度地抑制心肌纤维化和炎症，改善心脏功能[92].
鉴于分泌性外泌体的功能由其所含的材料决定，如细胞因子、蛋白质、mRNAs、miRNAs和rRNAs，已开展研究以确定参与心脏再生的关键因素。Anderson等人在MSC衍生的外泌体中鉴定了1927个蛋白质，并分析了核因子-kappaB；信号传导是MSC诱导血管生成的关键介质[38]。在大鼠心肌梗死模型中，Wang等人表明MSC外体的心脏保护作用是通过PTEN/Akt途径通过miR-21增强细胞存活来介导的[93]。最近的一项研究报告称，含有miR-25-3p的MSC外泌体通过降低EZH2、H2K27me3和SOCS3的表达具有心脏保护作用，通过靶向促凋亡蛋白和炎症基因减轻心肌梗死[94]。根据MSC衍生的外泌体促进中风后血管生成重塑和功能恢复的发现，伊斯法罕医科大学最近的一项临床研究正在探索使用miR-124负载的MSC衍生外泌体来改善急性中风患者的血管生成（NCT03384433）。

7.癌症

MSC衍生外泌体在癌症治疗中的应用已经研究了几年。尽管对MSC-EV在肿瘤进展中的作用存在一些争议，但一些报道显示MSC-EV对肿瘤转移的抑制作用。经济衰退患者或正在接受化疗的患者偶尔会因为无法检测到的休眠细胞生长缓慢而经历癌症复发。2014年，Ono等人报告说，BM-MSC外显子可以通过miR23b介导的MARCKS抑制转移性乳腺癌细胞的增殖，从而促进转移性乳腺肿瘤细胞的休眠[95]。此外，癌细胞启动被发现通过促进癌细胞的循环静止，对MSC外体的抗癌作用至关重要[96,97]。MSC外泌体还可以通过钙/钙调素依赖性蛋白激酶（CaM-K）和Raf/MEK/ERK激酶级联信号，介导胃癌细胞耐药性的变化，从而提高化疗的效率[98]。与它们在心血管疾病中的作用相反，MSC衍生的外泌体作为肿瘤细胞之间的细胞间介质发挥作用，并通过直接转移抗血管生成分子（如miR-16）和抑制VEGF表达来抑制血管生成[99].
然而，Lin等人揭示，MSC外泌体加速癌细胞的迁移和癌相关通路的表达，包括Wnt信号通路[100]。同样，MSC外泌体可诱导胃癌细胞的上皮-间充质转化（EMT），并通过上调癌细胞的生长和迁移增强其致瘤性[101]。它们的血管生成特性在促进癌症生长方面也令人担忧。因此，MSC外源性肿瘤治疗有时被称为“双刃剑”[102,103]。为了克服这一点，研究人员将重点放在MSC外泌体的货运功能上。例如，来自用紫杉醇（紫杉醇；PTX）处理的MSC的外显体显示出更好的抑瘤效果，与紫杉醇单一处理相比，在浓度降低1000倍的情况下直接抑制肿瘤细胞生长[104,105]。此外，靶向肿瘤相关基因的siRNA，如polo-like kinase-1（PLK-1），可以装载在MSC衍生的外泌体中用于膀胱内治疗[106].
因此，含有siRNA靶向致癌Kras的MSC外泌体G12D系列突变正在临床试验中用于治疗胰腺癌（NCT03608631）。克拉人第12天突变是胰腺癌中常见的突变，是一种很有前景的治疗靶点。Kalluri小组开发了表达CD47和Kras si-或sh-RNA的工程外泌体（iExosomes）G12D系列他们证明iExosomes抑制致癌Kras并提高胰腺癌小鼠模型的生存率[107,108]。基于这些发现，需要评估iExosomes在Kras患者中的安全性和可行性G12D系列-临床试验中的相关胰腺癌。

8.MSC外显子作为新冠肺炎的支持治疗

近年来，新型冠状病毒严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）快速、广泛感染引起的2019年冠状病毒病（COVID-19）已成为全球公共卫生和世界经济面临的最大普遍威胁。因此，迫切需要实用的方法来预防和治疗感染[109,110,111,112,113,114].
与其他冠状病毒类似，如严重急性呼吸综合征（SARS-CoV）和中东呼吸道综合征（MERS-CoV），SARS-CoV-2主要针对人类呼吸系统，症状包括发热、干咳、痰、疲劳、头痛和呼吸困难。重要的是，与其他冠状病毒不同，这种病毒影响下呼吸道，导致肺上叶的浸润和随后的低氧血症。此外，SARS-CoV-2感染的患者偶尔会出现腹泻症状[115]。SARS-CoV-2利用其S蛋白与宿主肺细胞上的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，一旦内化，开始自我复制[116]。尽管CD4+和CD8+表达HLA-DR和CD38的T细胞保持激活状态，据报道，新冠肺炎患者外周血中这些细胞的数量减少[117]。严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型感染会破坏患者免疫系统的功能。失调的免疫效应细胞分泌大量促炎细胞因子（如IFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-33、TNF-α、TGFβ）和趋化因子（如CCL2、CCL3、CCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10），导致所谓的“细胞因子风暴”[118]。炎症性单核细胞和中性粒细胞等活化免疫细胞增加细胞因子分泌并随后浸润肺组织，引发急性呼吸窘迫综合征（ARDS），被广泛认为是导致新冠肺炎死亡的最关键因素之一[119]。因此，迫切需要一种有效的治疗方法来预防新冠肺炎诱导的细胞因子风暴。
如上所述，MSCs或来源于MSCs的外显体的最显著特征是其免疫调节能力。MSC外泌体或EV已被用于治疗哮喘等呼吸道疾病[54]，支气管肺发育不良[43,120]和ARDS[121]。MSCs及其衍生物也已被证明通过缓解症状和恢复正常生理功能有效抑制流感病毒感染。此外，临床试验表明，MSC移植可降低流感病毒诱导的肺损伤的严重程度并降低死亡率，表明MSC和MSC EV在新冠肺炎治疗中具有潜在作用[122,123,124]。尽管与间充质干细胞相比，外泌体的生产在技术和经济上效率较低，但外泌物体在治疗呼吸道疾病方面具有优势，因为与通过静脉途径注射的间充质细胞不同，外泌物体不会滞留在肺部。此外，外泌体的大小约为100 nm，可以通过气雾剂吸入应用，同时保持其免疫调节功能[125]。由于其独特的磷脂膜结构，生物活性分子，包括有前途的药物，可以插入到外泌体中，通过融合靶细胞膜并将货物转移到细胞质中，可以最大限度地发挥其作用[126].
目前，有四项临床试验探索MSC外泌体作为新冠肺炎感染患者的支持治疗。第一个案例名为“吸入间充质干细胞外泌体治疗新型冠状病毒肺炎的初步临床研究”，旨在探讨雾化吸入同种异体ATMSC产生的外泌体对重症患者的治疗潜力（NCT04276987）。MSC外体治疗的安全性正在另一项临床研究中进行评估（NCT04313647）。俄罗斯临床医生领导的另一项研究正在测试吸入MSC衍生的外泌体是否可以抑制免疫系统对病毒的过度反应并刺激再生过程（NCT04491240，NCT04602442）。最后，尽管实际注射将采用静脉途径，但使用来自BM-MSC或“ExoFlo”的EV作为新冠肺炎患者中中度至重度ARDS的治疗方法正在评估中（NCT04493242）[127]。除了这三项研究外，还正在使用来自非MSC来源的EV或外泌体进行研究，包括来自供体源性COVID-19特异性T细胞（NCT04389385）或含有300多种生长因子、细胞因子和来自人类羊水（HAF）的趋化因子的羊膜干细胞和上皮细胞（NCT 0438445）(表1). 即使这些正在进行的研究报告取得了成功的结果，仍有几个问题需要解决。值得注意的是，在实际临床应用之前，应解决安全问题，因为据报道MSC EV与其来源细胞一样具有促凝血活性[128]。一项队列研究显示，严重的新冠肺炎患者以高凝状态为症状之一[129]；因此，按照血浆置换治疗中的建议，输注前必须清除外泌体中的促凝血因子和过量的促炎细胞因子[130]。此外，为了加快和巩固临床前过程，需要建立完善的疾病模型，如非人灵长类动物模型，以评估新疗法和潜在疫苗的安全性和有效性。

9.未来展望和总结

在本研究中，我们根据疾病类型全面综述了MSC外泌体的治疗特点和临床试验现状(图2). 尽管临床前研究报告了有希望的结果，但为了获得更好的结果，需要加强MSC外体治疗。首先，在分离胞外体之前，应评估MSCs对特定疾病的适用性。骨髓间充质干细胞的基因修饰可以提高来源于这些骨髓间充质体的外泌体的治疗功能。基因改造的主要目标之一可能是miRNAs。例如，与原始细胞相比，来自过度表达miR-92a-3p的MSCs的外显体促进了更好的软骨生成和软骨保护[131]miR-375的过度表达增强了AD-MSC外泌体的骨再生功能[132]。此外，miR-143的过度表达提高了MSC外泌体对癌细胞迁移和侵袭的抑制作用[133]。除了上面讨论的miRNAs外，还有许多其他miRNA是外显子遗传操作的潜在靶点。具有特定治疗作用的蛋白质的过度表达，如CXCR4[134]和GATA-4[135]还证明可以改善MSC外泌体的功能。因此，在对MSC进行基因操作之前，重要的是要确定精确的基因靶点，这些靶点可以在外显体中进行操作以治疗特定疾病。
其次，通过将靶分子直接递送到MSC外泌体中，增强了MSC外泌体的治疗效果。已经开发了多种插入方法，包括被动加载、超声波、电穿孔、挤压和光诱导加载[136]。正如我们上面所讨论的，抗癌药物已被装入外泌体以获得更好的临床结果[104,105]。Sun等人此前曾报道，姜黄素是一种有效的免疫抑制剂，通过将其封装在外泌体中，可以提高其抗炎活性[137]。另一种抗炎药，即STAT3抑制剂JSI124，通过鼻内途径以外泌体形式引入时，可有效抑制神经炎症[138]。除了外泌体介导的药物传递外，装载和传递长内源性RNA或小干扰RNA已被证明可以抑制癌症并导致白血病细胞凋亡[139,140].
支持材料可用于最大限度地发挥MSC外泌体的治疗功能。在生物相容性助剂中，各种水凝胶最近引起了人们的关注。在一个缺血实验模型中，含有壳聚糖水凝胶的胎盘源性MSC外泌体显示出增强的治疗效果，包括体内滞留和外泌物含量的稳定性，包括蛋白质和miRNAs[141]。其他水凝胶已被证明通过补充物理缺陷来加强伤口修复过程[73,142]。在类似情况下，在骨或子宫内膜再生模型中，用MSC外泌体和支架填充组织比单纯治疗效果更好[143,144,145]。此外，用细菌物质（如脂多糖）预处理MSC可用于开发适合解决慢性炎症的疾病或类型特异性外体[146]。最后，可以与肝细胞受体结合的普鲁兰多糖的表面修饰被证明可以通过提高MSC外泌体对受损器官的靶向性来增强其治疗效果[147].
为了使基于外泌体的治疗在临床应用中安全和成功，必须探索给药外泌物的生物分布。目前，有各种研究评估从不同来源获得并在不同疾病模型中治疗的外泌体的生物分布。在急性肾损伤小鼠中，5小时后从损伤部位检测到静脉输送的MSC外泌体，24小时后检测不到[148]。在荷瘤小鼠中，腹腔注射后24和48小时，肿瘤区域外泌体的积累显著增加[108]。一般来说，静脉输送的外泌体主要积聚在肝脏和脾脏中，然而，根据细胞来源和给药途径，生物分布模式可能不同[149]。在设计使用外泌体的治疗策略时，必须事先仔细考虑MSC来源、给药途径和生物分布。
总之，成功治疗各种罕见疾病需要疾病和/或患者造口治疗。为此，需要详细确定每种靶疾病的特征和发病机制，选择可行的胞外体载体，确定调节所选因子的方法，并改进对病灶的输送。

作者贡献

B.-C.L和I.K.构思并撰写了初稿。K.-R.Y.对手稿进行了概念化、审查和编辑。所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。

基金

这项工作得到了首尔国立大学新教师创业基金的支持，以及韩国政府资助的韩国国家研究基金会基础研究计划（2019R1C1C1008896）的资助。

机构审查委员会声明

不适用。

知情同意书

不适用。

数据可用性声明

不适用。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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Jcm 10 00711 g001 550型
图1。MSC（间充质干细胞）外泌体的组成和治疗功能。来自MSCs的外显体可能包含生长因子、细胞因子、DNA、脂质、mRNA、miRNA和mtRNA。与来源细胞类似，MSC外泌体具有治疗特性，包括刺激细胞迁移和细胞外基质合成，抗凋亡作用，免疫调节和抗炎作用，以及刺激胶原蛋白沉积。由于这些独特的治疗特点，MSC外体治疗的可行性目前正在几个临床研究中进行评估。
图1。MSC（间充质干细胞）外泌体的组成和治疗功能。来自MSCs的外显体可能包含生长因子、细胞因子、DNA、脂质、mRNAs、miRNAs和mtRNAs。与来源细胞类似，MSC外泌体具有治疗特性，包括刺激细胞迁移和细胞外基质合成，抗凋亡作用，免疫调节和抗炎作用，以及刺激胶原蛋白沉积。由于这些独特的治疗特点，MSC外体治疗的可行性目前正在几个临床研究中进行评估。
Jcm 10 00711 g001号
Jcm 10 00711 g002 550型
图2。MSC外泌体治疗的当前临床试验。总结了16项按疾病类型分类的注册临床试验的数据。括号中的数字表示正在进行的临床研究（2021年1月）。
图2。MSC外体治疗的最新临床试验。总结了16项按疾病类型分类的注册临床试验的数据。括号中的数字表示正在进行的临床研究（2021年1月）。
Jcm 10 00711 g002号
表
表1。利用MSC外泌体进行的临床试验[23].
表1。利用MSC外泌体进行的临床试验[23].
不。研究标题条件干预措施位置上次更新时间裁判。
1UMSCs衍生外体对cGVHD患者干眼的影响干眼症UMSC外泌体中山眼科中心，
中国广东广州		2020年2月21日NCT04213248号
2微泡和外体治疗对I型糖尿病（T1DM）患者β细胞质量的影响1型糖尿病MSC外泌体埃及开罗萨赫勒萨赫勒教学医院2014年5月14日NCT02138331号
三脂肪衍生干细胞外源性治疗牙周炎的评价牙周炎AD-MSC外泌体贝尼苏夫大学，BanīSuwayf，埃及2020年2月17日NCT04270006号
开罗大学，埃及开罗
4急性主动脉夹层手术修复后多器官功能障碍综合征的间充质干细胞外体多器官衰竭MSC外泌体福建医科大学，中国福建2020年5月6日NCT04356300型
5MSC-Exos促进MH愈合黄斑孔MSC-Exo公司天津医科大学医院，中国天津2019年9月17日编号03437759
6营养不良性大疱性表皮松解症的MSC-EV营养不良性大疱性表皮松解症AGLE 102公司美国佛罗里达州迈阿密埃格尔治疗中心2021年1月12日NCT04173650型
7外显子在颅面部神经痛中的应用神经痛外显子西洛杉矶神经协会，
美国加利福尼亚州圣莫尼卡		2020年1月6日NCT04202783号
8聚焦超声和外显子治疗抑郁症、焦虑症和痴呆症难治性凹陷外显子西洛杉矶神经协会，
美国加利福尼亚州圣莫尼卡		2020年1月6日NCT04202770型
焦虑症
神经退行性疾病
9异基因脂肪MSC-Exos治疗阿尔茨海默病的安全性及疗效评价阿尔茨海默病MSCs-Exos滴鼻给药剂量上海交通大学医学院瑞金医院，中国上海2020年9月29日编号04388982
10急性缺血性卒中患者异基因间充质干细胞来源的外显子脑血管疾病外显子Saeed Oraei Yazdani，伊朗德黑兰，
伊斯兰共和国		2021年1月25日NCT03384433号
11iExosomes治疗伴有KrasG12D突变的转移性胰腺癌患者转移性胰腺癌MSC外显子体与KRAS G12D siRNA安德森癌症中心，
美国德克萨斯州休斯顿		2020年1月2日NCT03608631号
胰腺导管腺癌
IV期胰腺癌
12吸入间充质干细胞外体治疗新型冠状病毒肺炎的初步临床研究新冠肺炎MSC外泌体上海交通大学医学院瑞金医院，中国上海2020年9月7日NCT04276987号
13雾化吸入健康志愿者骨髓间充质干细胞外显子耐受性的临床研究健康MSC外泌体上海交通大学医学院瑞金医院，中国上海2020年4月30日NCT04313647号
14SARS-CoV-2相关性肺炎外体吸入方法的安全性和有效性评估。新冠肺炎MSC外体吸入俄罗斯联邦萨马拉Dinasty医疗中心2020年11月4日NCT04491240型
15新型冠状病毒肺炎患者的组织细胞流动新冠肺炎有机玻璃流美国佛罗里达州那不勒斯Landmark医院2020年12月31日NCT0438445号
雅典Landmark医院，
美国乔治亚州
16新型冠状病毒肺炎（COVID-19EXO2）外显子吸入方法的安全性和有效性新冠肺炎MSC外体吸入俄罗斯联邦萨马拉Dinasty医疗中心2020年10月26日NCT04602442号
出版商备注：MDPI对公布的地图和机构关联中的管辖权主张保持中立。

分享和引用

MDPI和ACS样式

Lee，B.-C。；康，I。；Yu，K.-R。间充质干细胞（MSC）衍生外体的治疗特点和最新临床试验。临床杂志。医学。 2021,10, 711.https://doi.org/10.3390/jcm10040711

AMA风格

Lee B-C、Kang I、Yu K-R。间充质干细胞（MSC）衍生外体的治疗特点和最新临床试验。临床医学杂志. 2021; 10(4):711.https://doi.org/10.3390/jcm10040711

芝加哥/图拉宾风格

Lee、Byung-Chul、Insung Kang和Kyung-Rok Yu。2021.“间充质干细胞（MSC）衍生外体的治疗特点和最新临床试验”临床医学杂志10，编号4:711。https://doi.org/10.3390/jcm10040711

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