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第21卷
第2版
10.3390/ijms21020569
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审查

Claudin-1，癌症中的双刃剑

通过
阿贾兹·A·巴特
1,
纳吉卜·赛义德
1,
Lubna Therachiyil公司
2,3,
沙巴尼撒
1,
希玛·哈希姆
1,
穆扎法尔·马查
4,5,
桑托什·K·雅达夫
1,
罗斯·克里希南库蒂（Roopesh Krishnankutty）
2,
Shanmugakonar Muralitharan先生
6,
哈姆达·阿勒内米
6,
普尼特·巴加
7,
瑞文德·雷迪
7,
普尼塔·达旺
5,
安东尼·阿科本
8,
沙哈布·乌丁
2,
迈克尔·弗雷诺
9,
瓦尔·埃尔·里法伊
10和
穆罕默德·哈里斯
1,6,*
1
卡塔尔多哈26999 Sidra Medicine研究分部转化医学部
2
卡塔尔多哈3050哈马德医疗公司学术卫生系统转化研究所
三
卡塔尔大学药学学院药学系，卡塔尔多哈2713
4
印度查谟和克什米尔甘德尔巴尔中央克什米尔大学生物技术系，邮编：191201
5
美国内布拉斯加州大学医学中心生物化学和分子生物学系，奥马哈，NE 68198
6
卡塔尔多哈2713卡塔尔大学实验动物研究中心
7
美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院放射系磁共振和光学成像中心，宾夕法尼亚州费城，邮编：19104
8
卡塔尔多哈26999 Sidra Medicine儿科胃肠科
9
卡塔尔多哈3050哈马德医疗公司学术卫生系统
10
美国佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学米勒医学院外科，邮编33136
*
应向其寄送信件的作者。
国际分子科学杂志。 2020,21(2), 569;https://doi.org/10.3390/ijms21020569
收到的提交文件：2019年11月25日/修订日期：2020年1月12日/接受日期：2020年1月13日/发布日期：2020年1月15日
（本文属于特刊紧密连接及其蛋白质：不仅仅是一个屏障)
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摘要

:
Claudins是一组参与紧密连接形成的膜蛋白，主要存在于内皮细胞或上皮细胞中。近年来，这些蛋白质引起了人们的广泛关注，并与多种疾病有关。Claudins不仅调节细胞旁跨上皮/跨内皮转运，而且对细胞生长和分化也至关重要。不仅组织特异性，而且在恶性肿瘤中的差异表达也是claudin相关研究的重点。除了上调或下调外，克劳丁蛋白还经历去定位，这在肿瘤侵袭性和侵袭性中起着至关重要的作用。Claudin（CLDN）-1是癌症中研究最多的Claudin，迄今为止，其作为肿瘤促进剂或抑制物（或两者）的作用尚未确定。在一些癌症中，CLDN-1的低表达与癌症的进展和侵袭有关，而在其他癌症中，失去CLDN-1可以提高患者的生存率。关于CLDN-1重要性的另一个讨论主题是其在疾病状态中的定位（核或细胞质vs周连接）。本文回顾了文献中关于CLDN-1在癌症中作为肿瘤促进剂或抑制物的证据，并回顾了关于不同癌症中CLDN-1分布模式的文献，重点关注这种定位是否与肿瘤侵袭性相关。此外，我们利用来自癌症基因组图谱（TCGA）的表达数据来研究不同癌症类型中CLDN-1表达与总生存率（OS）之间的关系。我们还使用TCGA数据比较了正常组织和肿瘤组织中CLDN-1的表达。此外，还进行了通路相互作用分析，以研究CLDN-1与其他蛋白质的相互作用，并将其作为未来的治疗靶点。

1.简介

Claudins和cloudin是一组细胞连接蛋白，是紧密连接的骨干。Claudin家族成员扮演双重角色；一些具有屏障活性，而另一些调节小分子和离子的渗透性。除了定位模式外，克劳丁在正常组织和肿瘤组织中的差异表达也引起了人们对这些蛋白作为未来癌症治疗的潜在候选蛋白的关注。另一个热门话题是克劳丁的促癌或抑癌作用。这为阐明克劳丁的组织特异性表达及其与细胞内其他分子的相互作用如何导致这两种相反的效应开辟了广阔的研究领域。紧密连接缺陷和紧密连接缺失都与某些癌症的发展和进展有关。在这篇文章中，我们简要介绍了紧密连接、克劳丁的结构及其在各种癌症中的作用。我们还对TCGA数据进行生物信息学分析，以补充文献综述。

1.1. 紧密连接

相邻的上皮细胞被称为紧密连接的最顶端细胞间连接密封在上皮屏障中。紧密连接，作为一个连续链的网络，将质膜分离为顶端和基底外侧结构域[1,2]. 相邻细胞之间紧密连接，形成成对的股线，赋予细胞机械强度[三,4]并作为屏障控制小分子和离子在细胞旁空间的运动[5,6,7]. 除了机械强度、维持极性和细胞旁运动外，紧密连接蛋白还能够为各种细胞过程招募信号蛋白[4]. 紧密连接结构和功能的改变会导致多种疾病，尤其是各种器官的腺癌[8,9,10]. 紧密连接或紧密连接蛋白的失效是导致癌症进展的许多关键因素之一，但这并不是一个普遍现象，因为可能有许多其他直接或间接因素导致癌症的发展。第二个原因是紧密连接或紧密连接蛋白的丢失对癌症的发展不是普遍现象，这是因为除了上皮性癌之外，还有非上皮性肿瘤，例如喉肿瘤的一小部分[11]血管瘤、脂肪瘤和神经瘤[12]这并不表明紧密连接失败，但其他因素也起作用。

1.2. 紧密连接蛋白

Claudins是紧密连接结构和功能的组成部分，具有四个跨膜区域，包括两个细胞外环，即N端和C端细胞质域。细胞外环路高度保守，C末端结构域对于将克劳丁定位于紧密连接很重要(图1). 作为多基因家族的一部分，克劳丁约有27个成员在其组织特异性表达上是独特的，其分子量在20–34 kDa之间[三]. Claudins通过调节上皮细胞对小分子和离子的细胞旁通透性，在调节跨上皮通透性方面发挥重要作用[5,7,13]. 翻译后修饰（如磷酸化）改变克劳丁的细胞旁功能，进而调节多种信号机制[14,15,16,17].

1.3. 克劳金斯与癌症

细胞转化和肿瘤发生的重要因素之一是细胞间粘附的丧失[1]. 因此，克劳丁蛋白家族在一些癌症的进展和生长中起着重要作用[9,10,18]. 肿瘤进展的特征是癌细胞的迁移、侵袭和转移。Claudins被认为在这些过程中起着重要作用，因为它们的丢失以组织依赖的方式导致细胞连接的丢失[18,19]. 据报道，Claudins在上皮-间充质转化（EMT）中也发挥着重要作用(图2)这是一个有利于肿瘤扩散、肿瘤干细胞（CSC）或肿瘤起始细胞（TIC）生成和化疗抵抗的过程[20,21,22,23]. 上皮细胞中克劳丁的丢失导致紧密连接功能受损，导致细胞极性和上皮完整性受损[6,7]. 一些研究报告了克劳丁在各种癌症中的定位错误和表达改变[19,24]. claudin家族的CLDN-1和CLDN-7成员主要在包括乳腺癌、食管癌和前列腺癌在内的几种侵袭性癌症中被发现下调[9,19,25,26,27]. 然而，相反，在结肠癌、鼻咽癌、卵巢癌和口腔鳞癌中观察到CLDN-1的过度表达[9,10]而CLDN-3和-4在卵巢癌中高表达，在乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌和子宫癌中上调[28,29,30]. 发现乳腺癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、肝癌和胃癌等人类肿瘤的克劳丁表达发生改变[19]. 一些claudins的表达和定位模式是许多癌症的重要预后预测因子[30,31]. 关于claudin表达在肿瘤发生过程中是增加还是减少的共识仍然是一个有争议的话题，有待更多的研究。

2.Claudin-1与癌症；肿瘤启动子或抑制物

CLDN-1是一种膜蛋白，与闭塞素和其他克劳丁一起构成紧密连接的主干，对上皮屏障功能至关重要[32]. 它是克劳丁家族中第一个分子量为22kDa的成员，在肠、脾、脑、肝、肾和睾丸中强烈表达[19,33]. 研究表明，CLDN-1直接参与了几种癌症的发展和进展，如结肠癌[34]、口腔鳞癌[35]，乳腺癌[36]、黑色素瘤[37,38]以及本综述中讨论的许多其他癌症。在一些癌症中，CLDN-1具有相反的作用，其中CLDN-1的表达减少与癌症进展、侵袭和转移表型的发展有关[37,39]. CLDN-1在不同类型癌症和癌症亚型中的表达总结如下表1根据文献，CLDN-1是人类癌症中最放松管制的克劳丁之一，根据癌症类型，它可以作为肿瘤促进剂或抑制物(图3) (表2). CLDN-1作为肿瘤促进剂的作用主要是通过其对癌细胞侵袭或运动的影响。考虑到克劳丁在癌症中的重要性，靶向克劳丁表达似乎在癌症治疗中有希望。下文将讨论CLDN-1在各种癌症中的具体作用。

2.1. Claudin-1与乳腺癌

乳腺癌是女性死亡的第二大原因，其异质性分子性质是治疗规划的一大障碍[65]. 它有几个亚型，如人类表皮生长因子受体2（HER2）、三阴性或基底样、鲁米纳A型和鲁米纳B型，这取决于是否存在几种激素受体，如HER2、雌激素和孕酮[66,67,68]. 最近，又报道了另一种称为克劳丁-罗亚型的乳腺癌亚型[67]. 每种乳腺癌亚型都具有独特的预后特征和不同的分子标记物[69].
这个CLDN-1型已发现在乳腺退化早期基因上调[70]. 在不同癌症中观察到的CLDN-1的差异表达概括了其在癌症过程中潜在作用的复杂性。乳腺癌中CLDN-1的表达水平因癌症亚型而异[71]. 研究表明，乳腺癌恶性程度、侵袭性和复发的增加与CLDN-1表达的全部或部分缺失之间存在相关性[36,70]. 在大多数侵袭性人类乳腺癌中，如ER+管腔A和管腔B，发现CLDN-1表达下调，而在一些侵袭性ER-基底样乳腺癌（BLBC）亚型中观察到CLDN-1的表达增加和细胞质去定位[40,72,73]. CLDN-1在HER2富集型和克劳丁低乳腺癌亚型中也被发现下调[41]. CLDN-1在ER+中起抑癌作用，在ER癌亚型中起促癌作用[25]. 在遗传性和散发性乳腺癌中，发现CLDN-1通过抑制乳腺上皮细胞的增殖而参与肿瘤的发生[74]. 此外，CLDN-1在MDA-MB 361乳腺癌细胞中的过度表达导致细胞凋亡增加[75,76]. 一项研究报告称，E-cadherin与CLDN-1启动子的结合抑制了CLDN-1的激活[77]CLDN-1的敲除与乳腺癌细胞中细胞迁移减少和EMT诱导有关[76]. 另一项研究显示，CLDN-1在ER-ve和ER+ve肿瘤中有独特的表达模式。作者表明，CLDN-1的蛋白表达在乳腺癌的基底样亚型（ER-ve、Her-2-ve、EGFR+ve、CK5/6+ve，一种与不良预后密切相关的亚型）中显著升高[40]. 在一小部分具有不同病理损伤的侵袭性人类乳腺癌中也观察到CLDN-1的表达，导致CLDN-1表达的复杂性[78]. CLDN-1还通过增加细胞迁移和在某些乳腺癌细胞系（如MCF-7）中显示抗凋亡作用而具有促肿瘤作用[76,79].
几种蛋白质与CLDN-1相互作用，促进乳腺癌的进展，包括：Ephrin B1、ESCRT、CD9和EpCAM[80,81,82,83]. CLDN-1以受体非依赖的方式介导跨膜蛋白Ephrin B1的酪氨酸磷酸化，这提供了证据，表明无论是否存在同源Eph受体，Ephrin B1都能抑制多种上皮细胞和癌细胞中紧密细胞-细胞粘附的形成[80]. 运输（ESCRT）机械所需的内体分选复合体是一组存在于细胞质中的蛋白质，参与维持细胞极性和调节膜结合蛋白[81]. 当ESCRT的功能受到抑制时，CLDN-1在细胞质中积聚，导致紧密连接解体并失去细胞极性[25]. ESCRT功能的丧失还与癌细胞增殖增加和组织结构不稳定有关。CLDN-1还与CD9相互作用，CD9是一种跨膜蛋白，可调节细胞迁移、增殖、分化和融合[82]. CD9可阻止CLDN-1与紧密连接之间的联系，紧密连接可能导致肿瘤进展。CLDN-1和CD9的亚细胞共定位支持了它们的相互作用，这在包括不同人类乳腺癌细胞系在内的许多细胞系中得到了证实[82]. EpCAM（也称为上皮细胞粘附分子）是另一种已知在一些浸润性癌中表达的表面跨膜糖蛋白，参与细胞增殖和转移，并已被证明可保护CLDN-1免受降解。[83]. 这可能是某些乳腺癌细胞系中CLDN-1细胞质积聚的原因[76,83]. 由于剪接和错剪接事件，在人类侵袭性乳腺癌中发现了CLDN-1的几个转录变体，这表明通过选择性剪接，CLDN-1在侵袭性乳腺肿瘤中下调[72].

2.2。Claudin-1与甲状腺癌

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤[84,85]. Nemeth等人的一项研究对两种类型的甲状腺癌，即乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡性甲状腺癌（FTC）进行了独立的微阵列表达分析[42]. 研究表明，CLDN-1的高表达对PTC相关的区域淋巴结转移具有特异性[42]并发现CLDN-1型PTC中的基因[86,87]. Sobel等人报告了浆液性乳头状子宫内膜癌中CLDN-1的高表达[88]. 另一项关于CLDN-1在滤泡细胞衍生甲状腺癌细胞系（FTC-133和FTC-238）中的作用的研究发现，与FTC-113细胞相比，FTC-239细胞的细胞核中CLDN-1的表达更高[43]. 同样的研究表明，RASV12转染FTC-133细胞的致病性增加与CLDN-1的高表达以及细胞增殖和迁移增强有关[43]. 相反，siRNA下调CLDN-1导致FTC-238细胞的细胞侵袭和迁移减少，同时磷酸化PKC表达降低，这表明与CLDN-1高表达相关的滤泡性甲状腺癌的侵袭性可能受到PKC活性的影响[43]. 另一项研究描述了滤泡癌和腺瘤中CLDN-1的表达降低，特别是在分化较差和未分化的人类甲状腺癌中[89]. CLDN-1在甲状腺恶性肿瘤和良性肿瘤之间，滤泡癌和乳头状癌之间的表达存在显著差异[90]. 同样，乳头状癌的CLDN-1阳性表达显著增高。而在正常甲状腺和单叶模式结节的组织样本中观察到阴性CLDN-1表达[91].

2.3. Claudin-1与结直肠癌

结直肠癌（CRC）是全球第四大癌症相关死亡原因，也是第三大最常见的恶性肿瘤[92]. CLDN-1表达增加与结肠癌的进展和转移相关[34,93]. 在小鼠异种移植研究中，肿瘤生长和转移受CLDN-1基因调控[94]. 结肠癌细胞和转移灶的细胞核和细胞质中CLDN-1表达增强[34]. 许多研究表明，CRC中编码紧密连接蛋白（TGP）的基因存在差异表达，并参与侵袭和细胞转化过程[95]. 一些研究报告了大肠癌中CLDN-1的上调[34,44,96,97]. 一项类似的研究表明，CLDN-1的过度表达在CRC细胞中诱导了高度侵袭和转移潜能[34]. CLDN-1表达正常的非癌细胞形成单层，而CLDN-1过度表达的细胞则聚集生长。CLDN-1调节结肠上皮细胞的形态和行为[34,44]. CLDN-1可能参与溃疡性结肠炎（UC）相关CRC的肿瘤发生[44]. 另一项研究表明，CRC的预后因素是CLDN-1的独立表达[98]. CLDN-1从癌细胞膜到细胞质和细胞核的去定位支持肿瘤生长和恶性[34]. 在结肠癌细胞中，CLDN-1通过上调ZEB-1阻遏物来降低E-钙粘蛋白的表达，从而导致侵袭和失巢凋亡的减少[59].
发现结肠远端的CLDN-1 mRNA水平高于近端，并且通过改变CLDN-1的表达对裸鼠异种移植瘤的生长有显著影响，表明其在CRC肿瘤发生中的作用[34]. 与正常粘膜相比，散发性人CRC中CLDN-1的mRNA和蛋白水平均上调[34]. Dhawan及其同事报告称，与T84母细胞相比，用CLDN-1转染T84细胞可在转染的T84细胞中形成聚集和多层结构。克劳丁家族成员之间的相互作用既有嗜同性也有嗜异性，被认为在大肠癌和其他几种癌症的进展中起着重要作用[99]. 结肠癌的进展与CLDN-1表达的失调有关，CLDN-1的表达失调导致紧密连接纤维的紊乱，导致细胞旁通透性增加[100]. 表达CLDN-1的异种移植物的侵袭和转移潜能增加[101]. CLDN-1与CRC细胞增殖呈正相关，并影响肿瘤的生长和演变。其表达也与CRC的加速锯齿状病变有关，并与失巢抵抗和细胞分离有关[101]. 此外，CLDN-1过度表达的锯齿状息肉被发现具有更高的发展和进展为更严重病变的潜力[101].
Wnt信号通路的激活与结直肠癌的发展密切相关[102]. Wnt信号通过腺瘤性息肉病大肠杆菌（APC）蛋白的缺失或通过激活β-连环蛋白突变[103,104]. CLDN-1是Wnt信号通路中的目标基因之一，有两个β-启动子区内激活转录过程的连环蛋白结合位点（TCF/LEF）[105,106]. 一项研究表明，与正常组织相比，小鼠APC肠腺瘤中CLDN-1的表达升高[94]. 此外，慢性炎症性疾病患者结肠发育不良区域中CLDN-1的高表达[94]. CLDN-1在转移性结直肠癌（mCRC）样本中过度表达，与其他CRC亚型中差异表达的正常粘膜相比。mCRC的共有分子亚型CMS2、传递扩增和C5亚型表现出较高的CLDN-1表达[107].

2.4. Claudin-1与胃癌

CLDN-1在胃癌中高表达[108,109]. 据报道，CLDN-1在肠型胃癌中的高表达与淋巴结转移、晚期TNM（恶性肿瘤分类）分期、MMP-2和MMP-9的募集和激活有关，这些都是增强细胞侵袭和转移的原因[60,109]. 胃癌细胞的侵袭与CLDN-1的表达水平有关，因为CLDN-1在胃癌中上调，并参与这些癌细胞的转移行为[45].
一项研究表明，CLDN-1表达的定位和相关性通过介导膜与胃癌的抗失巢凋亡相关β-catenin的表达及其诱导细胞聚集和抑制凋亡级联[110]. 作者还观察到，胃癌组织中CLDN-1的表达水平从良分化到中分化到低分化的肿瘤都有所下降，这表明CLDN-1的表达减少是预测生存率较低的不利预后因素[110]. 然而，另一项研究表明，与CLDN-4相比，CLDN-1在高分化至中度分化的胃癌中的表达更高[111].

2.5. Claudin-1与下咽鳞癌

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第六大常见肿瘤[112]. 手术标本的组织芯片和免疫组织化学分析表明，CLDN-1在鳞状细胞癌中的表达增加[46,113]. 以前有研究表明，CLDN-1诱导肿瘤淋巴管的生成并增加淋巴结转移[47]. 此外，一项研究表明，鳞癌中CLDN-1的表达在器官特异性方面存在差异[113]. CLDN-1在下咽鳞癌中表达上调。本研究显示CLDN-1表达与肿瘤分化程度和淋巴结转移呈正相关[61].

2.6. Claudin-1与肝细胞癌

肝细胞癌（HCC）是导致癌症死亡的第三大原因，也是全球第五常见的恶性肿瘤[114]. 研究报告了CLDN-1参与肝癌的肿瘤发生和转移[48,63]. 肝癌细胞系实验证明CLDN-1在癌细胞侵袭过程中的作用[115]. 原发性HCC样本中发现CLDN-1阳性，表明其在转移和肝癌发生中的重要作用[115]. 另一项研究表明，CLDN-1参与了肝癌上皮细胞向间质细胞的转化和肝癌的发生[62]. 一项研究证实，与正常肝细胞和其他表达CLDN-1的肝癌细胞（如SNU-398和SNU-475）相比，CLDN-1过度表达可诱导SNU-354、-423和-449肝癌细胞中的MMP-2，从而增加癌细胞的侵袭和迁移[63]. 然而，在另一项研究中，CLDN-1表达减少被报道为HCC预后不良的标志[49]进一步的研究表明，CLDN-1的表达降低增强了体外HCC细胞系（Huh7和Hep3B）的侵袭性和癌干细胞（CSC）样特性，而CLDN-1强制表达降低了HCC细胞的CSC样特性[116].

2.7. Claudin-1与肺腺癌

肺癌是全世界死亡的主要原因之一。一些研究表明，CLDN-1在肺癌的发病机制中具有重要作用[117,118,119]. 在肺癌中，CLDN-1起到癌症侵袭/转移抑制剂的作用[57]. 发现CLDN-1与肿瘤转移抑制因子（如结缔组织生长因子（CTGF）、血小板反应蛋白1（THBS1）、肝癌1（DLC1）、闭塞素（OCLN）、闭塞带1（ZO-1）中缺失的肿瘤转移抑制蛋白的表达增加以及癌转移增强因子（如分泌性磷酸蛋白1（SPP1）、，切割样同源盒1（CUTL1）、转化生长因子α（TGF-α)肺腺癌中的溶质载体家族2（易化葡萄糖转运蛋白）成员3（SLC2A3）和胎盘生长因子（PGF）[57]. 对于肺腺癌患者，CLDN-1是一个潜在的药物治疗靶点，也是一个有用的预后预测因子。研究表明，抑制内源性CLDN-1的表达可提高HOP62肺腺癌细胞的侵袭能力[57]. 免疫组织化学和RT-PCR分析表明，CLDN-1在腺癌中表达减少或未被检测到[57]. 作者证明，CLDN-1过表达抑制了伤口愈合延时图像中腺癌细胞的分离[57].
炎症介质，如TNFα在肿瘤发生过程中起着重要作用[120]. 研究表明，CLDN-1参与调节TNF引发的炎症反应α在不同的癌症中[64,121,122]. 在人肺癌细胞系中的一项实验，观察到TNFα诱导CLDN-1的表达，敲除CLDN-1可阻断75%的TNFα-诱导基因表达。在CL1-5肺癌细胞中，CLDN-1的过度表达抑制了细胞迁移活性，除细胞侵袭能力外，通过敲除CLDN-1可恢复细胞迁移活性。上述结果表明CLDN-1在TNF中起信号调解人作用α诱导的基因表达和细胞迁移[57]. 一项研究表明，CLDN-1的表达与Ras和表皮生长因子受体（EGFR）的表达相关，表明后两种信号通路参与了肺腺癌中CLDN-1调节[119]. 本研究结果表明，CLDN-1和Ras/EFGR在肺癌发生发展中具有相关性，两者结合具有很强的临床意义[119]. 令人惊讶的是，与之前的研究相比，CLDN-1的过度表达抑制了肺腺癌细胞的转移能力[50,57]本研究表明，与CLDN-1（+）Ras/EGFR（−）、CLDN-1[119]. 另一项研究发现，肺癌细胞中的小分子CLDN-1干扰RNA可以减少肿瘤坏死因子和类似成纤维细胞的细胞迁移[121].

2.8. Claudin-1与胰腺癌

胰腺癌是全球第四大癌症死亡原因，具有很强的转移和复发能力[123]. 在胰腺癌（PC）中，CLDN-1的表达增加与上皮-间质转化有关。CLDN-1在导管胰腺腺癌和导管内乳头状黏液性胰腺肿瘤中表达。一项研究表明，在导管内胰腺腺癌和导管内乳头状胰腺肿瘤中，58%的CLDN-1免疫染色阳性[51]. 另一项研究表明，CLDN-1通过激活有丝分裂原活化蛋白激酶2（MEK2）参与PC细胞的细胞分裂[124]. 进一步研究使用PANC-1细胞系观察了CLDN-1在人类PC进展中的作用[64]. TNF治疗后，细胞凋亡标志物PARP（聚ADP核糖聚合酶）表达增加，PANC-1增殖减少-α[64]. 用TNF治疗后，PANC-1细胞增殖增加-α以及针对CLDN-1的CLDN-1 siRNA，表明细胞对TNF具有耐药性-α-当转染CLDN-1 siRNA时诱导细胞凋亡。这些发现清楚地表明CLDN-1的表达在PC细胞的增殖中起作用[64].

2.9. Claudin-1与卵巢癌

卵巢癌影响了全世界相当多的女性，是导致女性癌症死亡的第七大常见原因[125]. 上调CLDN-1型发现该基因与卵巢癌相关[52]. 研究表明，CLDN-1的过度表达导致细胞分化减少和高侵袭性生长率[126]. CLDN-1在两种不同类型的卵巢癌中的作用已被广泛研究，即卵巢浆液性癌和卵巢子宫内膜样癌[127]. microRNA-155（miR-155）对CLDN-1的表达进行了负调控，从而导致人类卵巢癌诱导细胞的增殖和侵袭减少[52]. 报告显示，CLDN-11、4和7水平升高可促进良性和恶性上皮性卵巢癌的生长[52]. 对CLDN-1与生存和解剖部位的相关性进行的广泛研究和分析表明，CLDN-1的表达增加了85%[58]. 最近，还研究了卵巢交界性肿瘤（BOT）中CLDN-1的表达水平[53]. CLDN-1表达水平显著升高与腹膜植入物和微毛细血管模式相关，这些仅在浆液性BOT中可见[53].

2.10. Claudin-1与口腔鳞癌

几乎90%的口腔癌是口腔鳞状细胞癌（OSCC）[128]. 此前已有研究表明，CLDN-1通过激活MMP-1和2增强OSCC细胞的侵袭活性，导致层粘连蛋白5的裂解增加γ2条链条。该研究的作者进一步揭示了CLDN-1在高侵袭性OSC-4和NOS-2细胞系中的高表达[129]. 一项研究表明CLDN-1的高表达与侵袭性组织病理学特征（如神经周围和血管侵犯）相关，并提示CLDN-1可能直接或间接参与OSCC的进展[130]. 另一项研究发现，CLDN-1的缺失与低分化肿瘤有关[131]. 免疫组织化学分析显示，CLDN-1在肿瘤岛侵袭前沿的表达与颈部转移有关。本研究的结果进一步表明，CLDN-1的表达与OSCC的复发有关[132].

2.11. Claudin-1与黑色素瘤

由黑色素细胞引起的黑色素瘤导致75%的皮肤癌相关死亡[133]. 发现CLDN-1在黑色素瘤组织中上调[134]. 在黑色素瘤中，CLDN-1在恶性细胞的细胞质中异常/异常表达，而不是在细胞膜中。这可能与它对蛋白激酶C（PKC）活性的影响有关[38]. PKC激活导致CLDN-1的转录和蛋白表达增加，从而导致细胞运动[38]. 当黑色素瘤细胞转染CLDN-1后，基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的分泌增加，反映了其对细胞侵袭过程的贡献。来自French等人的数据支持这样一种假设，即黑素瘤细胞的侵袭能力是通过细胞质中CLDN-1的表达增加的，而不是通过CLDN-1核表达的增加[56]. 在有脑转移的黑色素瘤患者中，CLDN-1的表达下调，引入CLDN-1逆转录病毒降低了肿瘤的侵袭性和肿瘤迁移能力，并降低了脑内的微转移。这表明CLDN-1的减少支持肿瘤的进展和转移，并且CLDN-1可以作为黑素瘤患者脑转移风险增加的预后预测因子[135].

2.12. Claudin-1与前列腺癌

前列腺癌是男性第二大恶性肿瘤，也是第五大癌症死亡原因[136]. Gleason分级评分系统是评估前列腺癌侵袭性最常用的方法，然而，腺体结构的变化表明肿瘤分级[54]. 典型的腺结构由细胞极性和细胞间接触支持，因此介导正常细胞连接的蛋白质的改变和失调可能会影响组织学和格里森分级[54]. 研究表明，紧密连接蛋白CLDN-1的缺失与前列腺癌的侵袭、进展和向转移表型的转化有关。一项研究表明，前列腺癌中CLDN-1的低表达与前列腺特异性抗原的高表达相关[54]. 需要进一步研究，以彻底调查前列腺癌中预后因素和克劳丁表达之间的关系。

3.Claudin-1和紧结势垒函数

CLDN-1是一种完整的膜蛋白，与其他克劳丁结合形成紧密连接，共同在上皮屏障功能中发挥重要作用。CLDN-1在上皮分化中起重要作用，CLDN-1的缺失会损害紧密连接的功能[137]. 许多研究报告了CLDN-1参与跨上皮电阻（TER）[138,139]和细胞旁通透性[140]显示了其在紧密结势垒功能中的重要性。研究表明，CLDN-1增加了Madin-Darby犬肾脏（MCDK）细胞的TER并减少了细胞旁流量[138]. 另一项研究报告称，在MDCK细胞中诱导的CLDN-1-myc导致异常紧密连接链的形成，而ZO-1和闭塞蛋白不参与其中[139]. CLDN-1通过定位在紧密连接处并调节细胞旁通透性来控制溶质的流量。CLDN-1表达的任何缺陷都可能导致紧密连接功能障碍，导致细胞旁通透性增加，从而导致各种病理，如新生儿鱼鳞病硬化性胆管炎（NISCH）综合征[140]. 本研究表明，CLDN-1的沉默导致肝细胞旁通透性增加[140]. 大多数情况下，紧密连接蛋白的增加应导致紧密连接完整性的增加，但这并不是普遍现象，因为一项研究报告称，CLDN-1的高表达导致TER降低，通透性增加，导致TNF处理的肠上皮细胞（IEC-18）屏障功能丧失-α[141]. 作者解释了这一矛盾发现的原因是屏障功能的丧失是由于闭塞蛋白的表达减少，而不是CLDN-1的表达减少[141]. 此外，另一项研究报告称，CLDN-1的高表达导致中风后恢复期间血脑屏障（BBB）的泄漏，并且CLDN-1肽靶向CLDN-1提高了脑内皮屏障的通透性[142]. 因此，这些研究表明，CLDN-1的上调不一定对屏障功能的增强具有普遍性，可能还有其他因素调节这些功能，而且我们不应排除claudins的组织特异性表达作为其二分法作用的其他可能性。

4.不同癌症中claudin-1的基因表达、生存率和通路相互作用分析

使用在线生存分析工具进行生存分析，以使用癌症基因组图谱（TCGA）数据集评估CLDN-1表达对不同类型癌症生存的影响。该分析旨在研究基因表达的改变是否与低生存率或肿瘤复发相关。数据表明，CLDN-1的基因表达对乳腺浸润癌（BRCA）、宫颈鳞癌、宫颈腺癌（CESC）和胰腺癌（PAAD）等癌症的生存率没有显著影响(第页>0.05），但与甲状腺癌（THCA）、肾上腺皮质癌（ACC）、直肠腺癌（READ）等癌症的生存率显著相关(*第页< 0.05) (图4). 使用在线生存分析工具进行所有生存分析。
我们进一步比较了来自TCGA数据集的ACC、CESC、PAAD、READ、THCA和BRCA在肿瘤和正常组织之间的CLDN-1表达。我们发现大多数癌症在肿瘤和正常类型之间表现出明显的CLDN-1表达差异。我们观察到，对于大多数癌症，肿瘤组织的表达高于正常组织，但对于像ACC这样的癌症，发现正常组织中CLDN-1的表达高于肿瘤组织(图5). 我们未发现BRCA肿瘤组织和正常组织中CLDN-1的表达有任何显著差异。
为了确定CLDN-1与其他基因的相互作用，我们使用gene MANIA预测服务器进行了基因相互作用分析。我们发现CLDN-1与几个在正常细胞生理学中起重要作用的关键基因显著相互作用。CLDN-1表达或其伴侣的任何干扰都可能导致包括癌症在内的各种疾病的表现。CLDN-1与其他关键分子的相互作用可以在不同的癌症中单独分析。这可能会突出可作为治疗靶点以抑制癌症生长或转移的关键途径(图6).

5.Claudin-1作为药物靶点

CLDN-1参与各种病理状态为针对CLDN-1的药物开发提供了新的认识。用单克隆抗体或嵌合抗体靶向CLDN-1的方法具有很大的潜力，但需要更多的研究才能达到临床试验的水平。最初的研究为新的策略奠定了重要的基础，这些策略可以被采用并进一步修改，以实现CLDN-1作为治疗靶点的潜在用途。CLDN-1作为一种跨膜蛋白的定位使其成为增强药物吸收以预防感染和治疗癌症的完美靶点。其中一项研究观察到，用小鼠抗CLDN-1单克隆抗体（mAbs）处理的人肝细胞显示出药物吸收改善，并防止了丙型肝炎病毒（HCV）感染[143]. 人-鼠嵌合CLDN-1单克隆抗体（克隆3A2）对表达CLDN-1的癌细胞具有细胞毒性[144]. 克劳丁用于治疗靶向性的另一个方面是其在调节不同组织中的细胞旁通透性中的作用。产气荚膜梭菌肠毒素（cCPE）通过其克劳丁结合域与克劳丁结合并抑制克劳丁功能。观察到在Huh7.5肝癌细胞系中用cCPE变体阻断CLDN-1以剂量依赖的方式抑制了HCV对Huh7.5细胞的感染，这也打开了重建的人表皮中的表皮屏障[145]. 为了消除CLDN-6和CLDN-9通过基因型依赖性逃逸对CLDN-1靶向治疗的可能限制，并提高抗HCV活性，人源化抗CLDN-1单克隆抗体（mAb）可能是一种替代方法。一项研究开发了针对CLDN-1胞外结构域的功能性单克隆抗体，发现这些抗体与完整的CLDN-1有很高的亲和力，在体内外都能有效抑制HCV感染，进一步证明抗CLDN1单克隆抗体可用于抑制HCV的感染[146]. 在最近的一项研究中，抗CLDN1近红外荧光团成功靶向CLDN-1，追踪结直肠癌细胞，这可能为荧光引导肿瘤手术提供一种新的方法[147].
克劳丁靶向治疗的主要问题是在正常上皮细胞和癌细胞中都存在克劳丁，这使得靶向治疗变得困难。然而，已经观察到，在正常组织中，claudins定位在紧密连接处，而在恶性组织中，claudins从紧密连接到细胞表面的定位失调[24,148]. 通过利用与蛋白合成抑制因子（C-CPE-PSIF）融合的cCPE的C末端克劳丁结合域，可以识别恶性肿瘤中异常定位的克劳丁，从而降低对正常细胞的细胞毒性，一项研究表明CLDN-4如何通过cCPE与PSIF融合作为肿瘤治疗的靶点。研究结果表明，C-CPE-PSIF对紧密连接不发达的细胞（Caco-2的流前培养）具有细胞毒性，对紧密连接发达的细胞没有细胞毒性（Caco_2的流后培养）[149]. 其他几项研究已将CLDN-4用作肿瘤治疗的靶点，并显示抗CLDN-4单克隆抗体在肿瘤中的特异性积累，并减少小鼠体内人类大肠和胃肿瘤的生长[150]. 一项研究通过使用MRI和18FDG-PET纤维[151]（有关详细审查，请参阅[152])。将来，类似的方法可以通过制备CLDN-1靶向分子应用于CLDN-1，并可以测试其对正常细胞的细胞毒性。

6.Claudins与常染色体隐性疾病

如前几节所述，克劳丁蛋白家族是紧密连接的一个组成部分，通过在极化上皮细胞中充当孔隙或屏障，决定细胞旁对小离子的选择性和渗透性。我们还讨论了克劳丁的过度表达或减少如何促进和限制癌症进展，揭示了克劳丁根据细胞环境的复杂二分法作用。除了claudins的异常或非调控表达与癌症等不同人类疾病相关外，还有其他人类疾病，如常染色体隐性疾病，这些疾病是由于相应claudin基因的明确突变而报告的。这种疾病主要见于皮肤、肝脏、肾脏、内耳和眼睛。第一个表明紧密连接蛋白克劳丁家族突变导致人类疾病的证据来自Lifton组[153]. 在他们的研究中，他们报告了人类基因副细胞素-1（PCLN-1）/CLDN-16的突变导致了一种常染色体隐性遗传疾病，称为家族性低镁血症伴高钙血症和肾钙质沉着症（FHHC），其特征是肾镁2+和钙+浪费。随后，同一研究组又发现了另一证据，即副细胞素-1 PCLN-1/CLDN-16的功能缺失突变是FHHNC的病因[154]. PCLN-1与紧密连接蛋白的claudin家族相关，位于Henle（TAL）厚上升翼的紧密连接处。CLDN-16是一个PCLN-1的牛直系同源基因，具有约90%的序列同源性，PCLN-1/CLDN16突变与牛慢性间质性肾炎伴弥漫性带状纤维化（CINF）密切相关[155]. 虽然FHHN和CINF这两种肾脏疾病都是由PCLN-1/CLDN16突变引起的，但这两种疾病的临床特征截然不同，这可能是由于同一基因中的特定突变/缺失或物种特异性所致。自第一次报告以来[153]其他一些紧密连接紊乱已被证明会导致人类疾病，包括CLDN-1等克劳丁蛋白的突变[156]，CLDN-9[157]，CLDN-10型[158]，CLDN-14[159]，CLDN-16[160]，CLDN-19[161]（有关详细审查，请参阅[162]).

7.结论

从文献中可以清楚地看出，在所有紧密连接蛋白中，claudin家族蛋白在调节正常细胞生理学方面尤为重要。在克劳丁家族中，CLDN-1是研究最广泛的蛋白质，已被证明直接或间接参与癌症的发展和进展，并且在某些癌症中具有抑制作用。CLDN-1单独或与其他分子结合发挥其促进或抑制肿瘤的作用。同样，CLDN-1在细胞膜、细胞质和细胞核之间的穿梭是癌症发生和发展的决定因素。另一个重要方面是CLDN-1参与许多信号通路，尤其是Wnt和Notch信号通路。CLDN-1与许多癌症患者生存或复发的相关性表明其作为预后标志物和潜在治疗靶点的重要性。此外，通路相互作用分析揭示了CLDN-1相互作用的伙伴，可以作为潜在的药物靶点进行进一步研究。基于主题的复杂性，我们无法对CLDN-1在癌症或屏障功能中的作用做出任何陈述，因为它更为复杂（Claudins在癌症中上调或下调，可能在屏障功能中起作用，也可能不起作用）。换句话说，关于CLDN-1和癌症或CLDN-1与屏障功能的普遍说法是危险的过于简单化。

作者贡献

书面原稿编制，A.A.B.、L.T.、S.N.、S.U.、M.H。；写作审核和编辑，S.H.、M.A.M.、P.D.、W.E.-R.、M.P.F.、N.S.、R.K。；可视化、S.M.、H.A.-N.、A.A。；监督、A.A.B.、M.H.、W.E.-R、S.U.、P.B.、R.R。；项目管理，A.A.B.，N.S.，S.K.Y.，M.H.，S.U。；资金收购，A.A.B.，M.H.所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。

基金

该研究由Sidra Medicine资助给Mohammad Haris（5061011002）和Ajaz A.Bhat（5011041002）。穆扎法尔·马查（Muzafar A.Macha）是新德里印度政府科学技术部科学与工程研究委员会（SERB）Ramanujan奖学金的获得者。

致谢

作者感谢Vineeta Tanwar（美国俄亥俄州哥伦布俄亥俄州立大学研究科学家）在英语编辑方面的帮助，以及为提高手稿质量提出的宝贵建议。这篇文章的出版是由卡塔尔国家图书馆资助的。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

缩写

CLDN-1型Claudin-1蛋白
CLDN-1型Claudin-1基因
电子病历上皮-间充质转化
客户服务中心癌症干细胞
HER2型人表皮生长因子受体2
BLBC公司基底样乳腺癌
急诊室雌激素受体
电子顺磁共振成像转运所需的内体分选复合物
EpCAM公司上皮细胞粘附分子
PTC公司甲状腺乳突癌
联邦贸易委员会滤泡状甲状腺癌
CRC公司大肠癌
微CRC转移性结直肠癌
UC公司溃疡性结肠炎
自动功率控制大肠腺瘤性息肉病
HNSCC公司头颈部鳞状细胞癌
高速列车控制中心下咽鳞状细胞癌
肝癌肝细胞癌
CTGF公司结缔组织生长因子
泰铢1血栓反应蛋白1
DLC1型肝癌1中删除
OCLN公司闭塞素
ZO-1号机组闭塞带1
SPP1系列分泌磷蛋白1
切割1切割类似homebox 1
转化生长因子-α转化生长因子-α
SLC2A3型溶质载体家族2（易化葡萄糖转运蛋白）成员3
前列腺素F胎盘生长因子
表皮生长因子受体表皮生长因子
个人计算机胰腺癌
甲乙酮2有丝分裂原活化蛋白激酶2
miR-155型微RNA-155
机器人程序卵巢交界性肿瘤
OSCC公司口腔鳞状细胞癌
基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶
BRCA公司乳腺浸润癌
阅读直肠腺癌
CESC公司宫颈鳞状细胞癌
THCA公司甲状腺癌
行政协调会肾上腺皮质癌
PAAD公司胰腺癌
单克隆抗体单克隆抗体
中国石油天然气集团公司产气荚膜梭菌肠毒素
丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒
TCGA公司癌症基因组图谱

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Ijms 21 00569 g001 550
图1。紧密连接综合体的示意图，包括克劳丁和其他主要组件。Claudins包含四个跨膜结构域（TMD-1、TMD-2、TMD-3和TMD-4）和两个细胞外（ECL）环。克劳丁的–COOH末端的PDZ结合域经历转录后修饰，并与信号转导有关。
图1。紧密连接综合体的示意图，包括克劳丁和其他主要组件。Claudins包含四个跨膜结构域（TMD-1、TMD-2、TMD-3和TMD-4）和两个细胞外（ECL）环。克劳丁的–COOH末端的PDZ结合域经历转录后修饰，并与信号转导有关。
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图2。CLDN-1在正常或患病状态下的作用和调节的示意模型。在正常生理条件下，CLDN-1的表达/完整性受到转录因子、生长因子和细胞因子的调节，这些因子反过来维持紧密连接的正常门功能和屏障功能。CLDN-1表达失调可导致膜屏障功能和门功能受损，进而导致炎症前标志物（如IFN）表达上调-γ和TNF-α在癌症中，CLDN-1的缺失促进了癌细胞的恶性转化和上皮-间充质转化（EMT）。
图2。正常或疾病状态下CLDN-1的作用和调节示意图。在正常生理条件下，CLDN-1的表达/完整性受到转录因子、生长因子和细胞因子的调节，这些因子反过来维持紧密连接的正常门功能和屏障功能。CLDN-1表达失调可导致膜屏障功能和门功能受损，进而导致炎症前标志物（如IFN）表达上调-γ和TNF-α在癌症中，CLDN-1的缺失促进了癌细胞的恶性转化和上皮-间充质转化（EMT）。
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图3。以雌激素受体（ER）的存在或缺失为特征的CLDN-1在不同类型乳腺癌中的表达。人类浸润性乳腺癌（ER阳性）的Luminal A和Luminal B亚型表现出低水平的CLDN-1，这表明CLDN-1在这些肿瘤中的抑制作用。然而，侵袭型（ER阴性）表现出CLDN-1的整体高水平表达，这表明CLDN-1作为肿瘤促进剂的作用。
图3。以雌激素受体（ER）的存在或缺失为特征的CLDN-1在不同类型乳腺癌中的表达。人类浸润性乳腺癌（ER阳性）的发光体A和发光体B亚型表现出低水平的CLDN-1，这表明CLDN-1在这些肿瘤中具有抑制作用。然而，侵袭型（ER阴性）表现出CLDN-1的整体高水平表达，这表明CLDN-1作为肿瘤促进剂的作用。
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图4。CLDN-1在各种癌症中的生存分析。红线表示高表达，蓝线表示低表达。(A类)乳腺浸润癌；(B类)直肠腺癌（READ）；(C类)宫颈鳞癌和宫颈腺癌；(D类)甲状腺癌；(E类)肾上腺皮质癌；(F类)胰腺癌（PAAD）。
图4。CLDN-1在各种癌症中的生存分析。红线表示高表达，蓝线表示低表达。(A类)乳腺浸润癌；(B类)直肠腺癌；(C类)宫颈鳞癌和宫颈腺癌；(D类)甲状腺癌；(E类)肾上腺皮质癌；(F类)胰腺癌（PAAD）。
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图5。方框图显示了不同类型癌症的肿瘤和正常组织中CLDN-1表达的分布。显著差异用星号（*）表示。使用GEPIA1 Web服务器和第页-值<0.01为显著。
图5。箱线图显示了不同类型癌症在肿瘤和正常组织中CLDN-1表达的分布。显著差异用星号（*）表示。使用GEPIA1 Web服务器和第页-值<0.01为显著。
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图6。使用Gene MANIA预测服务器的CLDN-1交互网络。
图6。使用Gene MANIA预测服务器的CLDN-1交互网络。
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表
表1。CLDN-1在不同类型癌症中的表达。
表1。CLDN-1在不同类型癌症中的表达。
癌症类型子类型CLDN-1的表达工具书类
乳腺癌发光二极管A监管下调[40]
发光二极管B监管下调[40]
三重负/基类上调[40]
HER2富集监管下调[41]
克劳丁·洛监管下调[41]
甲状腺癌乳头状甲状腺癌上调监管[42]
甲状腺滤泡癌上调监管[43]
结直肠癌溃疡性结肠炎相关结直肠癌上调监管[44]
偶发性大肠癌上调监管[34]
胃腺癌-上调[45]
头颈部鳞状细胞癌-上调监管[46]
下咽鳞癌-上调监管[47]
肝细胞癌-监管下调[48,49]
肺腺癌-下调[50]
胰腺导管癌-上调监管[51]
卵巢上皮癌-上调[52,53]
口腔鳞状细胞癌-上调监管[35]
黑色素瘤-上调监管[38]
前列腺腺癌-监管下调[54,55]
“-”无子类型。
表
表2。CLDN-1在不同癌症中的作用。
表2。CLDN-1在不同癌症中的作用。
癌症类型活动调查结果工具书类
黑色素瘤肿瘤启动子CLDN-1的细胞质表达有助于黑色素瘤细胞的迁移能力[56]
口腔鳞状细胞癌肿瘤启动子CLDN-1通过激活MT1-MMP和MMP-2增强OSC-4和NOS-2细胞系的侵袭活性[35]
前列腺癌肿瘤抑制物CLDN-1缺失与前列腺癌进展相关[54]
肺癌肿瘤抑制物敲除CLDN-1增加肺腺癌细胞的侵袭和转移活性[57]
乳腺癌ER亚型中的肿瘤启动子增加细胞迁移并显示抗凋亡作用[40]
ER+亚型中的肿瘤抑制因子抑制乳腺上皮增生
增加乳腺癌细胞的凋亡
甲状腺癌肿瘤启动子滤泡性甲状腺癌（FTC-133）和乳头状甲状腺癌细胞中CLDN-1的高表达[42,43]
卵巢癌肿瘤启动子卵巢癌积液中CLDN-1的高表达与总生存期缩短相关[58]
结肠癌肿瘤启动子CLDN-1在结肠癌及转移中的高表达
CLDN-1上调阻遏物ZEB-1降低结肠癌细胞E-cadherin的表达		[34,59]
胃癌肿瘤启动子胃癌中CLDN-1的高表达与低生存率相关[60]
下咽鳞癌肿瘤启动子CLDN-1高表达与淋巴结转移和肿瘤分化程度的关系[61]
肝细胞癌肿瘤启动子CLDN-1通过过度表达间充质标志物（N-钙粘蛋白和波形蛋白）促进HCC细胞的上皮-间充质转化（EMT）[48,62,63]
胰腺癌肿瘤启动子TNF-α上调CLDN-1表达，导致胰腺癌细胞增殖增加[64]

分享和引用

MDPI和ACS样式

巴特，A.A。；Syed，N。；Therachiil，L。；尼萨尔，S。；哈希姆，S。；马查，医学硕士。；雅达夫，S.K。；Krishnankutty，R。；穆拉利塔兰，S。；Al-Naemi，H。；等。Claudin-1，《癌症中的双刃剑》。国际分子科学杂志。 2020,21, 569.https://doi.org/10.3390/ijms21020569

AMA风格

Bhat AA、Syed N、Therachiil L、Nisar S、Hashem S、Macha MA、Yadav SK、Krishnankutty R、，Muralitharan S、Al-Naemi H、，等。Claudin-1，《癌症中的双刃剑》。国际分子科学杂志. 2020; 21(2):569.https://doi.org/10.3390/ijms21020569

芝加哥/图拉比安风格

Bhat、Ajaz A.、Najeeb Syed、Lubna Therachiil、Sabah Nisar、Sheema Hashem、Muzafar A.Macha、Santosh K.Yadav、，鲁佩什·克里希南库蒂（Roopesh Krishnankutty）、尚穆加诺尔·穆拉利塔兰（Shanmugakonar Muralitharan）、哈姆达·阿勒内米（Hamda Al-Naemi）、，以及等人2020。“Claudin-1，癌症中的双刃剑”国际分子科学杂志21，编号2:569。https://doi.org/10.3390/ijms21020569

请注意，从2016年第一期开始，该杂志使用文章编号而不是页码。请参阅更多详细信息在这里。

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