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生物分子
第9卷
第11期
10.3390/生物9110735
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活性氧在癌症进展中的作用：分子机制和最新进展

通过
瓦什利·阿加瓦尔
1,
哈迪普·辛格·图利
2,*,
艾什·埃格·瓦罗尔
三,
法拉克·塔克拉尔
2,
穆克雷姆·贝图尔·耶勒
4,
Katrin Sak公司
5,
穆罕默德·瓦罗尔
6,
阿克兰·贾因
7,
阿萨杜扎曼·汗（Md.Asaduzzaman Khan）
8和
高塔姆·塞西
9,*
1
印度昌迪加尔旁遮普省医学教育与研究研究生院组织病理学系，邮编160012
2
印度哈里亚纳安巴拉马哈里希·马坎德什瓦尔（Maharishi Markandeshwar）生物技术系，邮编：133207
三
土耳其埃斯基什伊尔阿纳多鲁大学药学院药理学系TR26470
4
土耳其凯塞里Erciyes大学药学院药理学系，邮编38039
5
非政府组织Praeventio，爱沙尼亚塔尔图50407
6
土耳其Mugla Sitki Kocman大学Kotekli校区科学院分子生物学和遗传学系，Mugla TR48000
7
旁遮普中央大学动物科学系，印度巴辛达曼萨路城市校区，邮编：151001
8
西南医科大学临床前医学研究中心，四川泸州646000
9
新加坡国立大学Yong Loo Lin医学院药理学系，新加坡117600
*
应向其寄送信件的作者。
生物分子 2019,9(11), 735;https://doi.org/10.3390/biom9110735
收到的提交文件：2019年10月24日/修订日期：2019年11月11日/接受日期：2019年11月12日/发布日期：2019年11月13日
（本文属于特刊天然来源的抗肿瘤药物)
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版本注释

摘要

:
活性氧（ROS）在生物过程中发挥着关键作用，正常细胞中ROS的持续产生是由低和高ROS浓度介导的效应的银衬里之间的适当调节控制的。有趣的是，活性氧还动态影响肿瘤微环境，已知其在不同浓度下可启动肿瘤血管生成、转移和存活。中等浓度的ROS激活癌细胞生存信号级联，涉及丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节蛋白激酶1/2（MAPK/ERK1/2）、p38、c-Jun N末端激酶（JNK）和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt），进而激活活化B细胞（NF-κB）、基质金属蛋白酶（MMPs）和血管内皮生长因子（VEGF）的核因子-κ-轻链增强器。在高浓度下，活性氧可导致癌细胞凋亡。因此，它严重依赖于活性氧水平，以增强肿瘤发生或导致凋亡。主要问题是有效地针对ROS在浓度偏差方面的双重作用，这需要仔细监测，以阻止肿瘤血管生成和转移，使ROS成为潜在的外源性/内源性治疗靶点。总的来说，需要进行更多的研究来了解活性氧作为治疗恶性肿瘤的有效抗肿瘤方式和治疗靶点的潜力。

1.简介

尽管不断努力开发新的治疗方式，癌症仍然是发达国家和发展中国家最可怕的疾病之一；对于世界各地的科学家来说，这是一个不屈不挠的难题。根据最近发布的GLOBOCAN 2018报告，预测女性和男性新增癌症病例数为1810万，癌症死亡率为960万。预测显示，如果伴随着环境污染和人类生活方式改变的工业发展继续保持到目前为止的速度，到2030年，每年将有近1300万人死于不同的癌症[1]. 这将给整个社会带来巨大负担，需要各级紧急干预，不仅包括科学贡献，还包括执行各种预防措施的政治法规。
癌症的复杂性归因于其多方面和多因素的表现。在过去的几十年里，氧化还原平衡的破坏被证明是人类细胞中癌症发展、进展和转移的最重要原因之一[2]. 氧化还原平衡中的这种不成比例被证明是通过增加自由基（主要是活性氧）诱导的。这些高活性的自由基来源于内源和外源。活性氧的内在来源主要包括线粒体、炎症细胞和几种酶细胞复合物；ROS的外源性来源包括促氧化剂环境毒素、辐射等[三]以及各种化合物，包括酒精、吸烟和某些药物[4]. 这些自由基会破坏各种重要的生物分子，包括脂类、蛋白质和核酸，导致氧化应激并破坏不同的人体组织。
活性氧水平升高，伴随着细胞抗氧化酶系统的下调，通过不同的分子靶点，如NF-κB和核因子（红细胞衍生2）样2因子（Nrf2），导致恶性转化[5,6]. 由这些关键因子调节的信号级联产生炎症环境，导致抑制凋亡细胞死亡、肿瘤增殖、血管生成和转移；累积增加恶性肿瘤的发生、发展和进展(表1). 本文综述了ROS生成的分子机制、其在肿瘤生长和转移中的作用以及ROS级联的潜在治疗策略的潜在靶点的最新知识。

2.活性氧在癌症进展中的作用

2.1. ROS介导的氧化应激诱导

氧是一种多方面的分子，它对生命的可持续性至关重要，但当它通过氧化还原反应转化为活性氧时可能有害。1954年，Gerschmann首次确定了ROS的独特方面[20,21]1956年，Denham Harman在衰老自由基理论中描述了其自由基潜能[21,22]. 这是小组的初步工作；稳定地引发了对活性氧维度的进一步研究，以破译其在生物系统中的确切作用[21]. McCord发现了第一个被描述的抗氧化酶，超氧化物歧化酶（SOD）[21,23]推测了ROS通过自由基生成的工具作用。在对活性氧的实质性潜在作用进行初步研究后，重点转移到描述活性氧在许多病理和生理过程中的有益和有害作用及其作用机制。
在正常细胞中，活性氧水平通过抗氧化酶调节的无数解毒过程来平衡。因此，活性氧内稳态保持良好，有助于维持健康细胞的氧化还原平衡。高膜电位下线粒体呼吸链的复合物I和III被认为是活性氧的起源点，但许多其他资源也可能在活性氧生成增加中发挥关键作用，例如α-酮戊二酸脱氢酶、单胺氧化酶、线粒体p66Shc公司除潜在的氧化还原循环反应外，sirtuins、Nrf2和叉头盒O3（FOXO3）[24]. ROS生成增加或防御机制缺陷也可能导致氧化应激水平升高，从而导致多种病理状况。活性氧的内源性来源包括线粒体氧化磷酸化、p450代谢、过氧化物酶体以及巨噬细胞和中性粒细胞等炎症细胞的激活。据认为，在线粒体呼吸过程中，1–2%的分子氧通过一到三个电子还原转化为活性氧，从而形成羟基、过氧化氢、超氧物和过氧亚硝酸盐自由基[25].
氧化应激是导致毒性的主要原因之一，这归因于活性氧和活性氮物种（RNS）与细胞大分子（如DNA、脂质和蛋白质）的相互作用，这些大分子干扰信号转导途径，如蛋白激酶、磷酸酶和转导机制(图1). 氧化应激的病理后果表现为线粒体氧化应激导致的糖耐量受损。这归因于前氧化剂改变其硫醇/二硫醚氧化还原状态，从而导致糖尿病和癌症，或通过NAD（P）的增强作用H氧化酶导致与慢性炎症和动脉粥样硬化相关的炎症性氧化条件，或通过黄嘌呤氧化酶诱导的ROS形成的作用，ROS形成与再灌注损伤和缺血相关[21]. 此外，衰老过程可归因于自由基的有害程度，导致DNA损伤、脂质过氧化和蛋白质氧化[21,22].
氧化和亚硝化应激与慢性和急性疾病表现的内涵基于氧化应激的生物标记物。在Dalle-Donne和同事们的精彩评论中[21,26]该小组总结了氧化应激的生物标志物及其与人类疾病表现的相关性。天然抗氧化剂可以通过清除活性氧来保护细胞。它们可分为三类内源性抗氧化剂（胆红素、过氧化氢酶（CAT）、铁蛋白、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽、辅酶Q、左旋肉碱、α-硫辛酸、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、褪黑素、金属硫蛋白、硫氧还蛋白、过氧还蛋白和尿酸），天然抗氧化剂（抗坏血酸、多酚代谢物、β-胡萝卜素、维生素E和维生素A）和合成抗氧化剂（Nrf2、替龙、丙酮酸、硒和N个-乙酰半胱氨酸（NAC））。保护生物体免受有害氧化剂的伤害是这些抗氧化剂之间的复杂相互作用。高的细胞内ROS浓度对损伤很重要，但另一个重要的事实是ROS和抗氧化系统之间的平衡。ROS生成/抗氧化防御系统平衡是体内平衡所必需的[25]. 在正常条件下，抗氧化剂比氧化剂更平衡，但在氧化条件下，前氧化剂优先于抗氧化剂[27].

2.2. 炎症标记物和活性氧

自从维肖的假设以来，癌症和持续炎症之间的复杂关系已经得到了彻底的研究[28]. 1863年，鲁道夫·维肖提出“淋巴网状浸润”反映了慢性炎症部位癌症的起源[29]. 从众多研究中获得的流行病学和实验数据支持了Virchow的假设，并揭示了炎症过程根据肿瘤微环境中炎症相关因子、炎症细胞因子和趋化因子的水平调节癌症的进程，通过产生抗肿瘤反应或诱导细胞转化和恶性肿瘤[30,31,32]. 癌症和慢性炎症之间关系的主要调节成分之一是ROS，它能够影响炎症调节因子的类型、存在和水平，如激活蛋白1（AP-1）、β-连环蛋白/Wnt（无翼相关整合位点）、HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）、NF-κB，PPAR-γ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）、p53、炎性细胞因子、趋化因子和生长因子[27,33,34,35]. 然而，需要注意的是，慢性炎症、活性氧积聚和癌症进展之间存在复杂的相互影响(图2). 肿瘤微环境中的炎性细胞通过激活氧化生成酶，如诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、髓过氧化物酶（MPO）、NADPH氧化酶和黄嘌呤氧化酶（XO），以及上调环氧合酶2（COX2）和脂氧合酶（LOX），导致ROS大量产生去除并破坏生物、化学和物理因素。活性氧的大量积累也会对DNA、RNA、蛋白质、脂质和线粒体产生氧化损伤。
这会导致突变负荷增加、信号转导缺陷、细胞凋亡失活以及过度产生额外的活性氧，从而激活炎症调节因子、炎症细胞因子和趋化因子[34,35,36,37]. 除了ROS介导的NF-κB活化诱导慢性炎症外，活性的NF-κB被认为是耐药癌症向部分γ辐射治疗和化疗药物（如5-氟尿嘧啶、硼替佐米、顺铂、柔红霉素、阿霉素、紫杉醇、长春碱）上升的关键组分，长春新碱和三苯氧胺通过Akt、Bcl-2（B细胞淋巴瘤2）、Bcl-xL（B细胞外淋巴瘤）、cyclin D1、COX-2、survivin和XIAP（X连锁凋亡抑制剂）的转录上调[38,39,40,41,42,43]. 因此，以活性氧为靶点似乎是一种很有希望的方法，可以调节癌症相关的慢性炎症和癌症发展的特征，如维持增殖信号、避开生长抑制物、激活侵袭和转移、实现复制永生、诱导血管生成和抵抗细胞死亡[37,44].

2.3. 肿瘤转移与活性氧

转移涉及癌细胞从原发肿瘤向周围组织和远处器官的扩散，是发病和死亡的主要原因[45]. 研究表明，肿瘤转移不是一个自主的过程，而是一个复杂的多方面的事件，发生的原因是癌细胞固有的突变负担以及非恶性细胞和恶性细胞之间的双向相互作用[46]. 其发生是由于多种转录因子上调，如NF-ĸB、ETS-1（ETS原癌基因1，转录因子）、Twist、Snail、AP-1和Zeb（锌指电子盒结合同源盒）；金属蛋白酶即MMP-9和MMP-2；和趋化因子或细胞因子，如转化生长因子β（TGF-β）(图3) [47]. 活性氧在癌细胞的迁移和侵袭中起着重要作用。活性氧主要是在有氧呼吸中线粒体电子传递过程中产生的副产物，具有多种有害作用[48]. 上皮-间充质转化（EMT）是肿瘤转移的主要原因，上皮细胞失去极性，细胞间粘附，并获得流动性。
一些研究证明活性氧是EMT的主要病因。TGF-β1通过ROS依赖机制调节uPA（尿激酶型纤溶酶原激活剂）和MMP-9促进细胞迁移和侵袭[49]. 另一项研究表明，活性氧通过诱导缺氧介导的基质金属蛋白酶和组织蛋白酶的表达来增加肿瘤的迁移[50,51]. 根据Zhang报道的一项研究，NADPH氧化酶4（NOX4）依赖性ROS的产生对于TGFβ1诱导MDAMB-231C和MCG-10A细胞系的EMT是必要的[52]. P53也在使用细胞因子TGFβ1的细胞迁移中发挥重要作用。Pelicano等人提出，线粒体功能障碍可导致ROS生成增加，进而通过AP-1信号通路上调C-X-C基序趋化因子14（CXCL14）的表达，并通过升高细胞溶质Ca来增强细胞迁移性2+水平[53]. 活性氧激活刺激Klf9（Krupple样因子9）的Nrf2，从而激活ERK1/2；并导致癌细胞中ROS生成增加。因此，使用靶向Klf9的局部抗氧化剂可以抑制癌前生长[54,55].
线粒体钙2+在肿瘤转移中也起着重要作用。Jin和他的同事观察到，MCUR1（线粒体钙单转运蛋白调节因子1）在肝细胞癌（HCC）中上调，通过激活ROS/Nnotch1/Nrf2途径促进EMT。因此，MCUR1可能是肝癌治疗的潜在靶点[56]. Aydin等人分析说，NOX2产生ROS，ROS通过下调自然杀伤（NK）细胞的功能影响转移，其抑制可以恢复依赖干扰素γ（IFNγ）的NK细胞介导的骨髓瘤细胞清除[57]. 波形蛋白在肿瘤的发生和发展（如EMT和转移）中也起着重要作用。HIF-1引起的氧化应激调节波形蛋白基因转录，这有助于在癌细胞侵袭和迁移过程中形成侵袭因子[58]. RNAi抑制波形蛋白表达可以减少细胞转移，从而减少肿瘤体积[59]. 活性氧还诱导E-cadherin和其他多种肿瘤抑制基因启动子区的表观遗传变化，从而导致肿瘤进展和转移。它通过增加蜗牛的表达导致启动子基因的超甲基化。蜗牛在组蛋白脱乙酰酶1（HDAC1）和DNA甲基转移酶1（DNMT1）的帮助下诱导DNA甲基化[60].

2.4. 血管生成与活性氧

在肿瘤发生的最初阶段，新血管由预先存在的血管形成，这一过程称为血管生成，支持肿瘤增殖和生存[61,62,63,64]. 活性氧依赖性血管生成是通过癌症增殖启动的，而癌症增殖又会增加代谢率，从而产生高活性氧水平[63,64]. 这些升高的活性氧水平导致肿瘤微环境中的氧化应激，从而启动血管生成调节剂的分泌[65]. 内源性和外源性活性氧都是刺激生长因子、细胞因子和转录因子（如VEGF和HiF-1α）的先锋，通过活性氧依赖的细胞信号促进肿瘤迁移和增殖[62,65,66]. 有文献证明，通过ROS介导的信号级联可通过缺氧非依赖或依赖机制（通过稳定HIF-1α，增加VEGF的生成）维持VEGF分泌并激活雷帕霉素（mTOR）途径的PI3K/Akt/哺乳动物靶点(图4), [67]. 此外，Ras信号通路也被报道上调VEGF分泌[68]. 最近，突变型p53也被认为通过ROS介导的VEGF-A和HiF-1在HCT116人结肠癌细胞中的激活来调节肿瘤增殖中的血管生成反应[69]. ROS介导的血管生成机制已被广泛研究，以了解信号级联调节癌症进展。在一项使用MDA-MB-231乳腺癌细胞的研究中，去铁胺（DFO）通过ERK1/2磷酸化诱导HIF-1α，从而促进肿瘤的迁移和转移[70].
Han及其同事证明，表皮生长因子（EGF）水平升高触发了过氧化氢的产生，过氧化氢通过PI3K/Akt信号通路刺激p70S6K1，从而激活下游VEGF和HiF-1α[71]. 在类似的线路上，Liu等人报告说EGF导致OVCAR-3卵巢癌细胞中过氧化氢的生成增加，从而激活AKT/p70S6K1通路，从而导致VEGF表达增加[72]. 该小组进一步证明过氧化氢酶过度表达和雷帕霉素抑制血管生成。过氧化氢还通过半胱氨酸巯基磷酸酶的可逆氧化使磷酸酶和张力同系物（PTEN）失活，并促进PI3K/Akt/mTOR信号级联和Ras[73].
在另一项关于卵巢癌细胞的研究中，Xia及其同事记录了NOX4的敲除导致VEGF和HIF-1α的减少，进而调节肿瘤血管生成[74,75]. 通过在WM35黑色素瘤细胞中的实验，阐明了ROS的类似作用机制，其中Akt诱导NOX4的表达[75,76]. 据报道，NADPH氧化酶2（Nox2）衍生的活性氧通过ERK/PI3K/AKT/Src（原癌基因酪氨酸蛋白激酶）依赖性途径调节，从而激活内皮细胞并诱导血管生成，从而诱导癌症进展和迁移[77,78,79]. Nox1（NADPH氧化酶1）也被报道通过Ras/ERK依赖性Sp1磷酸化和激活CaCO-2结肠癌细胞介导Ras依赖性VEGF表达上调和血管生成[80,81]. 在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，血管生成素-1（Ang1）通过激活内皮特异性酪氨酸激酶受体Tie-2和p44/42，MAPK诱导短暂活性氧（ROS），导致血管重构[82].
此外，据报道，铜通过激活EGFR/ERK/c-Fos通路，增加了HepG2肝癌细胞和SkBr3乳腺癌细胞中ROS介导的VEGF、HiF-1α和G蛋白雌激素受体（GPER）的表达[83,84]. 同样，镉激活ERK/Akt途径诱导ROS表达和HiF-1；BEAS-2B支气管上皮细胞中其下游促血管生成分子[85]. 此外，其他一些细胞外重塑蛋白和转录因子（p53、HiF-1α、VEGF和MMPs）也被证明受活性氧调节[86,87,88,89,90,91]. 此外，对癌细胞系（MCF-7、HepG2、H-1299、PC-3）的大量研究表明，ROS通过PI3K/Akt信号级联发挥作用，从而增强HiF-1α的表达和血管生成[92,93,94]. 鉴于文献支持活性氧的血管生成潜能，具有抗氧化潜能和靶向后续信号级联的治疗靶点将在通过下调新生血管来管理和治疗患者方面具有临床意义。恢复氧化还原失衡的不同策略是改善疾病结局的另一种途径。由于小剂量抗氧化剂的介入性试验尚未有效，进一步研究探索疾病特异性活性氧可能对未来药物开发具有临床意义。

3.活性氧在癌细胞杀伤中的作用

3.1. 细胞凋亡与活性氧

几乎所有形式的DNA损伤，如碱基修饰、链断裂、DNA交联和蛋白质都是由活性氧诱导的，活性氧与癌症的发生和发展有关[95]. 然而，生物系统中的一个悖论是，活性氧可以诱导凋亡细胞死亡，这是癌症治疗的一个重要途径[96,97,98]. 活性氧破坏线粒体膜并打开线粒体通透性转换孔（PTP），从而干扰线粒体电子传递链并诱导细胞色素c的释放。在胞浆中，与Apaf-1（凋亡肽酶激活因子1）和procaspase-9一起，细胞色素c形成“凋亡小体”，导致caspase-9激活，然后激活效应caspase，例如caspase-3，导致细胞蛋白分裂和凋亡细胞死亡(图5) [99,100,101,102]. 事实上，过氧化氢（H2O（运行）2)是ROS组中最重要的一个，ROS组是直接有效的凋亡诱导剂[103].
大量研究[104,105,106,107,108]已经说明抗癌剂通过ROS的产生诱导癌细胞凋亡和自噬，如表2例如，发现天然多酚白藜芦醇可诱导H的线粒体积累2O（运行）2通过调节抗氧化酶，进而诱导PC-3（前列腺癌）、HepG2（肝癌）和MCF-7（乳腺癌）细胞凋亡[109]. 一些证据还表明，黑孜然成分胸腺醌也作为一种前氧化剂，通过不同的分子途径产生ROS，如激活Akt和引起BCL-2相关X、凋亡调节蛋白（Bax）、，导致线粒体膜电位的丧失和细胞色素c的释放，继而激活caspase依赖的凋亡途径[110,111,112,113,114]. 几项研究还发现，人参皂苷通过信号级联产生活性氧来发挥抗癌活性，活性氧被发现负责诱导细胞凋亡[115].

3.2. 自噬和活性氧

自噬过程涉及细胞器和蛋白质的降解，在与ROS水平升高有关的细胞过程中发挥着至关重要的作用。许多研究已经证明活性氧调节在自噬调节中的作用[127,128,129]. 自噬的各种作用从预防感染到消除病原体，再到功能失调细胞器的细胞死亡。这些结果表明活性氧有可能作为与自噬相关的生存中的信号靶点[130,131,132]. 最近，研究已转向寻找ROS衍生自噬在恶性肿瘤治疗中的潜在适用性[133,134,135]. 据报道，细胞内ROS水平也直接证实了恶性肿瘤自噬诱导的调节[136,137]. 自噬相关的4A半胱氨酸肽酶（ATG4）酶氧化是H2O2诱导ATG8蛋白脱脂的先决条件，导致自噬的诱导。H2O2诱导的氧化反过来使ATG4失活，从而导致LC3相关自噬体的产生增加[136]. 另一方面，AMP-activated protein kinase（AMPK）通路在活性氧相关的自噬调节中也起着重要作用。AMPK的激活抑制mTORC1，导致自噬诱导。此外，氧化应激还通过磷酸化AMPKK（AMPK激酶）调节AMPK途径的激活，从而增加H2O2的生成，从而导致凋亡诱导[136]. 此外，各种转录因子，例如NF-κB，也可以调节自噬相关基因（ATG6/BECLIN1或p62/SQSTM1）的表达，这些基因指导ROS诱导的癌症自噬[138,139]. 在Kim及其同事的初步研究中，SOD的过度生成被证明可以抑制亚硒酸盐诱导的人脑胶质瘤细胞的细胞毒性（自噬）[140]. 此外，据报道，小miRNA可以敲除ATG6/7（自噬相关基因6和7），从而降低亚硒酸盐诱导的细胞毒性[132,141,142]. 基于这些发现，有人推测ROS水平升高及其调节会诱导恶性细胞自噬。

3.3. 抗癌治疗和活性氧

肿瘤细胞中的活性氧浓度在抗癌治疗中至关重要。高活性氧水平可诱导致瘤细胞产生细胞毒性并逆转化疗耐药性。一些研究表明，ROS水平升高是传统癌症治疗的作用和疗效的潜在核心机制，而传统癌症治疗与癌细胞死亡直接相关[143,144,145,146]. 活性氧水平升高靶向恶性细胞的机制是通过外源性药物或抗氧化系统抑制剂增加活性氧的生成。

3.4. 肿瘤细胞抗氧化系统的抑制

细胞抗氧化酶的破坏或抑制会增加活性氧的产生，从而触发恶性细胞的凋亡。SOD、谷胱甘肽（GSH）系统和硫氧还蛋白1（Trx）是活性氧增强抗肿瘤药物的主要靶点[142,147,148]. 在正常健康细胞中，ROS水平较低，这意味着它们对抗氧化酶的依赖性较低。许多研究报告了抑制细胞抗氧化系统导致不同类型癌症中ROS介导的细胞毒性（自噬）诱导的结果[147,149,150,151,152]. 此外，据报道，细胞抗氧化水平的升高也直接与恶性细胞产生化疗耐药性有关。为了克服化疗耐药性，许多化疗化合物和抗肿瘤药物被开发出来，专门针对细胞内GSH水平。例如，将异硫氰酸苯乙酯（PEITC）与谷胱甘肽（GSH）联用可缓解谷胱甘苷库，随后阻止氧化应激，导致恶性细胞产生细胞毒性。据进一步报道，这可以阻断HRAS转化的卵巢癌细胞中的GPX，从而诱导细胞死亡[149,153,154]. 在另一项对类似品系的研究中，β-PIETC被证明可以阻断GPX，从而降低GSH水平，从而诱导肿瘤细胞中ROS的高表达[155,156,157]. 因此，以GST和GSH水平为靶点并降低其水平可以恢复各种砷衍生物、烷基化剂和铂衍生剂的细胞毒性。丁硫醚磺酰亚胺（BSO）已被鉴定可阻止谷胱甘肽的产生，由于其高灵敏度，人们越来越多地对其进行研究[158,159,160]. 据报道，急性早幼粒细胞白血病（APL）患者服用三氧化二砷（ATO）和BSO可协同降低GSH水平，从而诱导细胞凋亡[161,162,163,164]. 同样，铜N个-甘氨酸（CuNG）是一种铜衍生物，已被证明可以靶向埃利希腹水癌中的谷胱甘肽并刺激活性氧的产生[164,165,166].
除谷胱甘肽外，SOD1还可以被特异性靶向诱导不同类型癌症的细胞凋亡。这种SOD抑制作用已成为靶向肿瘤细胞的一种很有前景的方法。在一项针对肺腺癌的体外研究中，抑制SOD1可减缓KRAS突变肿瘤细胞的生长[147,167]. 同样，在另一项研究中，甲氧基雌二醇（2-ME）被证明可以阻断SOD，从而诱导白血病细胞死亡。NRF2也是细胞抗氧化剂的关键调节因子，据报道KRAS和MYC癌基因可介导NRF2转录。因此，NRF2可以作为治疗靶点来刺激ROS诱导的肿瘤细胞凋亡[168,169].
此外，Trx和TrxR也是开发新型抗肿瘤治疗的合适靶点。这是因为据报道，增加的Trx和TrxR水平与肿瘤进展、化疗耐药和不良生存率呈正相关[170,171,172]目前，一些专门针对Trx的化合物正在临床前和临床模型的科学前沿上进行探索。例如，一种Trx受体阻滞剂，莫替沙芬钆，在第三阶段临床试验中已经证明可以特异性靶向恶性细胞[173,174].

3.5. 癌细胞直接产生活性氧

抑制抗氧化酶是诱导肿瘤细胞产生活性氧的另一种治疗方法[143,175]. 在细胞培养中，已开发出多种方法在体外给药ROS和ROS产生剂，这将提高ROS水平并最终导致细胞损伤[176,177]. 其中一些化合物已被批准用作抗癌药物，许多仍在开发中。这些药物/制剂要么单独使用，要么与化疗和/或放疗联合使用。其中，一些化学治疗剂，如反叶酸、生物碱和紫杉烷，破坏线粒体电子传递链（ETC），从而导致高氧水平和诱导线粒体介导的细胞毒性[178,179,180]. 其他化疗药物如阿霉素和顺铂也会导致活性氧生成增加，活性氧水平对肿瘤细胞具有细胞毒性。
丙卡巴嗪是第一种用于抗癌治疗的活性氧诱导药物[181]. 丙卡巴嗪导致产生偶氮衍生物，进而导致ROS生成和DNA氧化损伤。1963年，进行了普罗卡巴嗪的第一次临床试验，随后批准其作为细胞毒性药物治疗脑肿瘤和霍奇金淋巴瘤[182,183,184]. 在过去的15年中，许多传统的抗肿瘤药物诱导活性氧作为一种癌症治疗方式，其安全性和有效性已被广泛研究。例如，阿霉素和蒽环类药物可诱导活性氧的产生，并广泛用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）、膀胱癌、淋巴瘤、卡波西肉瘤（KS）、乳腺癌和其他恶性肿瘤[185,186,187,188]. 此外，生物分子还可以刺激活性氧的生成，导致细胞凋亡。据报道，活性氧依赖性砷类药物用于APL治疗[178,189]. 此外，Imexon已证明能提高氧化应激并刺激癌细胞凋亡。在临床前研究和I/II期临床试验中，Imexon在白血病中的安全性和抗癌作用已经得到了很好的研究[190].
据报道，几种抗癌药物也会破坏ETC，导致ROS产生增加[179]. 此外，这些ROS生成剂直接作用于ETC的复合物I/II[175,180]. 例如，ATO已成功用于APL患者的治疗，其中ATO通过NADPH氧化酶产生ROS，进而诱导凋亡细胞死亡[178,189].
一些研究还表明，与传统化学疗法一起使用增加ROS生成的治疗药物，在靶向肿瘤细胞方面表现出更高的疗效[175,191,192]. 大黄素和ROS诱导治疗剂的协同作用已被证明可在不同类型的癌症中诱导细胞凋亡[192,193,194]. 此外，安全性也得到了监测，结果表明对健康细胞的损害可以忽略不计。

3.6. miRNAs和ROS

由于活性氧物种和microRNAs（miRNAs）在癌症中都是失调的，因此必须了解它们之间的联系，以及它们如何维持体内平衡和避免健康细胞的致瘤转化。根据已报道的科学文献，累积的证据表明ROS信号传导和miRNA表达之间存在串扰。miRNAs是一类小的内源性非蛋白编码RNA，其大小约为22nts；它们能够在转录后水平改变靶基因的表达，主要是通过在其mRNA的3′UTR区域结合[195]. 在本节中，我们将讨论ROS介导的miRNAs调控的最新研究结果，癌症中由miRNA调控的ROS通路，以及ROS-miRNAs-轴作为癌症潜在靶点的最新发现，如图6.
在Yang等人2019年的一项有趣研究中[196]研究小组报告称，与谷氨酰胺缺乏的PDAC细胞相比，胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中谷氨酰胺缺乏可导致miR-135a和miR-135b表达显著上调（约3倍）[196]. 此外，研究表明，当PDAC用抗氧化剂处理时N个-乙酰-L-半胱氨酸-谷氨酰胺分子，miR-135a和miR-135b的水平降低，这表明miR-135家族的诱导是ROS依赖性的。谷氨酰胺可以调节细胞内的活性氧水平[197]. 从机制上讲，研究表明，细胞中低水平的谷氨酰胺可诱导活性氧物种激活，活性氧物种反过来激活突变型p53，并通过与启动子结合增加miR-135的表达[196].
另一组研究表明，当肝细胞癌细胞（HepG2）暴露于H2O（运行）2细胞中miR-145和miR-128的表达显著降低（约1.5倍[198]. 此外，作者已经证明，胰岛素诱导的ROS是导致细胞中miR-145和miR-128表达减少的原因，而miR145或miR-128的过度表达消除了胰岛素诱导ROS和丙酮酸激酶M2的表达。研究还表明，当血管细胞暴露于高浓度的H2O（运行）2miR-200c的表达上调，通过ZEB转录因子1（ZEB1）的结合进一步导致细胞凋亡和衰老[199]. 正常情况下，miR-200c在膀胱癌、胃癌和卵巢癌中起到抑癌作用。同样，另一组报告了一组四个miRNA标记，即miRNAs let-7s、miR-34s、miR-200s和miR-182，这些标记在H2O（运行）2暴露，曝光[200]. 他们进一步证明，ROS上调β-catenin，后者反过来调节细胞中miR-182的表达。He等人，2012年已经证明，通过表观遗传机制，ROS通过miR-199a和miR-125b的启动子甲基化降低卵巢癌细胞中miR-199b和miR-125 b的表达[201]. 据报道，HDAC抑制剂奇达米德（Chidamide）增加了细胞内ROS的生成，并上调了H1355和A549肺腺癌细胞中miR-129-3p的表达[202]. 在细胞中，奇丹明通过ROS积累和细胞周期阻滞抑制端粒酶活性。
除了作为ROS介导的应激分子的重要靶点外，还发现miRNAs可以控制ROS活化剂或清除剂的基因。例如，miR-9抑制谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(GOT1公司)该基因直接与黑色素瘤细胞中的3'-UTR结合，从而减少了橡皮素和RSL3诱导的铁下垂。铁下垂是一种由脂质基活性氧积累驱动的细胞死亡过程[203]. 另一项研究表明，miR-34a直接靶向二氧化氮NOX2衍生活性氧诱导胶质瘤细胞凋亡[204]. NOX2亚基是NADPH氧化酶复合物的催化核心，NADPH氧化酶复合物被认为是上皮细胞产生ROS的主要来源，并增加癌症风险[205,206]. 同样，据报道，miR-23b通过直接靶向其3′UTR而下调脯氨酸氧化酶的表达，从而促进肾癌[207]. 脯氨酸氧化酶基因是一种线粒体肿瘤抑制基因，已知其通过产生ROS诱导细胞凋亡并降低HIF[208]. He等人于2018年证明，miR-422 a-丙酮酸脱氢酶激酶2轴影响胃癌细胞的从头开始脂肪生成，随后增加ROS生成和视网膜母细胞瘤蛋白的快速低磷酸化，最后细胞周期停滞在细胞周期的G1期[209]. 此外，另一组研究表明，miR-148b通过下调内质网MMP1基因，降低HIF-1α和核因子红细胞2相关因子的表达，从而抑制人子宫内膜癌RL95-2细胞的细胞增殖并调节氧化应激反应[210].
从上述研究中可以清楚地看出，ROS和miRNAs相互关联，在癌症的发病机制中发挥着重要作用。因此，未来用miRNAs抑制剂靶向活性氧可能是治疗癌症的一种新的治疗方法。

4.罗斯：一把双刃剑

在正常细胞中，由于通过酶（谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶）和转录因子Nrf2的保守抗氧化机制，氧化还原稳态在ROS的产生和排除中得以维持[211]. 过多的ROS生成导致抗氧化防御机制缺陷，无法清除过量的ROS，从而导致抗氧化剂和抗氧化剂之间的平衡受损。最近的文献强调了活性氧在恶性细胞中的二分法性质，这取决于癌症进展的阶段，即早期/晚期，在此基础上，报告了活性氧对肿瘤细胞的不同影响。在肿瘤细胞中，活性氧生成增加会引发适应性反应，从而维持氧化还原平衡。在癌前/肿瘤进展的早期阶段，中等活性氧水平可诱导肿瘤发生、肿瘤传播、转移和生存[211]. 随着肿瘤进展，活性氧水平升高超过毒性阈值会导致细胞死亡、凋亡[212,213]和衰老[212]. 通过加入膳食抗氧化剂，即植物化学物质，可以调节细胞抗氧化剂的水平，进而调节恶性细胞的生长抑制和细胞死亡。据报道，在MCF-7乳腺癌细胞中，他莫昔芬诱导的细胞毒性通过细胞内维生素C浓度进行调节，维生素C抑制脂质过氧化导致活性氧水平降低[214]. 此外，在MDA-MB-435、SKBR-3和MDA-MB-231细胞中，白藜芦醇减少了活性氧的积累，这表明可以减少紫杉醇诱导的细胞死亡[215,216]. 在MCF-7正交异性乳腺肿瘤模型中，维生素E还以剂量依赖性的方式降低ROS的生成。研究结果显示，治疗12天后ROS水平降低，随后乳腺癌细胞肿瘤生长和p53表达[217]. 另一方面，据报道，维生素C、白藜芦醇、芹菜素、木犀草素和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯等植物化学物质具有抗氧化作用，导致活性氧水平升高和细胞死亡。在一项体外研究中，据报道，增加维生素C剂量可通过高H诱导抗氧化活性2O（运行）2生成[218]. 在MCF-7乳腺癌细胞和HT29结肠癌细胞中，维生素C诱导的氧化应激可导致NAD耗竭和能量代谢抑制，导致细胞凋亡[219]. 白藜芦醇也被认为具有抗氧化活性，导致在铜离子存在下羟基自由基的形成增加[220,221]. 这些植物化学物质正被越来越多地用于开发ROS靶向杀伤肿瘤细胞的抗癌治疗剂。

5.结论和未来展望

对于正常细胞的健康功能来说，ROS氧化还原过程的微妙平衡至关重要，它可以维持生理内稳态。这在许多强调活性氧稳态在细胞信号传递中的重要作用的体外和体内研究中得到了启发。活性氧在细胞过程中也起着关键作用，低水平的活性氧在信号级联的调节中起着重要作用，而高浓度的活性氧会引发细胞凋亡/细胞损伤。过量ROS的有效中和作用减弱可能导致不同的严重疾病，如癌症。ROS的异常生成通过不同的信号通路（PI3/Akt/mTOR、PTEN、MAPK、VEGF/VEGFR和MMPs）导致癌症生长和进展。然而，研究表明，活性氧水平的大幅增加可以干预对癌症进展至关重要的过程，启动细胞凋亡，并有助于传统治疗方式（包括化疗）诱导的细胞死亡。据报道，许多化疗药物通过活性氧诱导细胞凋亡。由于活性氧在细胞中具有不同的分子靶点，其活性也受到广泛的信号通路的调节。众所周知，活性氧还会引起化疗药物的耐药性。它通过激活NF-κB发挥作用，从而触发促炎细胞因子的分泌。因此，活性氧的双重作用应被用作治疗靶点，通过阻止炎症、血管生成和转移来抑制肿瘤生长。为了开发有效的抗肿瘤治疗方法，科研小组需要完全了解ROS及其在恶性肿瘤中的氧化还原状态，尽管进行了广泛的研究，但这仍然是一个谜。

基金

这项研究没有得到外部资助。

利益冲突

提交人声明没有利益冲突。

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生物分子09 00735 g001 550
图1。氧化应激和活性氧生成。细胞内活性氧和环境因素（外源性活性氧）启动活性氧的产生，导致氧化应激，进而导致DNA/脂质/蛋白质降解，导致细胞凋亡、自噬、坏死和促炎细胞因子的产生。
图1。氧化应激和活性氧生成。细胞内活性氧和环境因素（外源性活性氧）启动活性氧的产生，导致氧化应激，进而导致DNA/脂质/蛋白质降解，导致细胞凋亡、自噬、坏死和促炎细胞因子的产生。
生物分子09 00735 g001
生物分子09 00735 g002 550
图2。活性氧（ROS）导致炎症的作用机制示意图。ADAM17（ADAM金属肽酶域17）；ASC（激活信号协积分器1）；骨形态发生蛋白4；核因子κB激酶调节亚单位α抑制剂；核因子κB激酶抑制剂；IP3R（肌醇1,4,5-三磷酸受体3型）；JNK（c-Jun N-末端激酶）；溶血磷脂酰胆碱；脂多糖；NF-κB（核因子κ亚单位B）；NLRP3（NLR家族含吡啶结构域3）；NOX（NADPH氧化酶）；氧化磷脂；PAR（PAR族电池极性调节器）；PAK（p21（RAC1）活化激酶）；超氧化物歧化酶；TLR4（Toll样受体4）；肿瘤坏死因子α；肿瘤坏死因子受体超家族；TNFR1（TNF受体超家族1）；硫氧还蛋白相互作用蛋白；Ub（泛素）。
图2。活性氧（ROS）导致炎症的作用机制示意图。ADAM17（ADAM金属肽酶域17）；ASC（激活信号联合积分器1）；骨形态发生蛋白4；核因子κB激酶调节亚单位α抑制剂；核因子κB激酶抑制剂；IP3R（肌醇1,4,5-三磷酸受体3型）；JNK（c-Jun N-末端激酶）；溶血磷脂酰胆碱；脂多糖；NF-кB（核因子κ亚基B）；NLRP3（NLR家族含吡啶结构域3）；NOX（NADPH氧化酶）；氧化磷脂；PAR（PAR族电池极性调节器）；PAK（p21（RAC1）活化激酶）；超氧化物歧化酶；TLR4（Toll样受体4）；肿瘤坏死因子α；肿瘤坏死因子受体超家族；TNFR1（TNF受体超家族1）；硫氧还蛋白相互作用蛋白；Ub（泛素）。
生物分子09 00735 g002
生物分子09 00735 g003 550
图3。活性氧与转移。高水平的活性氧通过刺激磷酸肌醇-3-激酶调节亚单位/AKT丝氨酸/苏氨酸激酶/雷帕霉素激酶（PI3K/AKT/mTOR）的机械靶点和激活下游SNAIL、MMP2（金属蛋白酶2）、，和MMP9（金属蛋白酶9）酶启动上皮-间充质转化（EMT）导致转移。
图3。活性氧与转移。高水平的活性氧通过刺激磷酸肌醇-3-激酶调节亚单位/AKT丝氨酸/苏氨酸激酶/雷帕霉素激酶（PI3K/AKT/mTOR）的机械靶点和激活下游SNAIL、MMP2（金属蛋白酶2）、，和MMP9（金属蛋白酶9）酶启动上皮-间充质转化（EMT）导致转移。
生物分子09 00735 g003
生物分子09 00735 g004 550
图4。通过缺氧依赖和缺氧非依赖途径通过活性氧（ROS）激活血管生成。缺氧依赖性途径通过磷酸肌醇-3-激酶调节亚单位/AKT丝氨酸/苏氨酸激酶/雷帕霉素激酶（PI3K/AKT/mTOR）、PTEN（磷酸酶和张力蛋白同系物）和MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）的机械靶点增加血管内皮生长因子（VEGF）的表达通过HIF-1α（低氧诱导因子1-alpha）和p70S6K1（核糖体蛋白S6激酶B1）的信号级联，释放各种细胞因子、生长因子和上调基质金属蛋白酶（MMPs）导致血管生成。缺氧非依赖性途径通过氧化脂质配体导致血管生成，该配体通过Toll样受体（TLR）激活NF-кB（核因子κ亚基B）。
图4。通过缺氧依赖和缺氧非依赖途径通过活性氧（ROS）激活血管生成。缺氧依赖性途径通过磷酸肌醇-3-激酶调节亚单位/AKT丝氨酸/苏氨酸激酶/雷帕霉素激酶（PI3K/AKT/mTOR）、PTEN（磷酸酶和张力蛋白同系物）和MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）的机械靶点增加血管内皮生长因子（VEGF）的表达通过HIF-1α（低氧诱导因子1-alpha）和p70S6K1（核糖体蛋白S6激酶B1）的信号级联，释放各种细胞因子、生长因子和上调基质金属蛋白酶（MMPs）导致血管生成。缺氧非依赖性途径通过氧化脂质配体导致血管生成，该配体通过Toll样受体（TLR）激活NF-кB（核因子κ亚基B）。
生物分子09 00735 g004
生物分子09 00735 g005 550
图5。外源性或内源性产生的活性氧（ROS）激活外源性和内源性凋亡途径。ROS调节MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）的细胞吞噬激活-2（BCL2凋亡调节器）和Bax（BCL2-Associated X，Apoptosis Regulator）激活下游caspase级联，导致凋亡细胞死亡。
图5。外源性或内源性产生的活性氧（ROS）激活外源性和内源性凋亡途径。ROS调节MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）的细胞吞噬激活-2（BCL2凋亡调节器）和Bax（BCL2-Associated X，Apoptosis Regulator）激活下游caspase级联，导致凋亡细胞死亡。
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图6。通过活性氧物种（ROS）调节microRNA的生物生成：线粒体中的复合物I/III导致超氧阴离子（O）升高2-)生产。超氧化物歧化酶（SOD）转化O2-至H2O（运行）2（过氧化氢），由谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）/过氧化氢酶（CATs）作用并转化为H2O（水）。H（H）2O（运行）2导致羟自由基（OH）产生，导致DNA/RNA/脂质/蛋白质降解。
图6。通过活性氧物种（ROS）调节microRNA的生物生成：线粒体中的复合物I/III导致超氧阴离子（O）升高2-)生产。超氧化物歧化酶（SOD）转化O2-至H2O（运行）2（过氧化氢），由谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）/过氧化氢酶（CATs）作用并转化为H2O（水）。H（H）2O（运行）2导致羟自由基（OH）产生，导致DNA/RNA/脂质/蛋白质降解。
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表
表1。活性氧在癌症进展中的作用。
表1。活性氧在癌症进展中的作用。
效果机制细胞系工具书类
氧化应激水通道蛋白AQP5介导的H2O（运行）2内流率表明存在高效过氧化物酶原活性，从而激活与细胞生存和癌症进展相关的信号网络胰腺癌细胞株-3（BxPC3）[7]
PCB118通过丙酮酸激酶M2（PKM2）依赖性糖酵解上调促进肝细胞癌细胞（HCC）增殖，糖酵酵解由芳香烃受体/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（AhR/NADPH氧化酶）诱导的ROS生成介导SMMC-7721型[8]
暴露细胞活性氧的增强通过增加线粒体质量和DNA含量改变线粒体代谢活动，并通过修改细胞窖生物标记物启动癌症进展MOE1A公司[9]
炎症标记物血清ROS和受损的mtDNA可能是通过原发肿瘤的氧合作用进行线粒体代谢的标志物，并导致全身炎症和局部晚期直肠癌（LARC）的不良后果HCT-116、HT-29和LoVo[10]
基质中的炎症诱导TNF-α信号转导，NOX1/ROS信号通路在下游被激活，TLR2的表达是炎症刺激的一种重要的肿瘤促进机制鼠标模型[11]
烷基化剂可能引发炎症反应，似乎有助于特定乳腺癌细胞的恶性进展MDA-MB231、Hs578T、SKBR3和MCF7[12]
转移活性氧通过激活远端同源盒-2（Dlx-2）/蜗牛轴，诱导上皮间质转化（EMT）、糖酵解开关和线粒体抑制，从而在转移中发挥关键作用MCF-7型[13]
通过脂肪酸β-氧化提高线粒体ROS，激活MAPK级联，导致ROS高肿瘤球（RH-TS）细胞的EMT过程，并增强转移4 T1、SW480、HCT116和HT29[14]
TMEM126A的缺失通过激活细胞外基质（ECM）重塑和EMT诱导ROS生成并伴有线粒体功能障碍，随后发生转移MDA-MB-231HM型[15]
PM2.5暴露诱导ROS，激活loc146880表达并促进恶性行为A549型[16]
血管生成ROS-ERK1/2-HIF-1α-VEGF通过增加RRM2水平诱导血管生成C33A和MCF-7[17]
高糖通过增加活性氧来激活NF-κB通路，从而增加血管生成并减少细胞凋亡MCF-7型[18]
27-羟基胆固醇（27HC）增强活性氧的生成，并以与雌激素受体无关的方式激活STAT-3/VEGF信号，从而诱导血管生成乳腺癌细胞[19]
表
表2。活性氧在癌细胞死亡中的作用。
表2。活性氧在癌细胞死亡中的作用。
效果机制细胞系工具书类
细胞凋亡c-Met-Nrf2-HO-1途径增加细胞氧化并促进细胞凋亡786-O和ACHN[116]
活性氧通过影响MAPK和AKT信号和DNA损伤介导的p53磷酸化促进细胞凋亡HePG-2细胞[117]
↓ 通过GPx3表达ROS并导致G2/M期阻滞H157、H460、A549、H1299、H1650和H1975肺癌细胞[118]
↑ 氧化应激下烟酰胺核苷酸转氢酶活性降低与细胞凋亡GES-1、SGC7901、SNU216、MKN45、MKN74、BGC823、HGC27和MGC803[119]
短信使核糖核酸丹参治疗通过调节miR-216b和ROS/ER应激途径诱导细胞凋亡U266和U937细胞[120]
miR-21沉默对ROS诱导的胰腺星状细胞（PSCs）活化、侵袭、迁移和糖酵解的影响人类PSC，Panc-1[121]
使用siRNA技术下调NOX2降低细胞活力和ROS含量SNU719细胞[122]
黑色素瘤分化相关基因7/白细胞介素-24(mda-7/IL-24)通过改变ROS依赖的MITF-DICER通路调节miRNA的生物生成动物肿瘤模型[123]
自噬通过mTOR失活增加RAC1驱动的ROS，抑制YAP增强自噬通量BEL/FU，BEL-7402[124]
氧化锌纳米粒子（ZON）通过加速ZON的细胞内溶解和ROS的生成而诱发自噬。MCF-7/ADR[125]
细胞杀伤是由于活化MAPK家族成员（ERK1/2和JNK）产生ROS，从而导致caspase依赖性内在凋亡和caspase非依赖性自噬的总和效应SNU-719型[126]

分享和引用

MDPI和ACS样式

阿加瓦尔，V。；H.S.图利。；瓦罗尔，A。；Thakral，F。；耶勒，M.B。；Sak，K。；瓦罗尔，M。；Jain，A。；Khan，文学硕士。；G.塞蒂。活性氧在癌症进展中的作用：分子机制和最新进展。生物分子 2019,9, 735.https://doi.org/10.3390/biom9110735

AMA风格

Aggarwal V、Tuli HS、Varol A、Thakral F、Yerer MB、Sak K、Varol-M、Jain A、Khan MA、，塞提·G。活性氧在癌症进展中的作用：分子机制和最新进展。生物分子. 2019; 9(11):735.https://doi.org/10.3390/biom9110735

芝加哥/图拉宾风格

阿加瓦尔、瓦什利、哈迪普·辛格·图利、艾什·埃格尔·瓦罗尔、法拉克·塔克拉尔、穆克雷姆·贝图尔·耶勒、卡特琳·萨克、梅赫梅特·瓦罗尔，马里兰州Aklank Jain、Asaduzzaman Khan和Gautam Sethi。2019.“活性氧在癌症进展中的作用：分子机制和最新进展”生物分子9，编号11:735。https://doi.org/10.3390/biom9110735

请注意，从2016年第一期开始，该杂志使用文章编号而不是页码。请参阅更多详细信息在这里.

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