摘要
小鼠基因组数据库(MGD;http://www.informatics.jax.org)是关键的社区小鼠数据库,通过提供实验室小鼠遗传学、基因组学和生物学的综合数据,支持基础、翻译和计算研究。MGD是与小鼠基因、基因功能、表型和疾病模型相关的生物参考数据集的来源,越来越强调这些数据与人类生物学和疾病的关联。我们在此报告了该资源的最新增强,包括改进了对小鼠疾病模型和人类表型数据的访问,以及增强了小鼠模型与人类疾病的关系。
简介
实验小鼠被广泛用作研究人类疾病发病机制的模型。实验室小鼠与生物医学研究的相关性包括其广泛的实验遗传学能力、全序列近交系基因组、已发表的基因型与表型关联,以及小鼠大规模诱变计划诱导变异的全基因组覆盖率数据(1–4)并在中进行了审查(5). 协作交叉等资源(6)和多元化输出项目(7)捕捉实验室小鼠品系中存在的大多数遗传变异,并作为研究人类相关数量性状和复杂遗传综合征的独特平台。此外,国际小鼠表型联合会(IMPC)正在通过在小鼠中系统生成和表型全基因组收集的传统基因敲除(KO)和CRIPSR突变株,来生成基因功能目录(8).
小鼠基因组数据库(MGD)是人类疾病小鼠表型和基因功能以及小鼠模型的主要社区知识库(9). MGD的目标是通过为实验室小鼠提供综合遗传学和基因组数据,促进对人类生物学和疾病的理解。为此,MGD作为小鼠基因和基因组特征目录的权威资源,将参考基因组序列信息连接到小鼠生物数据,包括(i)使用基因本体(GO)编码的分子功能、生物过程和细胞位置信息;(ii)小鼠突变、变异和人类疾病模型的综合列表,其中突变基因型注释为哺乳动物表型(MP)术语和疾病本体(DO)术语,(iii)提供小鼠基因名称、符号、等位基因和菌株的权威命名法和标识符,作为公认的主要社区资源(表1). 鼠标命名标准化以及使用常用生物本体和标准化词汇对数据进行注释,确保数据得到一致注释,从而实现精确的数据挖掘。
MGD作为权威来源的数据。除了为基因、等位基因和菌株提供独特的ID和符号外,MGD还熟练地将文献中的功能、表型和疾病模型数据整理成MGD
表1。MGD作为权威来源的数据。除了为基因、等位基因和菌株提供独特的ID和符号外,MGD还专业地将文献中的功能、表型和疾病模型数据整理到MGD中
数据类型. | 描述. |
---|
统一的小鼠基因组特征目录 | 来自Ensembl、NCBI、哈瓦那/织女星的综合预测目录;由NCBI、IMPC等使用。 |
小鼠的基因本体(GO)注释 | 从文学中得到灵感,并与他人融为一体 |
小鼠表型注释 | 根据文献编制,与大型项目的数据相结合 |
人类疾病的小鼠模型 | 疾病本体论注释的人类疾病治愈小鼠模型 |
基因与核苷酸序列关联 | 与MGA(小鼠基因组注释)组共固化 |
基因与蛋白质序列关联 | 与UniProt和蛋白质本体组的共固化 |
哺乳动物表型(MP)本体 | 由MGD开发、分发和使用;RGD、IMPC、DMDD等也使用。 |
基因和基因组特征符号、名称和ID | 与人类和大鼠命名小组合作,使用国际命名指南创建 |
变异符号、名称和ID | 小鼠突变的命名和ID由MGD指定和提供 |
小鼠菌株命名和ID | 由MGD创建和提供;还向其他鼠标存储库提供了命名帮助 |
数据类型. | 描述. |
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统一的小鼠基因组特征目录 | 来自Ensembl、NCBI、哈瓦那/织女星的综合预测目录;由NCBI、IMPC等使用。 |
小鼠的基因本体(GO)注释 | 从文学中得到灵感,并与他人融为一体 |
小鼠表型注释 | 根据文献整理,结合大型项目的数据 |
人类疾病的小鼠模型 | 疾病本体论注释的人类疾病治愈小鼠模型 |
基因与核苷酸序列关联 | 与MGA(小鼠基因组注释)组共固化 |
基因与蛋白质序列关联 | 与UniProt和蛋白质本体组的共固化 |
哺乳动物表型(MP)本体 | 由MGD开发、分发和使用;RGD、IMPC、DMDD等也使用。 |
基因和基因组特征符号、名称和ID | 与人类和大鼠命名小组合作,使用国际命名指南创建 |
变异符号、名称和ID | 小鼠突变的命名和ID由MGD指定和提供 |
小鼠菌株命名和ID | 由MGD创建和提供;还向其他鼠标存储库提供了命名帮助 |
表1。MGD作为权威来源的数据。除了为基因、等位基因和菌株提供独特的ID和符号外,MGD还专业地将文献中的功能、表型和疾病模型数据整理到MGD中
数据类型. | 描述. |
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统一的小鼠基因组特征目录 | 来自Ensembl、NCBI、哈瓦那/织女星的综合预测目录;由NCBI、IMPC等使用。 |
小鼠的基因本体(GO)注释 | 从文学中得到灵感,并与他人融为一体 |
小鼠表型注释 | 根据文献编制,与大型项目的数据相结合 |
人类疾病的小鼠模型 | 疾病本体论注释的人类疾病治愈小鼠模型 |
基因与核苷酸序列关联 | 与MGA(小鼠基因组注释)组共固化 |
基因与蛋白质序列关联 | 与UniProt和蛋白质本体组的共固化 |
哺乳动物表型(MP)本体 | 由MGD开发、分发和使用;RGD、IMPC、DMDD等也使用。 |
基因和基因组特征符号、名称和ID | 与人类和大鼠命名小组合作,使用国际命名指南创建 |
变异符号、名称和ID | 小鼠突变的命名和ID由MGD指定和提供 |
小鼠菌株命名法和ID | 由MGD创建和提供;还向其他鼠标存储库提供了命名帮助 |
数据类型. | 描述. |
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统一的小鼠基因组特征目录 | 来自Ensembl、NCBI、哈瓦那/织女星的综合预测目录;由NCBI、IMPC等使用。 |
小鼠的基因本体(GO)注释 | 从文学中得到灵感,并与他人融为一体 |
小鼠表型注释 | 根据文献编制,与大型项目的数据相结合 |
人类疾病的小鼠模型 | 疾病本体论注释的人类疾病治愈小鼠模型 |
基因与核苷酸序列关联 | 与MGA(小鼠基因组注释)组共固化 |
基因与蛋白质序列关联 | 与UniProt和蛋白质本体组的共固化 |
哺乳动物表型(MP)本体 | 由MGD开发、分发和使用;RGD、IMPC、DMDD等也使用。 |
基因和基因组特征符号、名称和ID | 与人类和大鼠命名小组合作,使用国际命名指南创建 |
变异符号、名称和ID | 小鼠突变的命名和ID由MGD指定和提供 |
小鼠菌株命名和ID | 由MGD创建和提供;还向其他鼠标存储库提供了命名帮助 |
MGD是小鼠基因组信息学(MGI)联盟的核心组成部分(http://www.informatics.jax.org). 通过MGI联盟协调的其他数据库资源包括基因表达数据库(GXD)(10),小鼠肿瘤生物学数据库(MTB)(11),基因本体项目(GO)(12),鼠标地雷(13)国际小鼠菌株资源(IMSR)(14)和表达重组酶小鼠的CrePortal数据库(网址:www.CrePortal.org,未发布)。这些资源的数据和信息是通过生物医学文献的专家管理和从50多个其他数据资源下载的数据集的自动或半自动处理相结合而获得的。当前MGD内容的指标如表所示2.
MGD内容摘要,2017年9月
具有核苷酸序列数据的基因和基因组特征 | 47 693 |
具有蛋白质序列数据的基因 | 24 317 |
人类同源基因 | 17 089 |
大鼠同源基因 | 18 509 |
带有GO注释的基因 | 24 502 |
GO注释合计 | 312 109 |
小鼠的突变等位基因 | 51 378 |
小鼠中具有突变等位基因的基因 | 12 401 |
小鼠QTL | 6257 |
表型注释基因型(MP) | 60 951 |
MP注释总数 | 315 657 |
与人类疾病相关的小鼠模型(基因型) | 6027 |
MGD参考书目中的参考文献 | 237 578 |
基因和基因组特征及核苷酸序列数据 | 47 693 |
具有蛋白质序列数据的基因 | 24 317 |
人类同源基因 | 17 089 |
大鼠同源基因 | 18 509 |
带有GO注释的基因 | 24 502 |
GO注释合计 | 312 109 |
小鼠的突变等位基因 | 51 378 |
小鼠中具有突变等位基因的基因 | 12 401 |
小鼠QTL | 6257 |
表型注释基因型(MP) | 60 951 |
MP注释总数 | 315 657 |
与人类疾病相关的小鼠模型(基因型) | 6027 |
MGD参考书目中的参考文献 | 237 578 |
基因和基因组特征及核苷酸序列数据 | 47 693 |
具有蛋白质序列数据的基因 | 24 317 |
人类同源基因 | 17 089 |
大鼠同源基因 | 18 509 |
带有GO注释的基因 | 24 502 |
GO注释合计 | 312 109 |
小鼠的突变等位基因 | 51 378 |
小鼠中具有突变等位基因的基因 | 12 401 |
小鼠QTL | 6257 |
表型注释基因型(MP) | 60 951 |
MP注释总数 | 315 657 |
与人类疾病相关的小鼠模型(基因型) | 6027 |
MGD参考书目中的参考文献 | 237 578 |
基因和基因组特征及核苷酸序列数据 | 47 693 |
具有蛋白质序列数据的基因 | 24 317 |
具有人类直向同源物的基因 | 17 089 |
大鼠同源基因 | 18 509 |
带有GO注释的基因 | 24 502 |
GO注释合计 | 312 109 |
小鼠的突变等位基因 | 51 378 |
小鼠中具有突变等位基因的基因 | 12 401 |
小鼠QTL | 6257 |
表型注释基因型(MP) | 60 951 |
MP注释总数 | 315 657 |
与人类疾病相关的小鼠模型(基因型) | 6027 |
MGD参考书目中的参考文献 | 237 578 |
在本报告中,我们重点介绍了与人类疾病小鼠模型相关数据的捕获、注释、集成和表示方面的一些改进。这些包括合并疾病本体(DO)、新的疾病详细信息页面和本体浏览器,以及相关基因和小鼠模型列表、改进的本体词汇浏览器和合并人类表型本体(HPO)浏览器。我们将人类疾病添加到孤儿院的表型关系中,这扩大了人类疾病注释为HPO术语的数量。我们现在包括来自发展障碍机制解密(DMDD)项目的表型数据。最后,我们正在与新的基因组资源联盟成员团体合作,为比较生物学创建新的数据资源(http://www.alliancegenome.org).
新功能和改进
MGD中改进和新增功能的三个主要领域是疾病和表型注释,以及用于向生物医学研究社区提供这些注释的用户界面。
疾病本体(DO)纳入MGD
疾病本体(DO)是一个社区努力提供标准术语来注释表型数据(15). 它是一个基于有向非循环图(DAG)结构的层次化本体,集成了来自MeSH、ICD、NCI同义词库、SNOMED、UMLS、孤儿、EFO和OMIM的词汇。它的层次结构允许从高级、广义描述性术语到低级、非常具体的术语的一系列细节。此范围对于将鼠标模型数据注释到已知详细程度以及使用整个系统或特定术语作为搜索条件搜索此信息非常有用。
我们在MGD中使用了疾病本体来注释人类疾病的小鼠模型,并参与了DO的更新和新增。以前我们依赖于在线孟德尔人类遗传(OMIM)数据库中的疾病名称(16)用于人类疾病小鼠模型的注释。这种方法限制了疾病术语的范围,因为OMIM的重点是具有家族遗传的人类疾病。此外,OMIM术语表不存在完整的层次结构,限制了搜索和检索效率。现有的MGI小鼠-人类疾病模型对OMIM术语的注释已被翻译为DO术语。新的MGD疾病本体浏览器(图1)允许用户在本体中导航,并在树视图或图形视图中查看相关的基因和鼠标模型。如果可用,将提供其他疾病词汇和本体的链接,包括OMIM。术语的附加基因选项卡和模型选项卡显示所选术语以及本体中任何更具体的子类的所有数据。MGI Quick Search字段、Human-Mouse Disease Connection和其他高级查询表单将支持使用DO术语或ID进行搜索。
图1。
小鼠基因组信息学的疾病本体浏览器。Leber先天性黑蒙症的新疾病详细信息页面和相关小鼠和人类数据示例。(A类)显示了疾病本体(DO)术语、定义、同义词和该DO术语的ID。当其他资源可用时,显示并链接其他资源中的其他匹配项。本体的图形视图也可用。(B类)浏览器的基因标签列出了与疾病或疾病亚类相关的所有人类和小鼠同源基因。列出了鼠标型号(如果可用)。(C)模型选项卡列出了疾病和疾病小鼠模型的基因型,以及支持参考信息和每个模型的表型数据链接。
本体浏览器重新设计
对哺乳动物表型(MP)、基因本体(GO)和成年小鼠解剖浏览器的改进包括实现新的格式和搜索选项,包括帮助查找相关术语的自动完成选项(图2). 树视图包括易于导航的超类链接和注释鼠标表型、功能和表达数据。树结构中的切换允许展开或折叠感兴趣的特定部分。
图2。
基因本体浏览器。新的MGD本体浏览器具有自动完成搜索功能,并显示链接的匹配项。这里显示的是来自基因本体浏览器的示例。列出了GO术语名称、定义、ID、超类(父术语)和术语关系,并在树视图中显示术语。这里显示的例子是搜索“细胞粘附”,显示包含此文本字符串的所有术语。选择子类“绒毛尿囊融合”。单击定义下的不同父项可以查看不同的分支。每个生物术语通过术语名称后面树状视图中的链接与带注释的基因相连;在这个例子中,十个不同的基因被注释为这个生物过程术语。其他带有子类的术语通过单击术语名称左侧的三角形切换展开。
MGD还实现了MGI创建的一个新浏览器,该浏览器以人类表型本体为特色(17)由Peter Robinson及其同事开发(http://www.informatics.jax.org/voab/hp_ontology(http://www.informatics.jax.org/voab/hp_ontology)). 用户可以浏览或搜索HPO浏览器,以查看与人类-小鼠疾病连接(HMDC)门户网站上的表型特征相关的疾病详细信息页面的术语、定义和链接。
改善人-鼠疾病联系(HMDC)
人-鼠疾病联系(HMDC,http://www.diseasemodel.org)是一种翻译工具,用于探索和比较人类和小鼠的表型及其与已知人类疾病的关联。它还提供了对鼠标模型资源和支持参考的快速访问。可以使用一个或多个参数,包括基因、基因组位置、表型和疾病,根据人类或小鼠数据启动搜索。新的特征和数据包括按疾病本体术语进行搜索,以分组和显示疾病类别,以及将人类疾病与孤儿的表型关系结合起来(网址:http://www.orpha.net). 这些新数据集增加了HPO项目中现有的OMIM疾病-表型数据(17)以前实现的。
纳入发展障碍(DMDD)数据的机制解读
MGD现在整合了由发育障碍机制解密(DMDD)项目生成的小鼠胚胎突变表型数据(18). MGD目前有63个小鼠品系的信息,当它们可用时,将添加约200个额外品系的更多表型数据。所有DMDD小鼠系均来自国际敲除小鼠联盟(IKMC)的敲除小鼠项目(KOMP)或欧洲条件小鼠突变项目(EUCOMM)ES细胞(19)或CRISPR诱导线路(20). DMDD将小鼠突变注释为MP术语,并与其他已发布和提交的关于这些突变的数据并行显示。这些株系的表达数据也可从MGI的基因表达数据库(GXD)获得(10). 如图所示三是提交给Slc20a2系列tm1a(EUCOMM)Wtsi突变以及IMPC提交的数据和MGI策划的已发表文献。
图3。
表型系统网格第20a2页tm1a(欧盟委员会)Wtsi所示为等位基因详细页面中的表型系统网格Slc20a2系列tm1a(EUCOMM)Wtsi以DMDD数据为特征的等位基因与IMPC数据和MGI管理的公开数据相结合。可以打开系统名称右侧的蓝色三角形开关,以比较不同基因型的数据细节。点击基因型链接(例如“hm1”)或表型网格上的复选标记,可以访问更多的表型详细信息,包括详细的表型术语和参考。该突变的等位基因详细信息页面(未显示)上包含的其他信息是到基因详细信息页、突变起源和描述的链接,人类疾病信息、携带小鼠突变的存储库链接和参考文献。
其他增强功能
除了上述主要增强功能外,还实现了几个小的增强功能。研究人员现在可以为参考基因组组装(GRCm38)搜索未缩放和未定位的contigs上的基因组特征。对IMPC的MGD数据加载进行修改,以加载和整合CRISPR突变以及ES细胞系敲除突变产生的表型数据,增加MGD中注释表型基因型数据的数量。MGD还更新了来自GO联盟网站的GO注释负载,以使用新的基因产品关联数据(GPAD,http://www.geneontology.org/page/gene-product-association-data-gpad-format)注释文件格式,与以前使用的基因关联文件(GAF)相比,它支持包含额外的元数据。
MGD与基因组资源联盟
MGD是基因组资源联盟(AGR)的创始成员之一,AGR是主要模型生物数据库(MOD)团体和基因本体联盟(GOC)之间的一项新的数据资源整合工作。AGR的创始成员包括:基因本体联盟、小鼠基因组数据库(MGD)、FlyBase、WormBase、酵母基因组数据库(SGD)、大鼠基因组数据库(RGD)、斑马鱼信息网络(ZFIN)。AGR将致力于使不同模式生物的通用数据类型的访问和显示标准化,以更好地支持生物医学研究人员的比较生物学。AGR的形成建立在国防部和GO多年来的合作活动基础上,旨在加强数据集成、交换和通用数据标准的使用。现在,这些小组将合并关键活动和数据表示,在比较的角度内协调数据检索和分析。AGR公共门户网站的首次发布(http://www.alliancegenome.org)计划于2017年10月举行。初始版本中包含的数据类型包括基因详细信息,如基因名称和符号、基因组位置、形态、功能注释和疾病关联。联盟的长期目标包括在公共共享基础设施中添加其他模型生物、数据类型和分析工具。
实施和公共访问
主MGI数据库(“产品”)是一个高度规范化的关系数据库,为数据集成和增量更新而设计和优化。该数据库是数据加载和持续专家数据管理的中心。它驻留在防火墙后面的PostgreSQL服务器中,公众无法访问。相比之下,我们的公共web界面由高度联合国规范化数据库(也在PostgreSQL中)和Solr/Lucene索引,用于在只读环境中进行高性能查询和显示。前端数据存储每周从生产主数据中刷新一次。公共体系结构和生产(私有)体系结构之间的分离为项目规划提供了很大的灵活性,因为任何一方都可以(而且经常会)在不影响另一方的情况下进行更改。
MGD以多种方式广播数据,以支持基础研究社区、临床研究人员和对程序或批量访问感兴趣的高级用户。MGD提供免费的公共web访问http://www.informatics.jax.org。该web界面提供了一个简单的“快速搜索”,可从系统中的所有网页进行搜索,是用户最常用的入口点。提供了各种高级查询形式,以支持精确的参数搜索。通过下载文本或Excel文件,或将结果转发到Batch Query或MouseMine分析工具,可以从大多数结果页面中检索数据(见下文)。
MGD为希望批量检索数据的用户提供了用于数据检索的批查询接口。Batch Query工具(http://www.informatics.jax.org/batch) (21)用于检索基因组特征列表的批量数据。可以在文件中键入或上载功能标识符。可以使用MGI、NCBI Gene、Ensembl、VEGA、UniProt和其他资源中的基因ID。用户可以选择他们想要检索的信息集,如基因组位置、GO注释、突变等位基因列表、MP注释、参考SNP ID或疾病本体论(DO)术语。结果以web显示、制表符分隔文本或Excel格式返回。结果也可以转发给MouseMine(见下文)。
可通过MouseMine访问MGD数据(http://www.mousemine.org) (13)是InterMine的一个实例,它提供了灵活的查询、模板、结果的迭代查询以及与其他模型生物InterMine实例的链接。MouseMine也可以通过RESTful API访问,客户端库采用Perl、Python、Ruby、Java和JavaScript。
今年,MGD停止了FTP服务器和其他后端升级。通过FTP访问的文件现在可以从下载http://www.informatics.jax.org/下载/.MGD提供了来自此站点的大量定期更新的数据库报告。还提供对数据库只读副本的直接SQL访问(联系MGI用户支持以获取帐户)。MGI用户支持还可根据要求协助用户生成定制报告。
超出范围
MGD用户支持人员可提供有关MGD和其他MGI数据资源使用的现场帮助和培训,并提供包括讲座、演示和实践教程在内的非现场研讨会/教程计划(路演)。要询问有关主办MGD路演的信息,请发送电子邮件mgi-help@jax.org.
可以通过电子邮件、网络请求、电话或传真联系MGD用户支持团队成员。
CITING MGD公司
对于MGI资源的一般引用,研究人员应该引用这篇文章。此外,当提及MGI的MGD成分的特定数据集时,建议采用以下引用格式:MGI的小鼠基因组数据库(MGD),缅因州巴尔港的杰克逊实验室(URL:http://www.informatics.jax.org). 输入检索引用数据的日期(月、年)。
小鼠基因组数据库组
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致谢
我们感谢我们在疾病本体论(DO)和大鼠基因组数据库(RGD)的合作者提供了更新的疾病本体论文件,并帮助对本体论进行了修订和添加。感谢Peter Robinson博士(杰克逊实验室)使用人类表型本体和人类表型注释文件。
基金
美国国立卫生研究院(NIH)/美国国家人类基因组研究所(NHGRI)【U41 HG000330,R25 HG007053至M.G.D.,U41 HG 002223至基因组资源联盟】。开放存取费用资金:NIH/NHGRI[U41 HG000330]。
利益冲突声明。未声明。
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©作者2017。由牛津大学出版社代表核酸研究出版。