替换神经元

基因治疗有望修复中风损伤的脑组织

发布时间：2019年9月24日通过弗朗西斯·柯林斯博士

当某人因大脑供血血管堵塞而中风时，这是一场与时间赛跑。除非在症状出现后的几个小时内进行血块凝集治疗，否则大脑中的大量神经元会死亡，经常导致瘫痪或其他残疾。如果能找到一种方法来替换那些丢失的神经元，那就太棒了。由于基因治疗，目前正在取得一些令人鼓舞的进展。

在最近的一项研究中分子疗法研究人员报告称，在他们的小鼠和大鼠缺血性中风模型中，基因治疗实际上可以将大脑的支持细胞转化为新的、功能齐全的神经元[1]。更妙的是，在获得新的神经元后，这些动物的运动和记忆能力得到了改善。

由宾夕法尼亚州立大学公园龚晨领导的团队，大约在十年前开始寻找大脑中丢失的神经元。在寻找正确的方法时，陈注意到其他小组已经学会了将成纤维细胞重新编程为干细胞并制造替代神经细胞。

尽管这项工作当时颇具创新性，但主要是在实验室培养皿中进行的。陈和他的同事们想，为什么不重新编程大脑中已经存在的细胞呢？

他们将注意力转向大脑中数十亿支持性胶质细胞。与神经元不同，胶质细胞分裂和复制。众所周知，它们在脑损伤后存活并激活，留在伤口处并最终形成疤痕。在许多类型的损伤（包括中风和阿尔茨海默病等神经退行性疾病）后的大脑中也观察到了同样的过程。

在陈的美国国立卫生研究院支持的团队看来，神经胶质细胞可能是基因疗法取代丢失神经元的完美靶点。正如大约五年前报道的那样，研究人员走在了正确的轨道上[2]。

Chen团队表明，有可能将大脑中的胶质细胞重新编程为功能神经元。他们成功地使用了一种基因工程逆转录病毒，这种逆转录病毒能传递一种称为NeuroD1的单一蛋白质。它是一种神经转录因子，可以在神经细胞中打开和关闭基因，并帮助确定其细胞命运。新生成的神经元也能够整合到大脑回路中，修复受损组织。

有一个主要问题：NeuroD1逆转录病毒载体只对分裂活跃的胶质细胞进行了重组。这表明他们的策略可能无法产生修复中风后受损脑组织所需的大量新细胞。

几年前，改良的腺相关病毒载体（AAV）已成为逆转录病毒在基因治疗应用中的主要替代品。这正是陈团队需要的突破。无论胶质细胞是否分裂，AAV都可以对其进行重新编程。

在这项新的研究中，陈的团队由博士后Yu-Chen Chen领导，将这种新的基因治疗系统投入使用，结果非常显著。在一个缺血性中风小鼠模型中，研究人员表明，通过优先靶向反应性瘢痕形成胶质细胞，该疗法可以再生大约三分之一的丢失神经元。这些反应性胶质细胞转化为神经元也保护了另外三分之一的神经元免受损伤。

脑切片研究表明，替代神经元功能齐全，似乎在大脑中建立了所需的神经连接。重要的是，他们的研究还表明，NeuroD1基因治疗显著改善了中风后小鼠的功能恢复。

事实上，在接受NeuroD1治疗的20至60天内，对他们前肢精细运动能力的几项测试显示，他们的前肢精细动作能力提高了约60%。他们与研究合作者和圣胡安波多黎各大学NIH受赠人Gregory Quirk一起，继续展示了老鼠从中风相关记忆缺陷中恢复的能力的类似改善。

虽然还需要进一步的研究，但啮齿动物的研究结果提供了令人鼓舞的证据，证明在中风或其他损伤后修复大脑的治疗可能即将出现。与此同时，限制因中风而失去的神经元数量的最佳策略是识别这些迹象，并前往设备完善的医院，如果您或您的亲人遇到这些症状，请立即拨打911。这些症状包括：身体一侧突然麻木或虚弱；混淆；说话、视觉或行走困难；以及原因不明的突发严重头痛。在症状出现后的四小时内对这种“脑梗塞”进行治疗，可以使恢复情况完全不同。

工具书类:

[1]基于NeuroD1 AAV的基因治疗通过体内星形胶质细胞-神经元转化修复缺血性脑损伤后的功能性脑损伤陈永川等。分子治疗。2019年9月6日在线发布。

[2]脑损伤后和阿尔茨海默病模型中反应性胶质细胞体内直接重编程为功能神经元.郭Z，张磊，吴忠，陈毅，王峰，陈刚。细胞干细胞。2014年2月6日；14(2):188-202.

链接:

(打、击等的)一下（国家心脏、肺和血液研究所/NIH）

基因治疗（美国国家人类基因组研究所/NIH）

陈实验室（宾夕法尼亚州立大学公园）

NIH支持：国家老龄研究所；国家心理健康研究所

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