发布时间：通过弗朗西斯·柯林斯博士
学分：Progeria Research Foundation
我的好朋友萨姆·伯恩斯（Sam Berns）生来就患有一种罕见的遗传病，会导致快速过早衰老。尽管Sam去世了在他十几岁的时候早衰症今天，他因真正积极的人生观而被人们铭记。山姆表达了这一点，部分原因是他愿意做出调整，用他的话来说，这让他能够把他一直想做的事情放在“可以做”的类别中。
本着同样的精神，代表全世界数百名患有早衰症的儿童及其家人，包括我的NIH实验室在内的一项研究合作已经取得了关键的技术进步，使非遗传基因编辑更接近治疗早衰的“可行”类别性质，我们的团队利用新的基因编辑工具首次纠正了小鼠模型中导致早衰的单一基因拼写错误，产生了显著的有益效果[1,2]。这项工作也对纠正导致其他遗传性疾病的类似单碱基错别字具有指导意义。
这项工作的结果对我来说令人难以置信地满意。2003年，我的NIH实验室发现了导致早衰的DNA突变。一个看似小的错误是，在一个叫做层粘连蛋白a的基因中用“T”代替了“C”(LMNA公司)-导致产生一种有毒蛋白质，现在称为progrein。如果不进行治疗，患有progreia的儿童智力发育正常，但年龄增长速度极快，通常在青少年早期因心脏病发作或中风而过早死亡。
这一发现增加了纠正这种单字母拼写错误的可能性，有一天可能会帮助甚至治愈早衰儿童。但当时，我们缺乏安全、准确编辑DNA所需的工具。老实说，我认为这在我有生之年是不可能的。现在，由于基础基因组研究的进步，包括导致2020年诺贝尔化学奖，这改变了。事实上，在使用基因编辑技术方面已经取得了实质性进展，例如CRISPR编辑系统用于治疗甚至治愈各种破坏性遗传疾病，例如镰状细胞病和肌营养不良
事实证明，最初的CRISPR系统虽然功能强大，但在剔除基因方面比纠正基因方面效果更好。这就是为什么最近开发的一些DNA编辑代理和方法如此重要。其中一个是由麻省理工学院布罗德学院和哈佛大学（马萨诸塞州剑桥）的David R.Liu及其实验室成员开发的，它是这些关于早衰症最新发现的关键，由一个团队报告，包括我在美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所的实验室和田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心的Jonathan Brown。
相对较新的基因编辑系统超越了淘汰制，转而采用淘汰制[3,4]。它的工作原理如下：与CRISPR所做的切割DNA不同，碱基编辑器通过酶促改变一个DNA碱基，将一个DNA字母直接转换为另一个。结果很像用于修复文字处理器中的输入错误的查找和重置函数。更重要的是，基因编辑器在不剪切DNA的情况下完成了这项工作。
我们的三个实验室（Liu、Brown和Collins）首先与马萨诸塞州皮博迪的Progeria研究基金会合作，从患有早衰症的儿童身上获取皮肤细胞。在实验室研究中，我们发现，以适当的RNA指南为目标的基础编辑可以成功纠正LMNA公司结缔组织细胞中的基因。治疗使令人印象深刻的90%细胞的突变恢复到正常的基因序列。
但它对活的动物有效吗？为了得到答案，我们在出生后3天或14天向近十几只小鼠注射了一次DNA编辑装置，大约相当于1岁或5岁的人类的成熟水平。为了确保在小鼠身上的研究结果尽可能与未来用于人类的治疗相关，我们利用了NIH实验室开发的早衰小鼠模型，在该模型中，小鼠携带两份人类的复制品LMNA公司导致这种情况的基因变异。这些小鼠几乎具备了人类疾病的所有特征
在活小鼠中，碱基编辑处理成功地编辑了许多器官中20%至60%细胞的健康基因DNA序列。许多细胞类型保持校正后的DNA序列至少六个月。事实上，大动脉中最脆弱的细胞在六个月时实际上显示出几乎100%的校正，这显然是因为校正后的细胞补偿了已经死亡的未校正的细胞。更重要的是，经过治疗的动物的寿命从7个月增加到将近18个月。在健康小鼠中，这大约是衰老的开始。
这是三个月来，在治疗早衰方面取得的第二个显著进展。去年11月，根据我实验室的临床前工作和波士顿Progeria研究基金会进行的临床试验，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一次处理针对条件。它是一种叫做Zokinvy的药物，通过减少前体素的积累发挥作用[5]。经过长期治疗，该药物能够将早衰儿童的寿命延长2.5年，有时甚至更长。但这不是一种治疗方法。
我们希望这项基因编辑工作最终能治愈早衰症。但小鼠当然不是人类，在这种基因编辑治疗能够在人类身上安全试用之前，还有一些重要的步骤需要完成。与此同时，基础编辑器和其他基因编辑方法不断改进，有可能应用于数千种基因疾病，在这些疾病中我们知道确切的基因拼写错误。当我们展望2021年时，多年前设想的修复导致早衰的微小DNA错误的梦想现在已经在我们的掌握之中，并且越来越接近“可以做”的范畴。
工具书类:
[1]体内碱基编辑拯救小鼠Hutchinson-Gilford早衰综合征Koblan LW等人，《自然》。2021年1月6日。
[2]基础编辑器修复早衰综合征中发现的突变Vermeij WP、Hoeijmakers JHJ。自然。2021年1月6日。
[3]无需双链DNA切割的基因组DNA目标碱基的可编程编辑Komor AC、Kim YB、Packer MS、Zuris JA、Liu DR.Nature。2016年5月19日；533(7603):420-424.
[4]基因组DNA中A•T到G•C的可编程碱基编辑，无需DNA切割Gaudelli NM、Komor AC、Rees HA、Packer MS、Badran AH、Bryson DI、Liu DR、Nature。2017年11月23日；551(7681):464-471.
[5]FDA批准首次治疗Hutchinson-Gilford早衰综合征和一些进展性椎板病。食品和药物管理局。2020年11月20日。
链接:
Progeria公司（遗传和罕见疾病信息中心/NIH）
什么是基因组编辑和CRISPR-Cas9? （国家医学图书馆/NIH）
体细胞基因组编辑程序（普通基金/NIH）
大卫·R·刘（哈佛大学，剑桥，马萨诸塞州）
柯林斯集团（美国国家人类基因组研究所/NIH）
乔纳森·布朗（范德比尔特大学医学中心，田纳西州纳什维尔）
NIH支持：国家人类基因组研究所;国家转化科学促进中心;国家生物医学成像与生物工程研究所；国家过敏和传染病研究所；国家普通医学科学研究所;普通基金
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