腺相关病毒
发布时间： 2021年11月30日 通过 弗朗西斯·柯林斯博士
美国约有2万人患有血友病A。这是一种罕见的X染色体连锁遗传病，主要影响男性，在伤口愈合时会导致血液凝结不良。 对一些人来说，日常活动可能会变成痛苦的紧急医疗事件，以阻止内出血，这一切都是因为一个基因的改变导致一种必需的凝血蛋白失效。
现在，一项早期临床试验的结果，最近发表在 新英格兰医学杂志 ，表明基因治疗可以在血友病A患者中产生必需的凝血因子。结果表明，在18名成年参与者中，大多数人的精细基因治疗策略能够持续表达凝血因子VIII（FVIII），即血友病A[1]中缺失的凝血因子[1]。 事实上，基因治疗帮助大多数参与者减少或在某些情况下完全消除出血事件。
目前，男性血友病A患者最常见的治疗选择是静脉输注FVIII浓缩物。 虽然注入的FVIII可以立即进入血液，但这些治疗并不是一种治愈方法，必须经常每周或每隔一天重复一次，以防止或控制出血。
然而，基因治疗是血友病a的一种可能的治疗方法。早期的临床试验报告，使用良性腺相关病毒（AAV）作为载体，将治疗性FVIII基因传递到肝脏中的细胞，在那里产生凝血蛋白。 但一年后，这些试验参与者的FVIII表达显著下降。 随后的后续研究发现，随着时间的推移，病毒数量持续下降，这被认为至少部分是由于对AAV载体的免疫反应。
在这项新的研究中，由美国国家卫生研究院资助、由费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的Lindsey George和Katherine High领导的团队测试了他们的精细分娩系统。 High目前也在北卡罗来纳州Chapel Hill的Asklepios BioPharmaceutical，Inc.工作。（早在20世纪70年代，她和我在北卡罗莱纳大学的同一个班学习医学。）该研究也得到了费城Spark Therapeutics的支持。
试验参与者接受了名为SPK-8011的新型重组AAV基因治疗的单次输注。 它是专门设计用于在肝脏中产生FVIII表达的。 在这项评估治疗安全性和初始疗效的1/2期临床试验中，参与者接受了四种不同剂量的SPK-8011中的一种。 大多数患者还接受类固醇治疗，以防止或治疗对该疗法产生反作用的免疫反应。
研究人员在实验治疗后对参与者进行了为期一年的跟踪调查，所有参与者都参加了后续试验以进行持续观察。 在此期间，研究人员没有发现主要的安全问题，尽管一些患者的血液中肝酶水平有所升高。
好消息是所有参与者在基因治疗后都产生了缺失的FVIII。 对16名参与者中的12名进行了两年多的随访，凝血因子活性没有明显下降。 这尤其值得注意，因为它首次证明了血友病A患者在基因转移后多年内FVIII的稳定和持久表达。
更令人鼓舞的是，试验中的男性出血次数平均减少了92%以上。 治疗前，大多数男性每年发生8.5次出血。 治疗后，这些事件下降到平均每年不到一次。 然而，两名研究参与者在治疗一年内失去了FVIII表达，可能是由于对治疗性AAV的免疫反应。 这一发现表明，虽然类固醇有帮助，但它们并不总能阻止治疗基因的表达缺失。
总的来说，研究结果表明，基于AAV的基因治疗可以在几年内持久产生FVIII，并显著减少出血事件。 研究人员目前正在探索更有效的方法来控制对AAV的免疫反应，在进行更大规模的第三阶段试验之前，扩大这一1/2阶段的研究。 他们将继续密切监测参与者，以确定未来数月和数年的安全性和有效性。
另一方面，最近宣布 定制基因治疗联盟 （BGTC）是NIH和工业界的合作伙伴，将把这里展示的精细基因治疗方法扩展到更罕见和超罕见的疾病。 这将使这些最新发现对数百万天生患有其他罕见遗传病的人来说，成为极为鼓舞人心的消息。
参考 :
[1] AAV基因转染血友病A后多年因子VIII的表达 George LA、Monahan PE、Eyster ME、Sullivan SK、Ragni MV、Croteau SE、Rasko JEJ、Recht M、Samelson-Jones BJ、MacDougall A、Jaworski K、Noble R、Curran M、Kuranda K、Mingozzi F、Chang T、Reape KZ、Angela XM、High KA。 《新英格兰医学杂志》，2021年11月18日； 385(21):1961-1973.
链接 :
血友病A （国家翻译科学促进中心/NIH）
罕见疾病常见问题解答 （国家翻译科学促进中心/NIH）
定制基因治疗联盟（BGTC )（国家卫生研究院）
加速药物伙伴关系®（AMP® )（国家卫生研究院）
林赛·乔治 （宾夕法尼亚大学，费城）
凯瑟琳高中 （宾夕法尼亚大学）
NIH支持：国家心脏、肺和血液研究所
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标签： AAV公司 , AAV介导的基因传递 , 腺相关病毒 , 放大器 , 放大器BGTC , Asklepios生物药学 , 定制基因治疗联盟 , BGTC公司 , 出血 , 血 , 凝血 , 临床试验 , 因子VIII , 基因治疗 , 血友病 , 血友病A , 罕见疾病 , SPK-8011型
发布时间： 2021年11月2日 通过 弗朗西斯·柯林斯博士
罕见的疾病并不罕见。 总的来说，多达3000万美国人（其中许多是儿童）出生时就患有大约7000种已知罕见疾病中的一种。 这数百万人中的大多数也有一个共同的基因特征：他们的疾病是由单个基因的改变引起的。
理论上，这些改变中的许多可以被设计用于纠正或替换缺陷基因的治疗方法所针对。 但在实现这一梦想方面存在着重大障碍。 基因治疗科学已经取得了真正的进展，但在临床试验和获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的所有过程中，仍然很难寻求有希望的方法。 另一个挑战是经济：对于这些条件中最罕见的（大多数），市场规模太小，以至于大多数公司都没有追求这些条件的财务动机。
为了克服这些障碍，为那些患有罕见疾病的人提供希望，我们需要一种新的做事方式。 一种不同且更有效的方法是最近推出的定制基因治疗联盟（BGTC）。 这是NIH、FDA、10家制药公司、几个非营利组织和国家卫生研究院基金会的大胆合作[1]。 其目的：优化基因治疗的开发过程，帮助满足罕见疾病患者尚未满足的重大医疗需求。
BGTC也是NIH的一部分 加速药物伙伴关系®（AMP® )，将使“定制”基因治疗更容易、更快、更便宜，这意味着为特定客户或用户定制。 该联盟的目标是降低基因治疗方案的成本，增加成功的可能性，使公司更有吸引力投资于罕见疾病，并为急需的患者提供治疗。
幸运的是，已经有了一些先例。 BGTC的工作建立在由NIH的国家翻译科学促进中心（NCATS）领导的试点项目的基础上，该项目被称为 平台载体基因治疗（PaVe-GT ). 这个试点项目帮助开发了腺相关病毒（AAV），这是一种小型良性病毒，可以在实验室中携带治疗基因。 它们通常用于罕见疾病的基因治疗相关临床试验。
自两年前推出PaVe-GT以来，该项目有助于提高罕见疾病基因治疗试验的效率。 它还提供了一种绕过标准的一病一次治疗方法的方法，这种方法阻碍了治疗罕见疾病的进展。
BGTC现在将继续深入了解AAV的基本生物学，并为罕见和常见疾病开发更好的基因疗法。 该联盟旨在开发一套标准的分析测试，以改进AAV和治疗基因的生产和功能评估。 此类测试将广泛适用，并将带来开发针对极罕见情况的基因治疗所需的生产效率。
BGTC还将致力于尽早为有需要的个人提供治疗。 首先，BGTC资助的研究将支持四到六项临床试验，每项试验的重点是一种独特的罕见疾病。 虽然细节尚未确定，但这些疾病预计将是罕见的单基因疾病，缺乏基因治疗或正在开发的商业计划，尽管有大量基础工作可以快速启动临床前和临床研究。
通过这些试验，BGTC将规划一条从疾病动物模型研究到人类临床试验的道路，从而缩短开发过程数年的时间。 这将包括探索简化FDA批准安全有效基因治疗的监管要求和流程的方法，包括制定临床前测试的标准化方法。
这项工作有望成为帮助罕见疾病患者的一项重大投资。 NIH和私人合作伙伴将在五年内出资约7600万美元，支持BGTC资助的项目。 其中包括来自参与的美国国立卫生研究院研究所和中心的约3950万美元，等待资金到位。 NIH领导BGTC的NCATS预计将在五年内贡献约800万美元。
今天，只有 两种罕见的遗传病已获得FDA批准的基因治疗 希望这项投资能提高这一数字，并最终减少患有罕见疾病的亲人家庭面临的许多重大挑战，包括医疗费用。 事实上，最近的一项研究发现，患有罕见病的人的医疗保健费用是没有罕见病的人的三到五倍[2]。 这些家庭需要帮助，BGTC为他们提供了一条令人鼓舞的新路。
工具书类 :
[1] NIH、FDA和15家私营组织联合起来，提高罕见疾病的有效基因治疗 NIH新闻稿，2021年10月27日。
[2] IDeaS倡议：评估罕见疾病对患者和医疗系统影响的试点研究 Tisdale，A.、Cutillo，C.M.、Nathan，R.等人，《孤儿罕见疾病杂志》16，429（2021）。
链接 :
罕见疾病常见问题解答 （国家翻译科学促进中心/NIH）
定制基因治疗联盟 （BGTC）
平台载体基因治疗 （NCATS）
加速药物伙伴关系®（AMP® )（国家卫生研究院）
NIH支持：国家翻译科学促进中心； 尤妮斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所； 国家眼科研究所； 国家心脏、肺和血液研究所； 国家人类基因组研究所； 国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所； 国家牙科和颅面研究所； 国家心理健康研究所； 国家神经疾病和中风研究所； 国家耳聋和其他沟通障碍研究所； 和NIH的脑倡议。
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发布时间： 2021年9月21日 通过 弗朗西斯·柯林斯博士
在结束新冠肺炎疫情的所有进展中，值得记住的是，这里和世界各地的研究人员在解决许多其他严重健康问题方面继续取得重要进展。 作为NIH支持的一个鼓舞人心的例子，我想分享一个关于基因治疗用于治疗肌肉逐渐退化的遗传病的进展，例如Duchenne肌营养不良（DMD）。
最近发表在杂志上 单元格 ，研究人员开发了一种很有希望的方法，可以更有效地将治疗基因和基因编辑工具传递到肌肉，因此需要更低的剂量[1]。 在动物研究中，新方法对肌肉的靶向性远比现有策略有效。 它提供了一种令人兴奋的方法来减少非靶向给药带来的有害副作用，这阻碍了基因治疗在许多情况下的发展。
在出生时患有DMD（这是一种X连锁疾病，因此影响男性）的男孩中，由于编码一种称为肌营养不良蛋白（dystrophin）的关键肌肉蛋白的基因突变，骨骼肌和心肌逐渐减弱。 到了10岁，大多数男孩都需要轮椅。 可悲的是，他们的预期寿命仍然不足30年。
希望有一天，基因疗法能够治疗甚至治愈杜氏肌营养不良症，并让患有该病的人活得更长、更高质量。 不幸的是，良性腺相关病毒（AAV）传统上用于将健康完整的肌营养不良蛋白基因传递到细胞中，但最终大多在肝脏而不是肌肉中。 许多其他肌肉遗传疾病的基因治疗也是如此。
病毒载体对肝脏的高剂量作用也值得关注。 最近不幸的是，在一项针对 X连锁肌管性肌病（XLMTM )这是一种不同的骨骼肌疾病，可能已经存在潜在的肝脏疾病，可能会增加毒性敏感性。
为了纠正这一有关路由错误的问题，由Mohammadsharif Tabebordbar领导的研究人员在麻省理工学院博德研究所（Broad Institute of MIT）帕迪斯·萨贝蒂（Pardis Sabeti）和哈佛大学（Harvard University）以及马萨诸塞州剑桥（Cambridge，MA）哈佛大学（哈佛大学）的实验室中组装了一组优化的AAV。 与目前用于实验室研究和临床试验的肌肉纤维相比，它们已被改进为接近肌肉纤维的10倍。 事实上，研究人员称之为肌管AAV或MyoAAV。
MyoAAV可以以比传统AAV低250倍的剂量向肌肉输送治疗基因。 虽然这种方法尚未在人类身上进行试验，但动物研究表明，MyoAAV也在很大程度上避免了肝脏的损伤，这为更有效的基因治疗带来了前景，而不会有肝损伤和其他严重副作用的风险。
在 单元格 论文中，研究人员从常用的AAV9开始，展示了他们是如何产生MyoAAV的。 他们的目标是修饰蛋白质外壳，或衣壳，以创造一种AAV，这种AAV更适合专门针对肌肉。 为了做到这一点，他们求助于称为“交付”（DELIVER）的翻盖工程平台。 它是的缩写 D类 有指导的 E类 AAV衣壳的进化 L（左） 平均化 我 n个 V（V） 静脉注射 E类 转基因表达 R（右） 不适用。
以下是DELIVER的工作原理。 研究人员通过向与细胞结合的AAV9衣壳部分添加随机氨基酸串，生成数百万种不同的AAV衣壳。 他们将这些修改过的AAV注射到小鼠体内，然后对来自全身肌肉组织细胞的RNA进行排序。 研究人员希望确定不仅能进入肌肉细胞，而且能成功将治疗基因传递到细胞核以补偿基因受损版本的AAV。
这项研究不仅提供了一种AAV，还生产了几个相关的AAV，它们都具有独特的表面结构，能够专门针对肌肉细胞。 然后，该团队与马萨诸塞州剑桥市哈佛大学的Amy Wagers合作，在动物研究中测试了他们的MyoAAV工具集。
然而，第一批货并不是基因。 这是基因编辑系统 CRISPR-Cas9型 研究小组发现，与传统AAV携带的CRISPR货物相比，MyoAAV能够正确地将基因编辑系统传递给肌肉细胞，并修复肌营养不良蛋白基因的功能失调副本。 重要的是，经MyoAAV治疗的动物的肌肉也表现出更强的力量和功能。
接下来，研究人员与波士顿儿童医院的Alan Beggs合作，发现MyoAAV对XLMTM小鼠模型有效。 正是在这种情况下，使用当前的AAV载体进行高剂量基因治疗导致了悲惨的结果。 XLMTM小鼠通常在10周内死亡。 但是，在接受携带矫正基因的MyoAAV后，所有六只小鼠的寿命都正常。 相比之下，以传统AAV相同方式治疗的小鼠寿命仅为21周。 此外，研究人员使用MyoAAV的剂量比目前临床试验中使用的剂量低100倍。
虽然在这种方法在人体中进行测试之前还需要进一步的研究，但MyoAAV也被用于在实验室中成功地将治疗基因导入人类细胞。这表明动物早期的成功可能在人体中持续。 该方法还有望开发具有靶向其他器官潜力的AAV，从而可能为广泛的遗传条件提供治疗。
这些新发现是该研究第一作者Tabebordbar十年工作的结果。 他孜孜不倦的工作也是个人的。 他的父亲患有一种罕见的遗传性肌肉疾病，这让他不得不坐在轮椅上。 随着这一最新进展，人们希望下一代有前途的基因疗法可能很快进入诊所，帮助Tabebordbar的父亲和其他许多人。
参考 :
[1] AAV衣壳变异体家族的定向进化使其能够在物种间进行有效的肌肉定向基因传递 Tabebordbar M、Lagerborg KA、Stanton A、King EM、Ye S、Tellez L、Krunnfusz A、Tavakoli S、Widrick JJ、Messemer KA，Troiano EC、Moghadaszadeh B、Peaker BL、Leacock KA、Horwitz N、Beggs AH、Wagers AJ、Sabeti PC Cell。 2021年9月4日：S0092-8674（21）01002-3。
链接 :
肌营养不良信息页面 （国家神经疾病和中风研究所/NIH）
X连锁肌管性肌病 （遗传和罕见疾病信息中心/国家转化科学促进中心/NIH）
体细胞基因组编辑 （普通基金/NIH）
穆罕默德沙里夫Tabebordbar （麻省理工大学博大学院、哈佛大学和哈佛大学，马萨诸塞州剑桥）
萨贝蒂实验室 （麻省理工大学博大学院、哈佛大学和哈佛大学）
NIH支持：Eunice Kennedy Shriver N 一 国家儿童健康与人类发展研究所； 普通基金
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发布时间： 2019年9月24日 通过 弗朗西斯·柯林斯博士
描述：用一种新的基于NeuroD1的基因疗法在小鼠体内从胶质细胞转化成神经元（红色）。 学分：宾夕法尼亚州立大学公园陈实验室 当某人因大脑供血血管堵塞而中风时，这是一场与时间赛跑。 除非在症状出现后的几个小时内进行血栓清除治疗，否则大脑中大量的神经元会死亡，通常会导致瘫痪或其他残疾。 如果能找到一种方法来替换那些丢失的神经元，那就太棒了。 由于基因治疗，目前正在取得一些令人鼓舞的进展。
在最近的一项研究中 分子治疗 研究人员报告称，在他们的小鼠和大鼠缺血性中风模型中，基因治疗实际上可以将大脑的支持细胞转化为新的、功能齐全的神经元[1]。 更妙的是，在获得新的神经元后，这些动物的运动和记忆能力得到了改善。
由宾夕法尼亚州立大学公园龚晨领导的团队，大约在十年前开始寻找大脑中丢失的神经元。 在寻找正确的方法时，陈注意到其他小组已经学会了将成纤维细胞重新编程为干细胞，并制造替代神经细胞。
尽管这项工作当时颇具创新性，但主要是在实验室培养皿中进行的。 陈和他的同事们想，为什么不重新编程大脑中已经存在的细胞呢？
他们将注意力转向大脑中数十亿支持性胶质细胞。 与神经元不同，胶质细胞分裂和复制。 众所周知，它们在脑损伤后存活并激活，留在伤口处并最终形成疤痕。 在许多类型的损伤（包括中风和阿尔茨海默病等神经退行性疾病）后的大脑中也观察到了同样的过程。
对于陈的NIH支持的团队来说，胶质细胞可能是基因治疗的理想靶点，以取代丢失的神经元。 据五年前的报道，研究人员走上了正确的道路[2]。
Chen团队表明，有可能将大脑中的胶质细胞重新编程为功能神经元。 他们成功地使用了一种基因工程逆转录病毒，该病毒传递了一种名为NeuroD1的单一蛋白质。 它是一种神经转录因子，可以在神经细胞中打开和关闭基因，并帮助确定其细胞命运。 新生成的神经元也能够整合到大脑回路中，修复受损组织。
有一个主要问题：NeuroD1逆转录病毒载体只对分裂活跃的胶质细胞进行了重组。 这表明他们的策略可能无法产生修复中风后受损脑组织所需的大量新细胞。
几年后，改良的腺相关病毒载体（AAV）已成为逆转录病毒在基因治疗应用中的主要替代品。 这正是陈团队需要的突破。 无论胶质细胞是否分裂，AAV都可以对其进行重新编程。
在这项新的研究中，陈的团队由博士后Yu-Chen Chen领导，将这种新的基因治疗系统投入使用，结果非常显著。 在一个缺血性中风小鼠模型中，研究人员表明，通过优先靶向反应性瘢痕形成胶质细胞，该疗法可以再生大约三分之一的丢失神经元。 这些反应性胶质细胞转化为神经元也保护了另外三分之一的神经元免受损伤。
脑切片研究表明，替代神经元功能齐全，似乎在大脑中建立了所需的神经连接。 重要的是，他们的研究还表明，NeuroD1基因治疗显著改善了中风后小鼠的功能恢复。
事实上，在接受NeuroD1治疗的20至60天内，对他们前肢精细运动能力的几项测试显示，他们的前肢精细动作能力提高了约60%。 他们与研究合作者和圣胡安波多黎各大学NIH受赠人Gregory Quirk一起，继续展示了老鼠从中风相关记忆缺陷中恢复的能力的类似改善。
虽然还需要进一步的研究，但啮齿动物的研究结果提供了令人鼓舞的证据，证明在中风或其他损伤后修复大脑的治疗可能即将出现。 与此同时，限制因中风而失去的神经元数量的最佳策略是识别这些迹象，并前往设备完善的医院，如果您或您的亲人遇到这些症状，请立即拨打911。 这些症状包括：身体一侧突然麻木或虚弱； 混淆； 说话、视觉或行走困难； 以及原因不明的突发严重头痛。 在症状出现后的四小时内接受这种“脑发作”的治疗可以使康复情况有所不同。
工具书类 :
[1] 基于NeuroD1 AAV的基因治疗通过体内星形胶质细胞-神经元转化修复缺血性脑损伤后的功能性脑损伤 陈永川等。分子治疗。 2019年9月6日在线发布。
[2] 脑损伤后和阿尔茨海默病模型中反应性胶质细胞体内直接重编程为功能神经元 .郭Z，张磊，吴忠，陈毅，王峰，陈刚。细胞干细胞。 2014年2月6日； 14(2):188-202.
链接 :
(打、击等的)一下 （国家心脏、肺和血液研究所/NIH）
基因治疗 （美国国家人类基因组研究所/NIH）
陈实验室 （宾夕法尼亚州立大学公园）
NIH支持：国家老龄研究所； 国家心理健康研究所
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发布时间： 2018年11月13日 通过 弗朗西斯·柯林斯博士
研究人员正在朝着开发更好的方法来降低我们感染流感的风险方面取得巨大进展。 还有一个最新的抑制流感的想法——一种“基因雾”，可以从最令人惊讶的来源——骆驼——喷洒到鼻腔。
像人类和许多其他生物一样，这些南美骆驼的毛茸茸的亲属在接触病毒和其他外来物质时，会在血液中产生免疫分子，称为抗体。 研究人员推测，由于骆驼的抗体比人类抗体小得多，因此它们可能更容易用于治疗，以抵御各种流感病毒。 目前，这一想法正被用于设计一种新型的基因治疗方法，有一天可能会为人类提供更广泛的流感防护[1]。
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