4-乙基-2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧六环的再合成

Question

我昨天问了一个类似的问题。他们要求我们建议4-乙基-2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧六环的逆合成

我在我们的讲座中发现了这张幻灯片，其中合成了二恶烷。

如果我理解正确的话，我们可以从丙二酸二乙酯开始($\ce{EtOOC-CH2-COEt}$)，然后使用甲醛($\ce｛H2C=O｝$)为了生成二氧六环。要添加4-乙基，显然我们可以使用格氏试剂，所以在这种情况下，乙基溴化镁($\ce{C2H5MgBr}$).

我不太确定的是如何添加不同的甲基。我们可以通过使用相同的格氏试剂两次来添加它们，但我不确定这是否是他们所期望的，因为甲基不一定会在2,2和5,5位置添加，对吗？有没有其他方法可以添加甲基，或者我遗漏了什么？如果您有任何提示或建议，我将不胜感激

Answer 1

我们可以通过断开两者来开始逆向合成$\ce｛C-O｝$缩醛的键。这就需要我们得到一种可以通过还原1，3-二羰基生成的二醇。在我用甲基碘化物甲基化之后，可以通过在最酸性的位置脱质子1,3-二羰基来添加甲基。在逆合成的最后一步，我们可以断开两个额外的甲基，得到市售的乙酰乙酸酯。

现在，对于正向合成，我们可以用2当量的强碱和2当量的碘化甲酯形成乙酰乙酸酯二阴离子。该产品可以通过相对强碱容易地脱质子化，例如$\ce{NaOEt}$在乙醇中，烯醇酯可以在α碳处甲基化。该步骤的产物可以通过强还原剂还原为二醇，例如$\ce{LiAlH4}$($\ce{LiBH4}$在这种情况下也有效）。最后，用丙酮缩合（在酸催化下），除去水，即可得到目标分子。

当然，有很多方法可以做到这一点，上面的综合只是其中之一

Answer 2

从市售3-氧代戊酸甲酯开始，也称为丙酰乙酸乙酯此处为供应商

在回流乙腈或丙酮中加入碳酸钾和MeI的二甲基酯。

用LiAlH4还原为二醇。

在Dean-Stark回流下，甲苯中PTSA催化下与丙酮生成二甲基二氧六环。