反应途径知识库2022

摘要

简介

在细胞水平上，生物过程可以用分子反应网络来表示，这些分子反应网络能够实现信号转导、运输、DNA复制、蛋白质合成和中间代谢。各种在线资源在个人反应层面捕捉这些信息的各个方面，如Rhea(1)或在跨生物领域（如KEGG）的相互作用或反应序列的水平(2)或MetaCyc(三). Reactome知识库的独特之处在于将其手动注释工作集中在单个物种上，智人，并在生物学的所有领域应用单一一致的数据模型。系统地描述了分子细节的过程，以生成有序的分子转换网络，从而生成经典代谢图的扩展版本(4). Reactome知识库系统地将人类蛋白质与其分子功能联系在一起，提供了一种资源，既可以作为生物过程描述的档案，也可以作为一种工具，用于发现数据中的新功能关系，例如基因表达研究或肿瘤细胞体细胞突变目录。

Reactome（第78版，2021年10月）有20 442个预测人类蛋白编码基因中的10 726个（52.5%）条目（Ensembl 104版，2022年5月，http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Info/注释)，涉及34 025篇文献参考中注释的13 890个反应（表1). 这些反应分为2546条途径（如白细胞介素-15信号传导、磷脂酰肌醇磷酸代谢和受体介导的有丝分裂），收集于28条描述正常细胞功能的超级途径（如免疫系统、代谢和自噬）下。

“疾病”超级通道收集这些正常细胞过程的疾病对应物的注释。这些疾病注释涵盖了4603个变异蛋白及其翻译后修饰形式，这些变异蛋白来自352个基因产物，注释了1544个带有623个疾病本体术语标签的疾病特异性反应(5). 此外，Reactome描述了507种药物对正常和疾病过程的调节作用。

自上次NAR更新以来，Reactome增加了1282个新反应、3617个新蛋白质组和3004个与疾病相关的遗传变异。重点包括RHO GTPases对信号转导的更新和扩展注释、感觉知觉中的分子事件、DNA修复过程的扩展注释以及DNA修复缺陷导致的疾病过程，以及由于ALK和ERBB2蛋白突变引起的异常信号传导的系统目录，以及突变特异性药物对这些疾病信号传导过程的调节作用。Reactome中教科书式路径图的数量从70版的91个增加到78版的150个，生物分子图标库中的图标数量从1350个增加到2040个。

新冠肺炎：一种新发病毒性疾病的流线治疗

为了应对2019年末出现的SARS-CoV-2感染及其随后的大流行传播，我们对SARS-CoV 2病毒在人类细胞中复制的分子过程进行了注释，并说明了宿主与病毒的相互作用如何触发宿主对病毒的致病性免疫反应，以及候选的重新调整用途的药物可能如何调节这些过程。这项工作的一个关键特征是开发了一个协议，以基于来自已知病毒感染过程的模板简化新病毒感染的注释。在这里，我们利用了82%的序列身份(9)SARS-CoV-2和经过充分研究的SARS-CoV-1病毒之间。

为了快速生成全面的高质量注释，并在面对快速发展的研究时保持其最新，我们分三个阶段进行。首先，从2020年3月开始，我们策划了SARS-CoV-1冠状病毒介导的感染过程(10). 接下来，我们使用这组SARS-CoV-1途径进行计算推断(11)根据两种病毒蛋白质组之间的同源性，确定相应的SARS-CoV-2途径。最后，随着对SARS-CoV-2的实验研究的出现，我们已经使用这些结果来确认并在必要时修改和扩展推断的SARS-CoV-2途径。与COVID-19疾病地图社区合作(12,13)，我们继续修订和扩展我们的注释，并将其与社区其他成员生成的注释集成，以保持对SARS-CoV-2感染过程的全面和最新描述（表2).

在Reactome中包含这一过程的128个反应中，116个现在有相关的SARS-CoV-2特异性数据。其中，39个反应最初是从SARS-CoV-1推断出来的，现在得到了SARS-CoV-2数据的充分支持，10个反应是实验验证的SARS-CoV 2反应，没有SARS-CoV1对应物。

在病毒感染过程中添加候选药物

我们已经收集了一系列药物分子，这些药物分子可能被重新用于治疗新冠肺炎(https://reactome.org/content/detail/R-HSA-9679191，图1)包括Gordon收集的大量药物清单等。(14)，并用最近出版物中的数据进行补充。对于大多数这些药物，我们已经能够从药理学指南“冠状病毒信息”资源中整合配体：靶点信息(https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/CoronavirusForward网站). 注释了每种药物与病毒或宿主细胞蛋白靶标的相互作用（图1安培，B），允许我们在许多情况下将药物反应纳入SARS-CoV-2感染途径或宿主免疫功能途径，作为蛋白质功能的负调控因子，如图所示（图1个).

图1。

可能针对SARS-CoV-2的药物。(A类)途径“SARS的潜在治疗”（R-HSA-9679191，https://reactome.org/content/detail/R-HSA-9679191)是药物结合反应的系统目录；地塞米松和其他NR3C1（糖皮质激素受体）激动剂与包括NR3C1蛋白（R-HSA-9678925，https://reactome.org/content/detail/R-HSA-9678925)，红色轮廓放大(B类)，其中还显示了Reactome中注释的小分子NR3C1激动剂的完整列表。这种结合对HSP90伴侣复合物（R-HSA-9690534，https://reactome.org/content/detail/R-HSA-9690534)如所示(C类).

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反应基因集分析

Reactome基因集分析系统（ReactomeGSA）支持跨多个实验数据集的比较路径分析(15). ReactomeGSA使用基因集分析方法，将定量信息考虑在内，并直接在通路水平上进行差异表达分析。来自不同物种的数据通过Reactome的内部映射系统自动映射到公共路径空间。基因集分析方法针对不同类型的组学方法进行了优化，包括单细胞RNA-sequencing（scRNA-seq）数据。公共数据集可以直接从ExpressionAtlas和Single Cell ExpressionAttlas集成(16). 因此，ReactomeGSA可以方便地访问多组学、跨物种、比较路径分析，通过整合大型“组学数据集”揭示关键的生物机制，如图所示2。ReactomeGSA可作为Reactome网络分析工具在“分析基因表达”选项卡下访问，网址为https://reactome.org/PathwayBrowser/#TOOL=AT在线文档位于https://reactome.org/userguide/analysis/gsa，作为生物导体R包(https://bioconductor.org/packages/release/bico/html/ReactomeGSA.html)，并以编程方式使用ReactomeGSA API(https://gsa.reactome.org).

图2。

使用ReactomeGSA对三种化合物在特应性皮炎中的生物效应进行比较分析。IL17抑制剂Secukinumab的疗效（GSE137430，转录组学）(17)，Ustekinumab，IL23/IL12抑制剂（GSE140684，微阵列）(18)和JAK/SYK抑制剂（GSE133385，微阵列）(19)分别与安慰剂进行比较。(A类)相关分析表明，药物之间没有共同的生物效应（例如Secukinumab与Ustekinumab）。(B类)正如预期的那样，只有JAK/SYK抑制剂导致炎症途径的显著下调，这与仅这类受试药物在特应性皮炎中的疗效（和FDA批准）一致。(C类)纵向研究不同时间点的比较。JAK/SYK抑制剂效应的时间序列分析显示，MHC信号的早期下调，其次是T细胞相关炎症的广泛下调。

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REACTOME IDG门户

虽然人类基因组中编码的几乎所有蛋白质都可能在正常的人类生理学中发挥作用，但在蛋白质功能目录中仍然存在着巨大的差距。最近的一项调查将7031种人类蛋白质（约占蛋白质组的三分之一）归类为未研究（“标记”），几乎没有或几乎没有公开的分子注释，目前也不是实质性研究的主题(20). 我们观察到1940（27.6%）个“暗”蛋白是反应体反应网络的注释成分，另外890（12.7%）个是功能性相互作用物(21)，通过单跳连接到带注释的网络。这促使了与“照亮可制药基因组”（IDG）联盟的合作，以建立一个门户，idg.reactome.org网站包含一组基于网络的工具，用于将“暗”蛋白置于Reactome的人工调控路径中。该门户使用来自高通量基因表达研究的数据，并基于“暗”蛋白和作为GO生物过程注释和蛋白质-蛋白质相互作用捕获的研究良好的蛋白之间保守的序列基序进行推断。这些特定于IDG的工具旨在促进生成可实验测试的假设，以更好地研究可用药基因组。

该门户网站允许用户搜索任何基因名称或UniProt(22)识别并查看其在Reactome注释路径和通过单跳成对关系可到达的交互路径中的位置。默认情况下，用户可以查看根据随机森林模型预测的功能相互作用按可能的生物相关性排序的相互作用路径。为了增强这些暗蛋白的可视化，我们用新的覆盖和可视化扩展了Reactome Pathway Browser。在路径概述中，用户可以搜索感兴趣的蛋白质并查看其主要和相互作用的路径当路径打开时，会向用户显示一个扩展版本的图表查看器，允许用户查看所显示路径中注释的蛋白质的知识水平，覆盖目标中央资源数据库（TCRD，http://juniper.health.unm.edu/tcrd/)同时，覆盖蛋白质/蛋白质成对关系或药物/靶点相互作用，如图所示三此外，Reactome基于SBGN(网址：https://sbgn.github.io/)路径图可以转换为使用Cytoscape.js可视化的功能交互网络(https://js.cytoscape.org网站/). 在线用户指南(https://idg.reactome.org/documentation/userguide)提供了说明和解决的示例，以说明这些新功能的使用。通过这些附加功能，https://idg.reactome.org/提供了一个基于网络的综合平台，以研究反应体途径中暗蛋白和蛋白-药物相互作用的可能功能。

图3。

IDG门户网站结合了新功能，帮助用户在反应体途径的背景下可视化研究不足（“ark”）蛋白质的潜在功能。屏幕截图显示了一些这些特征，包括每个显示的蛋白质作为药物靶点的知识水平（即Tclin，已知作用机制的药物靶点，Tchem，药物靶点（无机制），Tbio，未知靶点的特征良好的蛋白质，Tdark，特征不佳的蛋白质，未知会被任何药物靶向，http://juniper.health.unm.edu/tcrd/覆盖来自不同资源（例如BioGrid、BioPlex和StringDB）的成对关系，以及新的网络视图。

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数据和软件的访问

Reactome是开源和开放存取的。所有原始Reactome数据都可以从我们的下载页面以各种格式获得(https://reactome.org/下载数据)所有软件都可以从我们的GitHub存储库中获得(https://github.com/reactome网址)根据允许自由重用和重新分配的条款。

结论

人类生物过程分子细节的反应组知识库的规模和范围不断扩大。自上次NAR更新以来，Reactome增加了大量新的通路内容，包括SARS-CoV-1和SARS-CoV-2感染过程的覆盖，发布了ReactomeGSA，一种新的基因集富集分析服务，并为照亮可药基因组（IDG）项目创建了一个面向通路的门户。

致谢

我们感谢自2002年以来作为Reactome内容的外部作者和审稿人与我们合作的800多名专家科学家。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。

基金

美国国立卫生研究院[U41HG03751，U54GM114833，U01CA239069]；欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）；开放目标；多伦多大学。开放获取费用的资金来源：国立卫生研究院[U41HG003751]。

利益冲突声明。未声明。

参考文献