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肾结石形成机制的研究进展(综述)

  • 作者:
    • 朱旺
    • 张颖(音)
    • 张建文
    • 琼登
    • 惠亮
  • 查看附属关系

  • 在线发布时间: 2021年6月11日     https://doi.org/10.3892/ijmm.2021.4982
  • 文章编号: 149
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摘要

肾结石病是医学上已知的最古老的疾病之一;然而,岩石的形成和发展机制仍不清楚。在过去的几十年里,由于最近的技术进步,各种理论和策略被开发并用于肾结石的外科治疗。作者和其他研究小组的观察表明,肾结石的形成有五种完全不同的主要机制。尿液过饱和和结晶是肾内结晶沉淀的驱动力。Randall斑块被认为是草酸钙结石形成的根源。性激素可能是肾结石发展的关键因素,因此可能是抑制肾结石形成的新药的潜在靶点。微生物群,包括脲酶产生菌、纳米细菌和肠道微生物群,由于其代谢产物和其他贡献,可能对泌尿系统健康产生积极和消极的深远影响。最后,免疫反应,特别是巨噬细胞分化,在肾草酸钙晶体形成中起着关键作用。在本研究中,对肾结石形成的这五个方面中的每一个方面的现有知识进行了综述。这些知识可用于探索新的研究机会,并提高泌尿科医生、肾脏科医生和初级保健人员对肾结石发生和发展的认识。

1.简介

肾结石病,也称为肾结石病尿石症是医学上已知的最古老的疾病之一。据估计,1-15%的人患有肾结石在他们一生中的某个阶段形成,以及流行率据报道肾结石的发病率正在增加世界范围内(1,2). 最近的一项研究得出结论中国成年人肾结石患病率为5.8%(男性和女性各占5.1%),目前每17名成年人中约有1人受影响的(3). 没有适当的治疗时,肾结石会导致输尿管堵塞,尿液中有血、经常发生尿路感染、呕吐或排尿疼痛,最终导致永久性功能损伤肾脏的(4). 这个过去,世界范围内尿石症的发病率有所上升几十年。尿路结石通常是一种复发性终身疾病5-10年复发率50%,20年复发率75%年(5). 一些研究已经表明肾结石的发生率预计会增加,由于多种环境因素,包括生活方式和饮食习惯,以及全球变暖(1,4,6).然而,导致患病率上升和泌尿系结石复发尚未确定。由于其在工作年龄段的成年人中,肾结石病的发病率很高对个人和社会产生重大影响公共卫生问题,尤其是居住在气候炎热干燥的地区(7,8).

肾结石主要有五种类型根据矿物成分,包括钙草酸盐(CaOx;65.9%)、碳磷灰石(15.6%)、尿酸盐(12.4%)、鸟粪石[(磷酸镁铵),2.7%],镁橄榄石(1.7%)(9,10). 肾结石可以广泛存在分为钙质(含钙)结石和非钙质结石。人类最常见的肾结石类型是CaOx和磷酸钙(CaP),单独或组合,它们是钙质的和不透射线的石头(9,11). 肾结石形成于基础CaP称为Randall斑块(RP),从基底开始肾乳头上Henle环的薄肢膜表面(12). 氧化钙和尿酸盐男性结石发生率较高女性比男性(10,13). 然而,性的作用泌尿系结石病理生理机制的差异人们对这种疾病还没有完全了解。

无论类型如何,肾结石的形成是包括泌尿系统在内的复杂多步骤过程过饱和、晶体成核、生长和聚集(11,14). 肾结石形成是与系统性疾病相关,包括糖尿病(15)肥胖、心血管疾病、,高血压与代谢综合征(16,17). 相反,肾结石患者[也称为肾结石形成者(KSF)]面临风险发展为高血压(18)、慢性肾病(CKD)(19)并发展到终末期肾病(20,21). 多种促进因素和据报道,抑制剂在肾脏中起关键作用石块形成。例如,高草酸尿、高尿酸血症和磷化氢是与肾结石相关的常见促发因素地层(22,23);α间抑制剂(IαI),成员蛋白酶抑制剂家族中的一种,已被证明能抑制CaOx结晶作用在体外(24).

虽然人类石头形成的细节积累,肾结石的形成和生长机制远避免被澄清。本审查提供了关于肾结石形成机制,以改善泌尿科医生、肾脏科医生和初级护理人员。

2.肾结石的理化机制形成

尿液过饱和和结晶是肾内结晶沉淀的驱动力,主要是由与肾脏相关的遗传性或后天性疾病引起功能受损。此外,尿液过饱和度和结晶受到尿液pH值和特异性的影响物质过量浓度,包括CaOx、CaP、尿酸尿酸盐、鸟粪石、氨基酸(半胱氨酸)、嘌呤(2,8-二羟腺嘌呤和黄嘌呤)和药物(例如,阿扎那韦,磺胺甲恶唑、阿莫西林、头孢曲松)(25,26). 此外,晶体形成和发展受到多个调节剂分子的影响,它们被称为受体、启动子和抑制剂。

石头形成促进剂

许多受体或受体样特征具有据报道在晶体间相互作用中起着关键作用,这被认为是晶体最重要的过程肾滞留(8,27). 最近筛选了一水氧化钙(COM)晶体-细胞相互作用模型以及1141个差异表达蛋白(DEPs)在COM处理的HK-2细胞中发现(28). 蛋白质和糖胺聚糖如CD44、核仁蛋白、透明质酸(HA)、热休克蛋白90(热休克蛋白90)(29),附录II(30)和骨桥蛋白(OPN)(28,31),据报道充当石头形成调制器,这在之前已经过全面审查(32). 几个结构和分子组分在晶体中也起着受体的作用附件,包括脂质双层和蛋白质的酸性侧链(33). 钙、草酸、尿酸和磷酸盐离子是晶体形成的主要促进剂可以促进石头成分或其结晶通过激活多种机制进行聚合。科塔(34)证明首次肾结石患者的血清增加钙和1,25(OH)2D水平高于相应的健康水平个人血清钙水平,表明结石的形成是钙和维生素D调节改变的表现。较高的血清钙浓度在成石过程中起促进作用,其直接受钙感应受体(CaSR)调节通过不同的途径(35). 同样,尿酸盐和磷酸盐据报道,离子也能促进异相成核并增强晶体与上皮的附着(36,37). 另一个重要的推动者结石形成是尿液pH值(38). 低pH值尿液可能导致CaOx结晶和结晶沉淀(39). 高碱性尿液也可能促进CaOx晶体的沉淀和成核(40,41). 溶菌酶和乳铁蛋白是两种最近发现的通过以下途径促进COM生长的蛋白质晶体表面层推进速度的加速(42).

成石抑制剂

正常尿液中含有多种抑制剂竞争与合作都会减少结晶并抑制晶体聚集和/或粘附肾小管上皮细胞(43,44). 这些抑制剂可以分为分为三类:阴离子、金属阳离子和大分子。柠檬酸盐等阴离子会严重抑制晶体生长有效,浓度高于0.1 mM(45,46). 大多数肾结石患者柠檬酸排泄量减少。碱性补充剂广泛用于低柠檬酸复发肾结石患者恢复柠檬酸排泄(47,48). 羟基柠檬酸盐是一种结构柠檬酸盐的类似物,据报道显示其等效与钙形成复合物的能力,以抑制结晶,结晶(49,50). 金属阳离子,如据报道,镁可以抑制晶体生长聚集,在酸性条件下与柠檬酸盐协同作用环境(51-53). 大分子是晶体生长的有效抑制剂。更具体地说,OPN,Tamm-Horsfall蛋白(THP),尿凝血酶原片段1(UPTF-1)、肾钙素(NC)和血清IαI的一些亚单位能够抑制晶体生长、聚集和/或粘附到管状细胞(11,38,45).

然而上述过饱和度和结晶抑制剂这最终决定了肾结石患者与健康人(54). 由于增加了促进剂和还原抑制剂、晶体形成和肾脏已观察到石头的出现(图1).

3.兰德尔菌斑和草酸钙石层

RP,1937年亚历山大·兰德尔首次提出(55),是以下地区乳头尖端周围的上皮下矿化组织含有CaP的Bellini管道开口(56). 扫描电子显微镜(SEM)检查表明RP是由管子和钙化壁和小管被钙磷塞堵塞(57). RP由混合的CaP晶体组成有机基质富含各种蛋白质和脂质,包括膜结合小泡或外泌体、胶原纤维、,以及细胞外基质的其他成分(58). 越来越多的研究认为肾小管结石是肾结石的起源(57-60). 温弗里(61)澄清肾结石在RP上过度生长,RP含有独特的有机物可与通过特定的自体荧光标记,石块过度生长。注意,之前使用小鼠RP模式的研究表明维生素D的补充和钙的摄入可以显著加速RP形成(60).然而,RP形成的确切机制尚不清楚。

最近,研究表明长非编码RNA(lcnRNAs)H19和MALAT1介导的成骨分化人肾间质成纤维细胞(hRIFs)并参与RP形成(62-64). lcnRNA H19被证明是RP显著上调,可促进成骨通过激活Wnt/β-catenin信号通路分化hRIF(63). lcnRNA H19也可以作为CaOx诱导肾钙化过程的促进剂氧化应激与肾小管上皮细胞损伤与miR-216b的相互作用并通过HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路(64). lcnRNA MALAT1可以作为海绵miR-320a-5p的竞争性内源性RNA(ceRNA),上调Runx2表达,从而促进成骨hRIF的表型(62).

这些研究提供了对RP介导的肾结石病的发病机制迫切需要研究RP的机制形成,以及RP在石头形成。

4.性激素在草酸钙中的作用肾结石

统计分析表明,男性有CaOx肾结石的发病率高于女性,比率为2-3:1 (4,65);然而,确切的机制仍不清楚。以前的研究表明雄激素增加和雌激素减少尿草酸排泄、血浆草酸盐浓度和肾脏CaOx晶体沉积。此外,雄激素信号传导增强可能是性别与肾结石形成的关系(65-68). 雄激素受体(AR)信号可以直接上调肝乙醇酸氧化酶(69)和肾上皮烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NAPDH),p22-PHOX亚基转录水平,从而增加草酸生物合成,最终导致肾结石形成(70). (71)报告说睾丸激素通过诱导肾小管上皮细胞凋亡和坏死HIF-1α/BNIP3途径。长通(72)睾丸激素可以通过增强COM晶体细胞促进肾结石疾病表面α-烯醇化酶增加引起的粘附。(73)证明AR可以抑制巨噬细胞的募集并抑制COM巨噬细胞晶体吞噬能力的下降集落刺激因子1(CSF-1)信号,通过miR-185-5p上调监管。这些发现表明雄激素受体信号传导可能是肾结石发展的关键因素(图2).

理论上,AR可能是一个新的潜在目标可以评估为抑制肾结石形成。5α-还原酶抑制剂非那雄胺,据报道,它会消除睾丸激素的促进作用COM结晶(74).另一种新开发的AR降解促进剂,二甲基姜黄素(ASC-J9),据报道抑制草酸盐晶体的形成通过草酸生物合成和活性氧的调节物种(ROS)诱导的肾小管上皮细胞损伤大鼠模型(73). 相反,雌激素可能是肾结石的保护因子形成。在体外研究表明雌激素导致[马丁·达比犬肾脏细胞蛋白质组的变化导致CaOx晶体减少的肾小管细胞受体表面表达(膜联蛋白A1和α-烯醇化酶)减少细胞内ATP,增强细胞增殖和肾脏管状细胞组织愈合(75). 有证据表明雌激素受体β(ERβ)抑制草酸诱导的氧化NADPH氧化酶亚基转录抑制引起的应激2(NOX2)通过与雌激素反应的直接结合NOX2 5′启动子上的元件(ERE)(76),对肾CaOx晶体沉积。

所有这些发现都可以部分解释为什么男性肾结石的发病率高于女性。靶向AR可能被开发为CaOx的潜在疗法晶体相关肾结石病。然而,这些研究执行在体外体内,仅使用单元格行或动物模型。进一步的验证和临床研究包括必修的。非那雄胺和ASC-J9被证明可以抑制许多AR介导的疾病,包括前列腺癌(77,78)肝癌、脊椎和延髓肌萎缩性神经元病(79). 然而,其他未来研究在临床应用非那雄胺和考虑到副作用,ASC-J9用于肾结石预防,包括性功能障碍(80).

5.微生物群在石头中的作用形成

新的证据表明微生物属于人类微生物群,包括肾脏和尿道可能对泌尿健康,无论是积极的还是消极的,因为代谢输出和其他贡献(81).

产脲酶细菌

产脲酶细菌,如Proteus公司奇异菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、假单胞菌铜绿假单胞菌,Providentia stuartii,Serratia莫加奈拉摩根尼通常与鸟粪石形成有关和复发(82,83). 细菌脲酶降解尿素促进氨和二氧化碳的形成,导致尿液碱化与磷盐形成(图3).

尿酸化和尿素酶抑制剂具有为预防和/或解散而提出和实施感染患者的鸟粪石和硬结尿素降解菌;然而,它们的长期使用是有限的由于它们的无效性和毒性(84). 继发感染结石非产尿素酶细菌,包括大肠杆菌肠球菌属还描述了spp(85,86). 然而,无论肾结石形成并继发感染或由传播结石形成的感染仍大量存在不清楚的。

纳米细菌(NB)

从肾结石中分离出NB的时间超过30年(87-89);然而,自然和相关机制仍不清楚。安萨里(90)证明了培养的NB在60到160 nm之间变化,它们可以感染磷灰石肾结石患者。卡詹德(91)表示NB可以通过以下方式适应在普通DMEM或RPMI-1640中生长自我增殖。在Ciftçioglu的研究中(92),证明了72例肾结石中70例(97.2%)含有NB。NB的存在虽然是以磷灰石为基础的肾脏,但与结石类型无关结石的免疫阳性率最高(91). NB被认为在钙成核,因为它们可以产生足够的钙磷灰石在细胞壁中引发病理钙化和结石地层(93-95). 这个证据非常有利NB是活生物体的说法。

然而,越来越多的研究已经表明NB,也称为“钙化纳米粒子(CNP)”,“纳米细菌样颗粒”或“纳米”仅仅是矿物具有仿生功能的蛋白质纳米粒子(88,89). 虽然定义和性质这些纳米颗粒中有哪些仍然存在争议(96)它们在肾结石中的作用疾病已被广泛报道。RP中已确定CNP并被证明对3T6成纤维细胞和HK-2有细胞毒性细胞在体外(89),导致肾小管上皮细胞损伤与肾结石形成有关。商行(97)证明过氧化氢酶(CAT)丙二醛(MDA)水平在与HK-2对照组相比,CNP处理的HK-2细胞表明CNP可诱导脂质过氧化并导致HK-2受损细胞。(89)证明CNP可以:通过JNK诱导ROS生成激活;降低线粒体膜电位并促进通过下调Bcl-2表达和Bax表达上调;导致自噬微管相关蛋白1A/1B轻链的上调3B(LC3-II)和Beclin-1表达(图4).

根据目前在文献中,NB在肾脏中定位于高浓度,从RP和大部分肾脏中分离出尿排泄物起到引发剂的作用,有利于成核和晶体形成。需要继续调查以解决NB是否活着或以及NB诱导的机制钙化和结石形成。

肠道微生物群

肠道微生物组,最近广泛关注的领域,据报道在肾结石的发病机制及预防(87,98-100).产形氧化杆菌研究最深入的革兰氏阴性厌氧菌降解肠道中的草酸,具有潜力益生菌特性预防CaOx肾结石形成。

在一项初步研究中,斯特恩(101)调查了不同的肾结石患者肠道微生物群的差异与无肾结石形成的患者相比。他们的结果表明,该属拟杆菌肾结石组的数量是肾结石组的3.4倍,而肾结石属普雷沃菌属在非石头中是2.8倍对照组。24小时尿液分析显示真杆菌属与草酸水平呈负相关这个属大肠杆菌属倾向于与柠檬酸水平(101). 然而,预先存在的肠道失调的潜在致病作用肾结石中的微生物群尚不清楚尿草酸排泄与草酸降解的关系细菌丰度仍然有限(87,98,102,103).

草酸的吸收和分泌途径在近端和远端结肠,由神经激素调节,直接控制净草酸水平。因此,有人认为肠道参与了草酸平衡和随后的草酸稳态显著(104-106). 肠道也是草酸降解细菌往往居住的地方,尤其是产形氧化杆菌,这需要严格的厌氧生存环境。关于微生物组在预防肾结石中具有特异性功能性细菌,如草酸降解细菌(如作为产形氧化杆菌,双歧杆菌服务提供商。牙龈卟啉单胞菌芽孢杆菌sp.)在人体内肠道和肠道使用草酸作为其碳能量在草酸阴离子存在下产生并茁壮成长肾脏CaOx结晶中的生长抑制(102,107,108) (图5).

草酸降解菌的活性介导肠内草酸盐的肾外清除对血浆中草酸稳态水平的显著影响和尿液(109). 本次活动显示出与CaOx石的产状密切相关形成。

6.对泌尿晶体的免疫反应

巨噬细胞聚集与巨噬细胞相关炎症或抗炎是主要的免疫反应在肾结石疾病中观察到的改变,该疾病已被广泛应用据报道在肾CaOx晶体形成中起关键作用(110).

首先,招募的巨噬细胞可以促进通过CD44与OPN的相互作用开发COM晶体和纤连蛋白(FN)(111),在晶体诱导的肾小管细胞中上调。其次,巨噬细胞已被证明能分泌多种通过经典分泌途径导致肾脏疾病的介质间质炎症(112,113)尤其是巨噬细胞抑制蛋白-1、单核细胞趋化蛋白-1和白细胞介素-8(IL-8)(112).这些趋化因子因此增强了各种免疫细胞,包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、,树突状细胞和T细胞进入炎症部位(114,115). 一些研究已经证明巨噬细胞衍生的外泌体遵循COM暴露与肾结石发病机制有关(112,113,116). COM-处理的一组蛋白质巨噬细胞外泌体先前被鉴定为涉及的蛋白质主要在免疫过程中,包括T细胞激活和稳态,Fcγ受体介导的吞噬作用,干扰素γ(IFN-γ)调节与细胞迁移(112). 此外,渗透单核细胞可以分化为不同的巨噬细胞亚型具有广泛的临床表现、表现和组织学表型(110,117),显示出保护性或致病性肾结石形成中的活动(110).

越来越多的证据表明M1/M2巨噬细胞分化在肾脏中起重要作用CaOx晶体形成(111,115,118-120). 然而,无论M1巨噬细胞介导的炎症导致结石形成将启动促结石剂并减少结石抑制剂仍有争议。可汗(58)证明M1巨噬细胞可能导致急性组织损伤,这与晶体有关沉积和RP形成。相反,田口(121)结论是肾功能不全与晶体增多无关沉积,基于他们的观察在脂多糖(LPS)诱导的尿液变量中观察到M1巨噬细胞介导的急性肾损伤。M2抗炎药巨噬细胞能吞噬和降解CaOx肾结石碎片通过氯菊酯依赖机制(110,113,115,120,121) (图6).

鉴于免疫反应在CaOx中的关键作用晶体的形成和发展,免疫疗法已经被提议用于预防某些患者的结石复发通过调节免疫反应,以便降解CaOx晶体,从而防止结石形成(122). 然而,调查肾结石的免疫治疗靶点迫在眉睫必修的。

7.结论和未来展望

在本综述文章中石块形成的机制总结如下回顾与代谢相关的肾结石疾病的新认识风险因素、受体、启动子和抑制剂,通过免疫应答、微生物组和性别的作用检验结石形成和发展中的激素。的病理生理学肾结石疾病不能完全用仅结晶过程。然而,由于当前研究的局限性,在肾结石的形成尚不清楚本文对此进行了讨论。未来的综合研究是强制性的进一步阐明微生物组和免疫机制肾结石形成中的反应,以开发新的预防和治疗方法。

数据和材料的可用性

不适用。

作者的贡献

ZW和YZ准备并起草了手稿。ZW公司获得研究资金,并起草和修订了手稿。QD、JZ和HL协助获取审查数据文章,起草手稿并对智力内容的手稿。ZW和HL确认所有原始数据的真实性。所有作者均已阅读并批准了最后的手稿。

道德批准和同意参与

不适用。

患者同意发布

不适用。

竞争性利益

作者声明他们没有竞争对手利益。

致谢

不适用。

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2021年8月
第48卷第2期

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