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.2024年2月5日；29(2):58.
doi:10.31083/j.fbl2902058。

TRIM6通过GPX3蛋白的泛素化和降解促进肾小管上皮细胞ROS介导的炎症激活和热下垂

廖林 1, 彭玉涛 1, 徐启明（Qiming Xu） 1, 陈文浩 1, 陈杰（音译） 1, 刘伟伟 1, 刘文瑞 1, 京沪 1, 陆建饶 1
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TRIM6通过GPX3蛋白的泛素化和降解促进肾小管上皮细胞ROS介导的炎症激活和热下垂

林廖等。 Front Biosci（地标版）. .
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摘要

背景：焦下垂是慢性肾脏病（CKD）发展过程中细胞死亡的一种重要形式。三分基序6（TRIM6）是一种E3-泛素连接酶，参与肾纤维化（RF）的进展。本研究的目的是研究TRIM6和谷胱甘肽过氧化物酶3（GPX3）在氧化应激诱导的炎症小体激活和Ang-II处理的肾小管上皮细胞的凋亡中的作用。

方法：为了研究其在RF中的作用，使用慢病毒在人肾-2（HK2）细胞中降低或增加TRIM6的表达，Ang-II、NAC和BMS-986299分别作为活性氧（ROS）诱导剂、ROS清除剂和NLRP3激动剂。流式细胞术检测线粒体ROS和热下垂。用商业试剂盒测定丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）水平，用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定IL-1β、IL-18、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。共免疫沉淀（Co-IP）分析用于评估TRIM6和GPX3之间的相互作用。分别采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和western blot检测mRNA和蛋白表达。

结果：血管紧张素II（Ang II）治疗增加了HK2细胞中TRIM6的蛋白和mRNA水平。Ang II还增加线粒体ROS生成和丙二醛（MDA）水平，但降低GSH和SOD水平。此外，Ang II增强了HK2细胞的凋亡，增加了IL-1β、IL-18、IL-6和TNF-α的水平，并促进了活性IL-1β，NLRP3，caspase-1和GSDMD-N蛋白的表达。这些作用通过敲除TRIM6和用活性氧清除剂N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）治疗而逆转。BMS-986299，一种NLRP3激动剂治疗，不影响暴露于Ang II和NAC的HK2细胞中ROS的产生，但细胞焦下垂和炎症加重。此外，TRIM6在HK2细胞中的过度表达导致了与Ang II相似的作用。NAC和GPX3在HK2细胞中的过表达可以逆转TRIM6过表达诱导的ROS产生、炎症和pyroptosis。TRIM6过表达通过促进其泛素化降低GPX3蛋白水平，而不影响GPX3 mRNA水平。因此，TRIM6促进GPX3泛素化，有助于提高活性氧水平和HK2细胞的凋亡。

结论：TRIM6通过调节GPX3泛素化增加氧化应激并促进HK2细胞的焦下垂。这些发现可能有助于开发治疗RF的新药。

关键词：氧化应激；热解；肾纤维化；含有三部分基序的蛋白质；无处不在。

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作者声明没有利益冲突。

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