GPX3-Mediated Oxidative Stress Affects Pyrimidine Metabolism Levels in Stomach Adenocarcinoma via the AMPK/mTOR Pathway

doi:10.1155/2024/6875417

.2024年1月30日2024:6875417。

doi:10.1155/2024/6875417。 eCollection 2024年。

GPX3介导的氧化应激通过AMPK/mTOR途径影响胃腺癌中嘧啶代谢水平

张耀文¹, 杨一欣¹, 关珊珊¹, 杨章¹, 韩城秦², 谢继生¹

附属公司

PMID： 38322113
预防性维修识别码：项目编号：10846926
内政部： 10.1155/2024/6875417

GPX3介导的氧化应激通过AMPK/mTOR途径影响胃腺癌中嘧啶代谢水平

张耀文等。国际临床实践杂志. 2024.

.2024年1月30日2024:6875417。

doi:10.1155/2024/6875417。 eCollection 2024年。

作者

张耀文¹, 杨一欣¹, 关珊珊¹, 杨章¹, 秦韩成², 谢继生¹

附属公司

¹右江民族医科大学组织胚胎学系，百色，中国。
²右江民族医科大学病理生理学系，百色，中国。

PMID： 38322113
预防性维修识别码：项目编号：10846926
内政部： 10.1155/2024/6875417

摘要

背景：氨基酸代谢，包括ATP生成、核苷酸合成和氧化还原稳态过程，与肿瘤细胞的增殖和分化有关。本研究旨在确定胃腺癌（STAD）氨基酸代谢相关基因的新预后生物标志物和潜在治疗靶点。

方法：使用TCGA-STAD（训练集）和GTEx数据集（验证集）中的RNA测序转录组数据。LIMMA R项目能够发现差异表达的氨基酸代谢相关基因（AAMRG）。利用LASSO回归和逐步多Cox分析建立了基于临床表型特征的预后风险评分模型。基因集富集分析（GSEA）用于发现与STAD相关的潜在分子途径。采用层次聚类分析评价嘧啶代谢。培养的STAD细胞通过CCK8和流式细胞术评估STAD的增殖和GPX3表达的上调。Transwell和伤口愈合测定评估了GPX3对STAD细胞侵袭和迁移的影响。Western blot和qRT-PCR用于测量嘧啶代谢相关标记物和参与AMPK/mTOR信号通路的活性分子的变化。

结果：DNMT1、F2R和GPX3三个AAMRG可以独立预测STAD的进程。通过GSEA和聚类分析，嘧啶代谢似乎与这些显著相关。嘧啶代谢与GPX3呈负相关。使用过表达的GPX3质粒进行的功能研究显示，STAD细胞的迁移和侵袭增强，与嘧啶代谢和AMPK/mTOR信号通路相关的基因表达增强。通过使用CAD siRNA，发现GPX3影响5-氟尿嘧啶耐药从头开始通过CAD-UMPS信号轴合成嘧啶。

结论：通过AMPK/mTOR途径调节嘧啶代谢水平的GPX3与STAD密切相关。我们的研究结果表明GPX3是氨基酸代谢预后的可靠生物标志物，也是STAD治疗的可能靶点。

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数字

图2
筛选16个AAMRG。（a） Venn图显示，经过差异表达分析和单变量COX回归分析，选择了16个AAMRG。（b）热图显示这16个AAMRG在正常组织和肿瘤组织中的差异表达。（c）通过单变量COX回归分析，这16个AAMRG可以影响胃癌患者的预后。（d） 16个AAMRG之间的相关性如网络图所示。

图3
建立胃癌预后模型。（a）当使用LASSO算法构建预测模型时，将生成LASSO系数剖面。（b）利用LASSO算法和多元COX回归分析构建预测模型时，会生成部分似然偏差图。（c）生存曲线图显示了该预后模型中高风险和低风险患者的生存率差异。（d）用ROC曲线检验预后模型的准确性。（e，f）显示了该预测模型中高风险和低风险人群的概况。（g）使用GSE84437数据集验证预测模型，生存图显示了高风险组和低风险组之间的生存差异。（h） ROC曲线证明了该预测模型在GSE84437数据集中的准确性。（i-j）GSE84437数据集用于显示预测模型中高风险和低风险组的概况。

图4
关键肿瘤标志物的评估和验证。（a）采用单因素COX回归分析评价该模型对胃癌患者预后的影响。（b）采用多元COX回归分析评价该模型对胃癌患者预后的影响。（c）使用LIMMA软件包评估三种AAMRG在胃癌中的差异表达(^∗∗∗*P（P）*< 0.001). （d） qRT-PCR检测三种AAMRG在HGC-27细胞和GES-1细胞中的差异表达(^∗∗∗*P（P）*< 0.001,^****P（P）*<0.0001）。（e）用qRT-PCR检测三种AAMRG在SGC-7901细胞和GES-1细胞中的差异表达(^∗*P（P）*< 0.05,^∗∗∗*P（P）*< 0.001,^∗∗∗∗*P（P）*<0.0001）。（f） Western blot检测三种AAMRG在SGC-7901细胞和GES-1细胞中的差异表达。（g） CPTAC数据库中的蛋白质组数据证明了这三种AAMRG在蛋白质水平上的差异表达。

图5
嘧啶代谢是导致胃癌患者预后不良的关键因素。（a） Multi-GSEA富集分析显示了预后模型中高风险组和低风险组的富集分析结果。（b） GSEA富集分析表明嘧啶代谢与氨基酸代谢的预后模型有关。（c） NMF对无监督聚类结果的排名调查和两个聚类的一致性矩阵热图是通过无监督聚类生成的。（d）热图显示了聚类1和聚类2患者的表达差异。（e）集群1和集群2组的生存曲线(*P（P）*=0.011). （f） STAD和嘧啶代谢中预后因子DNMT1、F2R和GPX3的表达之间的相关性。

图6
预测列线图结合风险评分模型和临床病理特征。（a）使用年龄、分期、分级、TNM分级和风险评分直方图预测1年、3年和5年生存率(^∗∗∗*P（P）*< 0.001). （b） TCGA数据集的1年、3年和5年校准曲线。

图7
GPX3对STAD细胞侵袭和迁移的影响。（a，b）通过qRT-PCR和Western blot分析转染OE-GPX3的STAD细胞中GPX3的表达水平(^∗*P（P）*< 0.05). （c）采用CCK8法检测未转染组（NC-GPX3）和转染过表达质粒组（OE-GPX3）在SGC-7901细胞中的细胞增殖能力(^∗∗∗∗*P（P）*<0.0001）。（d）通过伤口愈合试验，我们检测了GPX3表达水平对细胞迁移能力的影响(^∗∗∗*P（P）*< 0.001). （e）使用GPX3进行的Transwell迁移和Matrigel侵入分析的代表性数据过度表达(^∗∗∗∗*P（P）*<0.0001）。（f）用流式细胞术检测NC-GPX3组和OE-GPX3组细胞周期的变化。当GPX3过度表达时，G2/M期细胞的比例增加(^∗*P（P）*< 0.05,^∗∗∗*P（P）*< 0.001).

图8
GPX3对嘧啶代谢的影响。（a） qRT-PCR检测GPX3在HGC-27和SGC-7901细胞中表达对CAD的影响(^∗∗∗∗*P（P）*<0.0001）。（b） Western blot检测GPX3在SGC-7901细胞中表达对CAD的影响。（c）通过TIMER2.0在线数据库分析GPX3与CAD表达水平的相关性。

图9
CAD对5-Fu的影响。（a）通过STRING数据库建立与CAD直接相关的PPI网络。（b）通过TIMER2.0在线数据库分析UMPS与CAD表达水平的相关性。（c） qRT-PCR检测CAD在SGC-7901细胞中的敲除效率(^∗∗∗∗*P（P）*<0.0001）。（d） western blot检测CAD表达对SGC-7901细胞UMPS表达的影响。

**图10**
GPX3对AMPK/mTOR信号通路的影响。（a）使用Sangerbox 3.0工具，我们对GPX3进行了GSEA富集分析。结果表明，GPX3与mTOR信号通路有关。（b） GPX3通过AMPK/mTOR信号通路调节嘧啶代谢的具体机制（图设计）。（c）通过TIMER2.0在线数据库分析GPX3与AMPKa1和mTOR表达水平的相关性。（d）通过western blot分析检测GPX3表达对SGC-7901细胞AMPKa1和mTOR表达的影响。（e）采用激光共聚焦显微镜显示NC-GPX3组和OE-GPX3组ROS含量的差异。（f）采用荧光酶标记法定量检测NC-GPX3和OE-GPX3组的ROS变化(^∗∗∗∗*P（P）*< 0.0001).

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