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.2024年3月:201:107088。
doi:10.1016/j.phrs.2024.107088。 Epub 2024 2月1日。

Lipocalin 2(LCN2)通过LCN2-MMP-9信号通路赋予非小细胞肺癌患者对almonertinib获得性耐药性

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Lipocalin 2(LCN2)通过LCN2-MMP-9信号通路赋予非小细胞肺癌患者对almonertinib获得性耐药性

陈石等。 药理学研究. 2024年3月.
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摘要

阿尔莫内替尼是第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的EGFR激活突变和EGFR T790M突变具有高度选择性。然而,耐药性的发展不可避免地会出现,并对阿莫那替尼的临床疗效构成主要障碍。因此,明确其机制对今后克服阿莫那替尼耐药具有重要意义。在本研究中,通过浓度递增诱导法建立了对阿莫那替尼耐药的NCI-H1975细胞系(NCI-H175AR),并用于阐明获得性耐药的潜在机制。通过RNA-seq分析,基因集富集分析显著丰富了HIF-1和TGF-β信号通路。Lipocalin-2(LCN2)作为这两种信号通路的核心节点,被发现与NSCLC细胞中的阿莫奈替尼耐药性呈正相关。通过体外和体内敲除和过度表达试验,研究LCN2在阿尔木纳替尼耐药中的作用。此外,基质金属蛋白酶-9(MMP-9)被进一步确定为LCN2信号传导的关键下游因子,LCN2-MMP-9轴对其进行调节。体外和体内模型均证明,MMP-9的药理抑制可以克服对阿莫那替尼的耐药性。我们的研究结果表明,LCN2是导致非小细胞肺癌对almonertinib耐药的关键调节因子,并证明了靶向LCN2-MMP-9轴在临床治疗almonertnib耐药肺腺癌中的潜在效用。

关键词:阿尔莫内蒂尼;LCN2;基质金属蛋白酶-9;上睑下垂;阻力。

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