Lipid reprogramming induced by the NNMT-ABCA1 axis enhanced membrane fluidity to promote endometrial cancer progression

doi:10.18632/aging.205142

.2023年10月25日；15(21):11860-11874.

doi:10.18632/aging.205142。 Epub 2023年10月25日。

NNMT-ABCA1轴诱导的脂质重编程增强膜流动性促进子宫内膜癌进展

齐荣文¹, 谢晓辉¹, 陈才远（Caiyuan Chen）^2 三, 文伯伦¹, 刘亚琼¹, 周杰（音译）¹, 林晓斌⁴, 韩进², Kun Shi先生¹

附属公司

¹广州妇女儿童妇产科学部&#x2019；广州医科大学医学中心，中国广州。
²广州市妇女儿童产前诊断中心；广州医科大学医学中心，中国广州。
^三广州医科大学妇产科，广州，中国。
⁴广州妇女儿童乳腺外科和普通外科&#x2019；广州医科大学医学中心，中国广州。

PMID： 37889548
预防性维修识别码：项目经理10683614
内政部： 10.18632/第205142页

NNMT-ABCA1轴诱导的脂质重编程增强膜流动性促进子宫内膜癌进展

齐荣文等。老龄化（纽约州奥尔巴尼市）. 2023.

.2023年10月25日；15(21):11860-11874.

doi:10.18632/aging.205142。 Epub 2023年10月25日。

作者

齐荣文¹, 谢晓辉¹, 陈才远（Caiyuan Chen）^2 三, 文伯伦¹, 刘亚琼¹, 周杰（音译）¹, 林晓斌⁴, 韩进², Kun Shi先生¹

附属公司

¹广州妇女儿童妇产科学部&#x2019；广州医科大学医学中心，中国广州。
²广州市妇幼产前诊断中心&#x2019；广州医科大学医学中心，中国广州。
^三广州医科大学妇产科，广州，中国。
⁴广州妇女儿童乳腺外科和普通外科&#x2019；广州医科大学医学中心，中国广州。

PMID： 37889548
预防性维修识别码：项目经理10683614
内政部： 10.18632/第205142页

摘要

阐明子宫内膜癌（EC）高转移能力的机制对改善EC的治疗效果至关重要。我们最近报道了烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）在EC中过度表达，尤其是在EC中，并预测化疗患者的生存率较差。在这里，我们旨在确定NNMT在EC转移中的作用和机制。此外，公共数据集的分析表明，NNMT参与胆固醇代谢。体外，NNMT过表达通过降低细胞质和细胞膜中的胆固醇水平促进EC的迁移和侵袭。NNMT通过机制激活ABCA1的表达，导致胆固醇流出和膜流动性增强，从而促进EC的上皮-间充质转化（EMT）。体内靶向NNMT削弱了EC的转移能力。我们的研究结果提示了一种新的分子机制，涉及NNMT在转移、PP2A介导的EC生存不良以及影响胆固醇代谢中的作用。

关键词：胆固醇代谢；上皮-间充质转化；甲基化子宫内膜癌。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：提交人声明他们没有利益冲突。

数字

图1
**生物信息学分析表明，NNMT刺激ABCA1转录，有助于EC的发展。**显示TCGA数据库的结果（标准值=23，极端值=543）。可以看到NNMT表达的变化(A类)贯穿所有FIGO阶段(B类)和病理分级。(C类)显示了NNMT和OS之间基于四分位数的相关性（低：第一个四分位数分布；中位数：第二个四分之一分布；高：第四个四分位分布）。ABCA1的表达因FIGO分期而异(D类)和致病亚型(E类). 下面显示了ABCA1和OS之间的链接(F类). (**G公司**)癌组织中NNMT与ABCA1表达的关系。

图2
**NNMT促进EC细胞的迁移和侵袭。**(A类)伤口愈合测定结果（比例尺：100μm）。(B类)迁移和入侵测定结果（比例尺：100μm）。(C类)使用液相色谱-质谱法测定细胞内1-MNA浓度。所有实验都进行了三次(***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001，NS=不显著）。

图3
**NNMT通过降低EC细胞中的胆固醇促进迁移和侵袭。**(A类)通过Amplex®红胆固醇分析检测细胞内胆固醇水平。(B类,C类)使用共焦显微镜进行Dil-C16染色和荧光恢复记录的代表性结果。(D类)胆固醇治疗伤口愈合试验的代表性结果。(E类)胆固醇治疗下迁移和侵袭检测的代表性结果（标度：100μm）。（*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，***P<0.001，****P<0.0001，NS=不显著）。

图4
**由于NNMT能够上调ABCA1，胆固醇流出得到改善。**(A类)基因集富集分析（GSEA）用于研究NNMT相关代谢途径。(B类)胆固醇代谢相关蛋白的表达谱带。(C类)EC肿瘤中NNMT和ABCA1蛋白的免疫组织化学染色示例（标度：100μm）。(D类)抑制胆固醇的产生和摄取导致细胞内胆固醇水平显著下降。（*P<0.05，**P<0.01，NS=不显著）。

图5
**由于NNMT促进ABCA1表达，胆固醇降低，进而触发EMT。**EMT相关蛋白western印迹结果(A类)作为一个例子。与表观遗传调控转换（EMT）相关的相对mRNA水平的定量实时聚合酶链反应分析(B类–D类). (E类)用抗ABCA1 siRNA转染的DoTc2细胞中相对EMT相关蛋白水平的蛋白质印迹和定量分析；EMT相关蛋白水平显示为典型结果。所有实验都进行了三次。数据表示为平均值的标准误差。（*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001）。

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1. Giguère V，Yang N，Segui P，Evans RM。一类新的类固醇激素受体的鉴定。自然。1988; 331:91–4. 1038/331091a0年10月10日-内政部-公共医学

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[1] Swinburn BA、Kraak VI、Allender S、Atkins VJ、Baker PI、Bogard JR、Brinsden H、Calvillo A、De Schutter O、Devarajan R、Ezzati M、Friel S、Goenka S等，《肥胖、营养不良和气候变化全球综合征：柳叶刀委员会报告》。柳叶刀。2019; 393:791–846. 10.1016/S0140-6736（18）32822-8-内政部-公共医学

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[9] Giguère V，Yang N，Segui P，Evans RM。一类新的类固醇激素受体的鉴定。自然。1988; 331:91–4. 1038/331091a0年10月10日-内政部-公共医学

[10] Giguère V，Yang N，Segui P，Evans RM。一类新的类固醇激素受体的鉴定。自然。1988; 331:91–4. 1038/331091a0年10月10日-内政部-公共医学

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