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.2023年5月18日；14（5）：329。
doi:10.1038/s41419-023-05835-8。

神经元和小胶质细胞之间的纳米管隧道允许α-突触核蛋白和线粒体的双向转移

拉纳比尔·查克拉波蒂 1 2, 野中隆 三, 长谷正人 三, 奇亚拉·祖佐洛 4 5
附属公司

神经元和小胶质细胞之间的纳米管隧道允许α-突触核蛋白和线粒体的双向转移

拉纳比尔·查克拉波蒂等。 细胞死亡病. .

摘要

隧道式纳米管（TNT）促进了长距离接触介导的细胞间通讯。通过TNT进行的物质转移可以从离子和细胞内细胞器到蛋白质聚集体和病原体。在阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等几种神经退行性疾病中积累的类朊蛋白毒性蛋白聚集体已被证明不仅通过TNT在神经元之间传播，而且在神经元-滋养细胞和神经元-胞浆细胞之间传播，表明TNT在介导神经-胶质细胞相互作用中的重要性。小胶质细胞之间也有TNT样结构的报道，但它们在神经元-小胶质细胞相互作用中的作用尚不明确。在这项工作中，我们定量描述了小胶质细胞TNT及其细胞骨架组成，并证明了TNT在人类神经元和小胶质细胞之间形成。我们发现，α-Synuclein（α-Syn）聚集体增加了细胞之间的整体TNT介导的连接，以及每个细胞对的TNT连接数。进一步表明，小胶质细胞之间形成的同种TNT和神经元与小胶质细胞间形成的异型TNT具有功能，允许α-Syn和线粒体运动。定量分析表明，α-Syn-聚集体主要从神经元转移到小胶质细胞，可能是一种减轻累积骨料负担的机制。相比之下，小胶质细胞最好将线粒体转移到健康神经元细胞之上的α-Syn负载神经元细胞，这可能是一种潜在的救援机制。除了描述神经元和小胶质细胞之间新的TNT介导的通讯外，这项工作还使我们能够更好地了解传播神经退行性疾病的细胞机制，从而阐明小胶质细胞的作用。

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利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1。小胶质细胞之间存在隧道状纳米管。
A类HMC3小胶质细胞膜用小麦胚芽凝集素（WGA，灰色）和F-肌动蛋白（阴茎倍体素，红色）染色。底部面板表示在上部面板中用方框描述的缩放区域。黄色箭头指向TNT。B类正常生长条件下TNT连接细胞的比例(N个 = 3个独立实验，n个 = 111个感兴趣的地区）。C类观察到的TNT长度。天基于长度的TNT分布。小于10的结构μ我们的分析中排除了m。N个 = 3个独立实验，n个 = 200 TNT用于C类,天.
图2
图2。小胶质TNT的细胞骨架成分。
A类–天免疫染色α-微管蛋白（绿色），随后用指骨苷罗丹明（红色）染色F-肌动蛋白，膜用WGA647（品红色）染色。A类仅含F-肌动蛋白的TNT。B类含有F-肌动蛋白和α-管蛋白。C类部分含有TNTα-管蛋白。天TNT含量低α-管蛋白。黄色箭头（A-D）指向TNT。电子具有不同细胞骨架成分的TNT的比例。N个 = 3个独立实验，n个 = 270辆TNT。F类不同细胞骨架组成的TNT的直径。N个 = 3个独立实验，n个 = 分析了173个TNT；Tukey的单向方差分析事后的，事后的; ns：无显著性***对 < 0.001, ****对 < 0.0001. 误差线代表平均值±SEM。
图3
图3。小胶质细胞之间形成功能性TNT。
A类小胶质细胞F-肌动蛋白染色的单层中叠图像，带有细胞膜深红色肌动蛋白跟踪器（灰色假彩色；左侧面板）和线粒体MitoTracker绿色（橙色假彩色，中间面板）。B类框中ROI的缩放图像A类.C类,天框中ROI的缩放图像B类使用尼康Eclipse Ti2旋转圆盘显微镜获取图像快照。LUT是使用FIJI创建的。
图4
图4。的移动α-通过TNT从SH-SY5Y合成HMC3细胞。
A类用于评估转移的共同文化战略示意图。B类分泌控制的示意图。C类在共培养系统中，TNT将供体神经元细胞与受体小胶质细胞连接起来（N→M转移）。下部面板是上部面板中装箱的ROI的缩放图像。”N’代表SH-SY5Y神经元细胞，M’代表HMC3小胶质细胞。正交投影面板中的黄色箭头表示α-TNT内的Syn punta。天供体小胶质细胞与受体神经元细胞共培养（M→N转移）显示两种细胞类型（下面板）之间存在TNT，但没有任何TNTα-它们中的Syn-punta（黄色箭头）。电子基于图像的三维连通细胞重建C类.F类阳性受体细胞比例α-在一个共同文化体系中同步punta。N个 = 3个独立实验，n个 = 238个受体细胞，用于M→N转移和n个 = 225个受体细胞用于N→M转移；未配对学生t检验****对 < 0.0001.G公司编译后的表示α-两种细胞类型之间的同步转移，正常用于分泌控制；Tukey的单向方差分析事后的，事后的; ****对 < 0.0001.H（H）两组之间的折变差异（M→N和N→M转移）表明α-从神经元细胞到小胶质细胞的同步。我对应的估算统计图F类.J型数量的分布模式α-受体细胞中的同步点转移。“0”的值越高，表示无传输的实例越多。K（K）平均数量α-每个受体细胞的合成颗粒。N个 = 3个独立实验，n个 = 59个用于M→N转移的SH-SY5Y受体细胞和n个 = 160个HMC3受体细胞用于N→M转移；未配对学生t检验****对 < 0.0001L（左）.对应的估算统计图K（K）误差条表示平均值±SEM。
图5
图5。线粒体从HMC3向SH-SY5Y细胞的运动。
A类用于评估转移的共同文化战略示意图。B类分泌控制的示意图。C类–F类神经元-小胶质细胞共培养的单幅中叠图像用细胞膜深红色肌动蛋白跟踪器（灰色假彩色，上面板）和线粒体用MitoTracker红色（橙色假彩色，中面板）染色F-Actin。白色虚线框表示缩放图像的ROI。使用尼康Eclipse Ti2旋转圆盘显微镜采集图像（另请参见图S4）。LUT是使用FIJI创建的。”N’代表SH-SY5Y神经元细胞，用绿色箭头表示，M’代表HMC3小胶质细胞，用红色箭头表示。G公司,H（H）基于免疫组化的SH-SY5Y受体细胞小胶质细胞线粒体颗粒三维重建α-Syn聚合H（H），或者没有它们G公司黄色箭头指向SH-SY5Y细胞内的线粒体颗粒。我健康-M→N（WT）和不健康-M～N（+）的比例α-线粒体颗粒阳性的Syn）受体细胞。N个 = 3个独立实验，n个 = 630名健康（WT）受体，n=638名不健康(+α-Syn）受体；未配对学生的t检验****对 < 0.0001.J型Unpaired Student t检验显示，从小胶质细胞接收线粒体颗粒时，两个受体群体之间差异的倍数变化表明，不健康的神经元受体群体增加了6.27倍****对 < 0.0001.K（K）健康-M→N（WT）和不健康-M～N（+）的比例α-分泌控制中线粒体颗粒阳性的Syn）受体细胞。N个 = 3个独立实验，n个 = 634个健康（WT）受体细胞和n个 = 605不健康(+α-Syn）受体细胞；未配对学生t检验；ns：无显著性。L（左）受体细胞线粒体点状转移数量的分布模式。“0”的值越高，表示没有传输的实例越多。(M（M）)受体神经元细胞中线粒体颗粒的平均数量。N个 = 3个独立实验，n个 = 181适用于健康（WT）受体和n个 = 446表示不健康(+α-Syn）受体。N个,哦对应于非正常转入的估算统计图我和M。误差线代表平均值±SEM。
图6
图6。α-同步暴露增加HMC3小胶质细胞之间的同型TNT，但不会增加SH-SY5Y神经元细胞和HMC3微胶质细胞之间异型TNT。
A类膜染色小胶质细胞（WGA，绿色）显示，在存在α-Syn（下部面板），与对照组（上部面板）相比。B类TNT连接细胞的比例。N个 = 3个独立实验，n个 = 对照组252个细胞，n个 = 345个单元格α-Syn组；未配对学生t检验****对 < 0.0001.C类连接对之间的平均TNT数；N个 = 3个独立实验，n个 = 对照组172对连接线，n个 = 200个连接对α-Syn组；未配对学生t检验****对 < 0.0001.天WT SH-SY5Y神经元细胞（N）与负载细胞追踪红（M）的HMC3小胶质细胞共培养。黄色箭头指向连接两种细胞类型的异型TNT。电子负载α-Syn（N）和WT HMC3小胶质细胞（M）。黄色箭头指向异型TNT。F类WT SH-SY5Y细胞N和HMC3小胶质细胞的共培养α-同步（M）。黄色箭头指向异型TNT。G公司视野中TNT连接细胞的比例。N个 = 3个独立实验，在各自的条形图中提及的每组分析的细胞数量；Tukey的单向方差分析事后的，事后的，ns：无显著性*对 < 0.05.H（H）TNT占G公司那是异型的。N个 = 3个独立实验，n个 = 与相同G公司; Tukey的单向方差分析事后的，事后的，ns：无显著性。误差线代表平均值±SEM。
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