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.2023年4月；40(4):417-437.
doi:10.1080/07420528.2023.2186122。 Epub 2023年3月13日。

慢性时差加速了有条件的胰腺癌喀斯特-突变小鼠

帕特里克·B·施瓦茨 1, 摩根·T·沃尔克 1, 马纳布·努卡亚 1, 德里克·M·帕夫莱克 2, 克里斯蒂娜·马考斯基 3 4 5, 肖恩·罗尼克莱夫·凯利 1 5
附属公司

慢性时差加速了有条件的胰腺癌喀斯特-突变小鼠

帕特里克·B·施瓦茨等。 Chronobiol国际. 2023年4月.

摘要

与环境信号相比，生物钟的失调会导致生物钟不同步，这在人类中普遍存在。时钟失调可导致包括肥胖和糖尿病在内的各种疾病，这两种疾病都与胰腺导管腺癌有关，这是一种毁灭性癌症，五年死亡率高达80%。尽管昼夜节律不同步与几种固体肿瘤风险增加有关，但时钟失调与胰腺癌之间的相关性尚不清楚。使用慢性时差模型，我们研究了时钟失调对携带胰腺特异性激活的小鼠胰腺癌发生的影响喀斯特突变。我们发现，慢性时差加速了胰腺癌前病变的发展，伴随着前病变等级的增加。胰腺上皮细胞的细胞自主时钟敲除喀斯特-突变小鼠未表现出前体病变形成的加速，表明非细胞自主时钟功能障碍是导致肿瘤快速发展的原因。因此，随着时间的推移，我们应用单细胞RNA测序，并确定成纤维细胞是表现出最大时钟依赖性变化的细胞群体，由于昼夜节律失调，特定的癌相关成纤维细胞通路丰富。

关键词：昼夜节律；时差；错位；胰腺；胰腺导管腺癌。

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利益冲突声明

披露：作者声明没有利益冲突。

数字

图1：
图1:。5个月时的慢性时差增加了胰腺纤维炎/胰岛蛋白的发育。
答：。比较平均值的箱线图（与相关的25第个和75第个正常昼夜KC（n=36）和慢性时差KC小鼠（n=26）在5个月时胰腺纤维炎浸润/PanIN的百分比。B。正常昼夜节律（上）和慢性时差（下）小鼠40倍（左）和100倍（右）的典型H&E图像。显示比例尺供参考。【注释：PanIN（P）、腺泡（A）细胞、胰岛（I）细胞、导管（D）细胞、血管（V）细胞（即内皮细胞）和纤维炎性（F）浸润】
图2：
图2:。慢性时差加速了PanIN损伤的等级。
指示PanIN-1-3和PDAC在正常昼夜节律（黑色）和慢性时差（灰色）条件下发病率的条形图答：。5个月（正常昼夜节律n=36与慢性时差n=26）和B。9个月（正常昼夜节律n=33 vs.慢性时差n=39）。C。表中显示了5个月和9个月正常昼夜节律和慢性时差小鼠之间的Fischer精确测试比较。有代表性的H&E图像显示了被量化的各种胰腺病变。D。慢性时差小鼠的代表性200x H&E图像显示PanIN-1（箭头）和PanIN-2损伤（箭头）。E.公司。慢性时差KC小鼠的代表性200x H&E图像显示PanIN-3病变（箭头）和同一腺体的PDAC（虚线圆圈）。显示比例尺供参考。
图3：
图3:。胰腺细胞自主性Bmal1缺失不会加速五个月时胰腺纤维炎浸润/PanIN的发展。
答：。比较平均值的箱线图（与相关的25第个和75第个正常昼夜节律KC（n=36）和BKC小鼠（n=24）在5个月时胰腺纤维炎浸润/PanIN的百分比。典型的H&E图像显示了40倍BKC小鼠的纤维炎性浸润/PanIN(B)，100倍(C类)、和200x(D类)显示比例尺供参考。[注释：PanIN（P）、腺泡（A）细胞、胰岛（I）细胞、导管（D）细胞、血管（V）细胞（即内皮细胞）和纤维炎性（F）浸润]
图4：
图4:。td番茄在野生型和报告株小鼠中的表达。
野生型C57BL/6J小鼠和报告小鼠的胰腺(喀斯特G12D系列/+; Pdx1-芯;Ai14号机组)取出、固定、包埋，切片进行组织学（H&E染色）分析和免疫组织化学（IHC）检测td番茄蛋白表达。所示为野生型小鼠中td番茄的H&E和成对IHC的100倍放大倍数(A-B公司). 图中还显示了虚线框区域的更高功率放大倍数（200倍）(C-D公司). 报告小鼠的H&E染色和td番茄的IHC显示（放大40倍），报告小鼠也携带突变喀斯特等位基因(E-F公司). 显示了更高放大倍数的图像，包括100倍(G公司)虚线框表示额外的放大倍数(H（H），200倍）。显示比例尺供参考。[注释：PanIN（P）、腺泡（A）细胞、胰岛（I）细胞、导管（D）细胞、血管（V）细胞（即内皮细胞）和纤维炎性（F）浸润]
图5：
图5:。胰腺中Bmal1蛋白的表达。
显示H&E染色和免疫组织化学（IHC）染色，包括BMAL1蛋白的高倍视野Bmal1型外汇/外汇小鼠胰腺（野生型对照）(A-B中，100倍；C、，200倍；D、，400倍），Bmal1型外汇/外汇;Pdx1-芯胰腺(E-F公司，40倍；G-H公司，100倍；我，200倍；J型，400倍），喀斯特G12D系列/+; Pdx1-核心胰腺(K-L公司，100倍；M（M），200x），以及Bmal1型外汇/外汇;喀斯特G12D系列/+;Pdx1-芯胰腺(正-负，100倍；P（P），200倍）。在每个面板中，胰岛细胞用黑色箭头标记，腺泡细胞用黑色长箭头标记，导管细胞用棕色箭头标记，PanINs用蓝色箭头标记。在面板（E-F）中，十二指肠粘膜也显示为内部对照，描绘了保留BMAL1表达的十二指肠黏膜细胞（白色箭头）。虚线框表示后续放大的区域。显示比例尺供参考。
图6：
图6:。KC小鼠的单细胞景观重现了正在发展的胰腺癌肿瘤微环境。
答：。UMAP展示了scRNAseq数据集中的14种不同细胞类型和42211个细胞。B。UMAP按时间（五个月和九个月）和状况（正常昼夜节律和慢性时差）划分C。对胰腺腺泡细胞亚群进行假时间轨迹分析，将零假时间设置为五个月时细胞比例最高的点。D。对与假时间进展相关的致癌标志基因集进行基因集富集分析（GSEA），并按对数调整排序第页值。
图7：
图7:。成纤维细胞优先受到慢性时差的影响。
答：。比较每种细胞类型的正常昼夜节律和慢性时差条件时，单细胞RNA测序分析中差异表达的核心时钟基因和时钟相关基因表（所有样本均在ZT4采集）。尽管它不符合我们预先定义的差异表达截止值（logFC>0.25，错误发现率p<0.05），Bmal1型还显示了供参考的。B。代表性UMAP维度图显示成纤维细胞亚群中选择的核心时钟基因和时钟相关基因的细胞表达（蓝色）。
图8：
图8:。在单细胞RNA测序分析中，发育中的胰腺肿瘤微环境中的成纤维细胞亚簇被鉴定为炎症性癌症相关成纤维细胞。
答：。UMAP展示了在降维中确定的三个成纤维细胞亚簇。B。含泛素、炎症、肌纤维母细胞和抗原呈递癌相关成纤维细胞（CAF）选择标记的小提琴图。
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