FBXO22 promotes leukemogenesis by targeting BACH1 in MLL-rearranged acute myeloid leukemia

doi:10.1186/s13045-023-01400-0

.2023年2月11日；16(1):9.

doi:10.1186/s13045-023-01400-0。

FBXO22通过靶向MLL重排急性髓系白血病中的BACH1促进白血病发生

朱晓娜^#¹, 于圣伟^#², 钱扬², 刘浩然², 哲智¹, 朱棣¹, 李霞², 邓丽红², 云雨^三, 陈国强^4 5

附属公司

¹上海交通大学医学院仁济医院肿瘤基因及相关基因国家重点实验室老化与组织再生研究所、中国医学科学院研究室（No.2019RU043）。
²中国教育部细胞分化与凋亡重点实验室，瑞金医院，SJTU-SM，中国上海。
^三中国上海交通大学医学院仁济医院肿瘤基因及相关基因国家重点实验室老化与组织再生研究所、中国医学科学院研究室（No.2019RU043）。yy@shsmu.edu.cn。
⁴上海交通大学医学院仁济医院肿瘤基因及相关基因国家重点实验室老化与组织再生研究所、中国医学科学院研究室（No.2019RU043）。chengq@shsmu.edu.cn。
⁵中国教育部细胞分化与凋亡重点实验室，瑞金医院，上海交通大学医学院，中国。chengq@shsmu.edu.cn。

^#贡献均等。

PMID： 36774506
预防性维修识别码：项目经理C9922468
内政部： 10.1186/s13045-023-01400-0

FBXO22通过靶向MLL重排急性髓系白血病BACH1促进白血病发生

朱晓娜等。血液肿瘤杂志. 2023.

.2023年2月11日；16(1):9.

doi:10.1186/s13045-023-01400-0。

作者

朱晓娜^#¹, 于圣伟^#², 钱扬², 刘浩然², 哲之¹, 狄朱¹, 李霞², 邓丽红², 云雨^三, 陈国强^4 5

附属公司

¹上海交通大学医学院仁济医院肿瘤基因及相关基因国家重点实验室老化与组织再生研究所、中国医学科学院研究室（No.2019RU043）。
²中国教育部细胞分化与凋亡重点实验室，瑞金医院，上海交通大学医学院，中国。
^三上海交通大学医学院仁济医院肿瘤基因及相关基因国家重点实验室老化与组织再生研究所、中国医学科学院研究室（No.2019RU043）。yy@shsmu.edu.cn。
⁴上海交通大学医学院仁济医院肿瘤基因及相关基因国家重点实验室老化与组织再生研究所、中国医学科学院研究室（No.2019RU043）。chengq@shsm.edu.cn。
⁵中国教育部细胞分化与凋亡重点实验室，瑞金医院，上海交通大学医学院，中国。chengq@shsmu.edu.cn。

^#贡献均等。

PMID： 36774506
预防性维修识别码：项目经理C9922468
内政部： 10.1186/s13045-023-01400-0

摘要

背景：选择性靶向白血病干细胞（LSC）是治疗急性髓细胞白血病（AML）的一种很有前景的方法，而确定此类治疗靶点至关重要。越来越多的证据表明FBXO22在实体瘤的发展和治疗反应中起着关键作用。然而，其在白血病发生中的潜在作用仍基本未知。

方法：我们用造血细胞特异性FBXO22基因敲除小鼠建立了混合系白血病（MLL）-AF9诱导的AML模型，以阐明FBXO2在AML进展和LSC调控中的作用，包括自我更新、细胞周期、凋亡和生存分析。免疫沉淀结合液相色谱-串联质谱分析、Western印迹和拯救实验研究FBXO22致癌作用的机制。

结果：FBXO22在AML中高表达，尤其是在MLL重排（MLLr）AML中。FBXO22敲低后，人MLLr白血病细胞出现明显增加的凋亡。虽然造血细胞中Fbxo22的条件性缺失并没有显著影响造血干细胞的功能，但Fbxo22缺失后MLL-AF9诱导的白血病发生被显著消除，同时连续移植后LSC显著减少。从机制上讲，FBXO22促进了MLLr AML细胞中BACH1的降解，BACH1过度表达抑制了MLLr-AML的进展。与此一致，BACH1杂合缺失显著逆转了Fbxo22缺陷小鼠的延迟白血病发生。

结论：FBXO22通过靶向BACH1促进MLLr AML进展，而靶向FBXO22可能是消除LSC而不影响正常造血的理想策略。

关键词：急性髓细胞白血病；BTB和CNC同源性1（BACH1）；FBXO22；白血病干细胞（LSC）。

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数字

图1
高度表达的FBXO22是AML尤其是MLLr AML细胞生长所必需的。A类在GSE13159数据库中分析FBXO22 mRNA的表达水平。B类以组蛋白3（H3）为负荷对照，采用Western blot分析AML患者（包括1例M1或M2、9例M4和4例M5 AML样本）和非白血病患者骨髓单个核细胞（BMMC）中FBXO22蛋白的表达。**C、，** D类用shFBXO22#1、shFBXO22#2和shNC感染AML 3#MNCs，并用β-肌动蛋白免疫印迹FBXO22蛋白作为负载对照(C类). 计算指定日期的细胞数(D类).E类对感染shNC、shFBXO22#1和shFBXO2#2的AML 3#跨国公司进行集落形成试验（左），并计算第10天的集落数（右，n个 = 3).F类,**G公司**用shFBXO22#1、shFBXO2#2和shNC感染THP-1细胞，用β-actin免疫印迹FBXO22蛋白作为负荷对照(F类)，并在指定日期通过CCK-8分析检测细胞增殖(**G公司**).H（H）对感染shNC、shFBXO22#1和shFBXO2#2的THP-1细胞进行集落形成试验（左），并计算第7天的集落数（右，n个 = 3).我–**K（K）**细胞周期(我)或凋亡(J型)shNC、shFBXO22#1和shFBXO22#2感染的THP-1细胞的分析(n个 = 3). 以α-微管蛋白作为负荷控制，对指示蛋白进行免疫印迹(**K（K）**).L（左）,**M（M）**感染shNC或shFBXO22#1的THP-1细胞稳定转染EV或标记的shRNA-resistant FBXO22，并用β-肌动蛋白进行免疫印迹，作为负载对照(**L（左）**)，并在指定日期通过CCK-8分析检测细胞增殖(**M（M）**).N个计数所示THP-1细胞的集落形成试验（左）和电镀后第7天的集落数（右，n个 = 3).O（运行）指示THP-1细胞的凋亡分析(n个 = 3). 误差条表示平均值±标准偏差。统计显著性由双尾非配对确定t吨测试(A类,E类,**H（H）**–J型和N个–**O（运行）**)或双向方差分析(D类,**G公司**和**M（M）**)、和对显示了个值。所有实验重复三次，结果相似

图2
删除*Fbxo22公司*不能影响正常造血。A类的示意图*Fbxo22公司*显示Cre重组酶活性后floxed外显子3-4缺失的floxed等位基因。的使用*Mx1-芯*或*Scl-Cre公司*-急诊室^吨导致pIpC或三苯氧胺治疗后HSC的特异性缺失。B类 *Fbxo22公司*通过pIpC治疗后指定时间的PBMC和BM基因分型（左）、pIpC-治疗后第21天的BM总细胞的qRT-PCR（中）和Western blot（右）评估缺失。C类,D类代表性流式细胞仪图（左）和LSK细胞百分比（Lin⁻Sca-1型⁺c-套件⁺)、LT-HSC（林⁻Sca-1型⁺c-套件⁺CD150型⁺CD48型⁻)，MPP1（林⁻Sca-1型⁺c-套件⁺CD150型⁻CD48型⁻)，MPP2（林⁻Sca-1型⁺c-套件⁺CD150型⁺CD48型⁺)和MPP3（林⁻Sca-1型⁺c-套件⁺CD150型⁻CD48型⁺) (C类，对，n个 = 5）和LK细胞（Lin⁻Sca-1型⁻c-套件⁺)、CMP（林⁻Sca-1型⁻c-套件⁺CD16/32型⁻CD34型⁺)、GMP（林⁻Sca-1型⁻c-套件⁺CD16/32型⁺CD34型⁺)和MEP（林⁻Sca-1型⁻c-套件⁺CD16/32型⁻CD34型⁻)BM中的*Fbxo22公司*^+/+和*Fbxo22公司*^−/−老鼠(D类，对，n个 = 5). (**E–K公司**)主要竞争性移植试验用*Fbxo22公司*^+/+和*Fbxo22公司*^−/−BM CD45.2细胞（1×10⁶)与CD45.1竞争细胞（1×10⁶). 指定时间内供体或受体来源的PB细胞百分比(E类)，并在16周时分析显示的细胞(F类–**K（K）**,n个 = 5).L（左）一期移植采用分选的LT HSC（1×10^三)来自*Fbxo22公司*^+/+和*Fbxo22公司*^−/−BM细胞和1×10⁵来自CD45.1竞争对手的BM细胞。在指定的时间点分析PB中供体或受体衍生细胞的百分比。误差条表示平均值±标准偏差。统计显著性由双尾非配对确定t吨测试。所有动物实验重复至少两次，结果相似

图3
损失*Fbxo22公司*在连续移植过程中损害MLL-AF9诱导的小鼠AML发展。A类系列菌落和菌落编号的代表性图像（左侧）（中部和右侧，n个 = 3）由GFP组成⁺从主要收件人收集的单元格。B类,C类流式细胞仪图（左）和GFP百分比⁺PBMC中的细胞（右，B，n个 = 5）以及GFP的百分比⁺细胞和MG（GFP⁺Mac-1型⁺第1组⁺)在BM中（右，C类,n个 = 5）接受二次AML细胞移植的患者。D类Giemsa-Wright染色的代表性图像（左）和成纤维细胞的频率（右）*Fbxo22公司*^+/+和*Fbxo22公司*^−/−第二次移植的BM细胞。红色和绿色箭头分别指向具有代表性的原始细胞和分化细胞。E类,F类大体病理学（左，E类)和相对重量（右，E类)苏木精-伊红染色(F类)二级受体的肝脏和脾脏(n个 = 5).G公司,**H（H）**受体小鼠的存活曲线*Fbxo22公司*^+/+或*Fbxo22公司*^−/−MLL-AF9型⁺第二次BM细胞(**G公司**)和第三次移植(**H（H）**) (n个 = 6). 误差条表示平均值±标准偏差。统计显著性由双尾非配对确定t吨测试(A类–E类)或对数库测试(**G公司**,**H（H）**)、和对显示了个值。所有动物实验至少重复两次，结果相似

图4
损失*Fbxo22公司*损害LSC的功能。A类,B类流式细胞术图（左）和MKs的百分比(A类)和LGMP(B类)来自主要移植受体的BM（右，n个 = 6).C类,D类流式细胞仪图（左）和MKs的百分比(C类)和LGMP(D类)来自二次移植受体的BM（右，n个 = 5).E类序列菌落和菌落编号(n个 = 3）由…组成*Fbxo22公司*^+/+和*Fbxo22型*^−/−从主要受体收集的LGMP细胞。F类收件人的生存曲线*Fbxo22公司*^+/+和*Fbxo22公司*^−/−二次移植后的LGMP细胞(n个 = 6).G公司限制稀释分析，比较*Fbxo22公司*^+/+和*Fbxo22公司*^−/−MLL-AF9型⁺骨髓细胞。指示的GFP⁺ *Fbxo22公司*^+/+和*Fbxo22型*^−/−MLL-AF9型⁺从主要受体收集的BM细胞与2×10共移植⁵骨髓竞争细胞转化为致死性辐射受体。利用L-Calc软件计算竞争性再填充单位（CRU）。**H（H）**,我细胞周期(**H（H）**)或凋亡(我)二次移植受者骨髓中LGMP细胞的分析*Fbxo22公司*^+/+和*Fbxo22公司*^−/−AML细胞(n个 = 5–6). 误差条表示平均值±标准偏差。统计显著性由双尾非配对确定t吨测试(A类–E类和**H（H）**,我)或对数库测试(F类)、和对显示了值。所有动物实验重复至少两次，结果相似

图5
FBXO22促进MLLr AML细胞中BACH1的降解。A类通过LC-MS/MS鉴定THP-1细胞中FBXO22相互作用蛋白的工作流程，以及在两个独立实验中鉴定的28个重叠蛋白的热图分析。B类对标记FBXO22转染THP-1细胞的输入物和免疫沉淀中的指示蛋白进行Western blot分析。C类THP-1细胞内源性BACH1输入和免疫沉淀中指示蛋白的Western blot分析。D类Western blot分析三个克隆衍生的THP-1细胞系中的指示蛋白，这些细胞系中FBXO22缺失（gFBXO22#1、gFBXO2#2和gFBXO 22#3），并且有三个阴性对照（gNC）。E类感染shNC、shFBXO22#1和/或shFBXO2#2的THP-1和MV4-11细胞中指示蛋白的Western blot分析。星号表示非特定带。F类MLL-AF9中指示蛋白的Western blot分析⁺原代受者AML BM细胞注射*Fbxo22公司*^+/+,*Fbxo22公司*^−/−,*Scl-Cre公司*⁺;*Fbxo22公司*^{飞行/飞行}或*Scl-Cre公司*⁻;*Fbxo22型*^{飞行/飞行}AML细胞。**G公司**感染EV和标记FBXO22的THP-1细胞中指示蛋白的Western blot分析。**H（H）**慢病毒将编码FBXO22的Dox诱导表达系统引入THP-1。通过Dox给药指定时间对THP-1细胞中的指示蛋白进行Western blot分析。我CHX（100μg/ml）处理THP-1 gNC#1和gFBXO22#3细胞系指定时间的指示蛋白的Western blot分析。J型PDX032110数据库中AML患者FBXO22和BACH1蛋白表达水平之间的Pearson相关性。**K（K）**比较FBXO22之间BACH1蛋白表达水平^高和FBXO22^低PDX032110数据库中的蛋白质表达组。将样本分类为FBXO22^高和FBXO22^低蛋白质表达采用最大选择秩统计法。**L（左）**感染EV和标记FBXO22的THP-1 gFBXO22#3细胞中指示蛋白的Western blot分析₄Cl（10 mM）持续24小时。**M（M）**,N个用EV和Flag标记的FBXO22感染的THP-1 gFBXO22#3细胞(**M（M）**)、THP-1 gNC#1和gFBXO22#3细胞(N个)用10μM MG132处理6 h，收获并提交体内泛素化分析，然后用所示抗体进行Western blot分析。误差条表示平均值±标准偏差。统计显著性由双尾非配对确定t吨测试(**K（K）**)和对显示了个值。所有实验重复至少三次，结果相似。中的数字D类–我和**L（左）**显示蛋白质水平的量化

图6
BACH1抑制MLLr AML进展。A类分选GFP中指示蛋白的Western blot分析⁺招标书⁺AML细胞感染*电动汽车*和*巴赫1*。星号表示非特定带区。B类流式细胞仪图（左）和GFP百分比⁺招标书⁺第二受体PBMC中的细胞（右）(n个 = 6).C类,D类流式细胞术图（左）和GFP的百分比⁺招标书⁺单元格(C类)或MK(D类)来自第二接收人的BM（右，n个 = 6).E类Giemsa-Wright染色的代表性图像*电动汽车*和*巴赫1*第二次移植的BM细胞。右边显示了原始细胞频率的量化。红色和绿色箭头分别指向具有代表性的原始细胞和分化细胞。F类,**G公司**大体病理学（左）和相对重量（右）（F），苏木精-伊红染色(**G公司**)二级受体的肝脏和脾脏(n个 = 6).H（H）收件人的生存曲线*电动汽车*和*巴赫1*GFP公司⁺招标书⁺二次移植后的细胞(n个 = 7).我,J型细胞周期(我)或凋亡(J型)GFP分析⁺招标书⁺来自第二受体的BM中的细胞(n个 = 7–8). 误差条表示平均值±标准偏差。统计显著性由双尾非配对确定t吨测试(B类–F类、和我,J型)或对数库测试(**H（H）**)、和对显示了个值。所有动物实验重复至少两次，结果相似

图7
FBXO22介导的BACH1降解可维持AML进展。A类通过Western blot在BM-GFP中评估指示蛋白⁺原代移植后来自指定小鼠的细胞。这些数字显示了蛋白质水平的量化。星号表示非特定带。B类GFP的百分比⁺来自移植了*Fbxo22公司*^+/+*巴赫1*^+/+_, *Fbxo22公司*^−/−*巴赫1*^+/+_, *Fbxo22公司*^+/+*巴赫1*^+/−和*Fbxo22公司*^−/−*巴赫1*^+/−AML细胞(n个 = 5).C类第二次移植时所示小鼠骨髓细胞Giemsa-Wright染色的代表性图像。右边显示了原始细胞频率的量化。D类,E类大体病理学（左，D类)，相对重量（右，D类)苏木精-伊红染色(E类)二级受体的肝脏和脾脏(n个 = 5).F类二次受者注射*Fbxo22公司*^+/+*巴赫1*^+/+_, *Fbxo22公司*^−/−*巴赫1*^+/+_, *Fbxo22公司*^+/+*巴赫1*^+/−和*Fbxo22型*^−/−*巴赫1*^+/−AML细胞(n个 = 7). 误差条表示平均值±标准偏差。统计显著性由双尾非配对确定t吨测试(B类–D类)或对数库测试(F类)、和对显示了个值。所有动物实验重复至少两次，结果相似

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1. Muntean AG，Hess JL公司。混合白血病的发病机制。病理学年鉴。2012;7:283–301. doi:10.1146/annurev-pathol-011811-132434。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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