The Role of Macula Densa Nitric Oxide Synthase 1 Beta Splice Variant in Modulating Tubuloglomerular Feedback

doi:10.1002/cphy.c210043

.2023年1月30日；13(1):4215-4229.

doi:10.1002/cphy.c210043。

黄斑致密粒一氧化氮合酶1β剪接变异体在调节肾小球反馈中的作用

刘瑞生^1 2, 路易斯·琼科斯^三, 燕露⁴, 金伟¹, 张杰¹, 王磊（Lei Wang）¹, En Y Lai公司⁵, 马蒂亚斯·卡尔斯特罗姆⁶, 埃里克·佩尔森⁷

附属机构

¹美国佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学莫萨尼医学院分子药理学与生理学系。
²美国佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学莫萨尼医学院高血压与肾脏研究中心。
^三美国阿肯色州小石城中阿肯色退伍军人医疗系统内科。
⁴美国阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学肾脏科。
⁵浙江大学医学院基础医学院生理学系，杭州，中国。
⁶瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所生理学和药理学系。
⁷瑞典乌普萨拉大学医学细胞生物学系综合生理学系。

PMID： 36715280
预防性维修识别码： PMC990375型
内政部： 10.1002/cphy.c210043

黄斑致密粒一氧化氮合酶1β剪接变异体在调节肾小管肾小球反馈中的作用

刘瑞生等。综合生理学. 2023.

.2023年1月30日；13(1):4215-4229.

doi:10.1002/cphy.c210043。

作者

刘瑞生^1 2, 路易斯·朱科斯^三, 燕露⁴, 金伟¹, 张杰¹, 王磊（Lei Wang）¹, En Y Lai公司⁵, 马蒂亚斯·卡尔斯特罗姆⁶, 埃里克·佩尔森⁷

附属机构

¹美国佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学莫萨尼医学院分子药理学与生理学系。
²美国佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学莫萨尼医学院高血压与肾脏研究中心。
^三美国阿肯色州小石城中阿肯色退伍军人医疗系统内科。
⁴美国阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学肾脏科。
⁵浙江大学医学院基础医学院生理学系，杭州，中国。
⁶瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所生理学和药理学系。
⁷瑞典乌普萨拉大学医学细胞生物学系综合生理学系。

PMID： 36715280
预防性维修识别码： PMC990375型
内政部： 10.1002/cphy.c210043

摘要

肾电解质和水排泄异常可能导致不适当的盐和水潴留，从而促进高血压的发展和维持，以及酸碱和电解质紊乱。肾调节肾血流动力学和电解质排泄的一个关键机制是通过肾小管-小动脉间的肾内负反馈（TGF）。TGF是由致密斑细胞的NaCl递送增加引起的。增加的NaCl激活致密斑细胞的管腔Na-K-2Cl协同转运蛋白（NKCC2），这导致几个细胞内过程的激活，随后产生旁分泌信号，最终导致传入小动脉收缩和单个肾单位肾小球滤过率的强直抑制。神经性一氧化氮（NOS1）在致密斑高度表达。NOS1β是主要的剪接变异体，占致密斑产生NO的大部分，抑制TGF反应。致密黄斑狼疮NOS1β介导的TGF反应调节在控制钠排泄、容量和电解质止血以及血压方面起着重要作用。在这篇文章中，我们描述了在生理和病理条件下调节致密斑衍生的NO的机制及其对TGF反应的影响。©2023美国生理学会。《综合物理》13:4215-42292023。

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数字

**图1。**
A类肾通过其功能单位，即肾单位，对维持体液和电解质平衡起着重要作用。肾小管肾小球反馈（TGF）是在球旁器（JGA）内进行的，JGA由位于Henle环厚升支（TAL）和远曲小管之间靠近传入小动脉的区域的特殊结构/细胞组成。TGF通过位于致密斑感觉的机制启动，并对管腔NaCl的变化作出反应。在高NaCl负荷下，产生旁分泌信号，并将其从TAL中的致密斑转移到传入小动脉的邻近内皮和血管平滑肌细胞。TGF的调节由酶亚型一氧化氮合酶1（NOS1）和NAD（P）H氧化酶2（NOX）的活性调节。前一种酶存在于三种不同的剪接变体中，即alfa（α）、beta（β）和gamma（γ），它们都能生成一氧化氮（NO）。NOX1-衍生NO的生物可用性和信号传导通过清除NOX2-衍生活性氧物种（ROS）包括超氧物（O₂⁻). 氧化应激条件(即活性氧生成增加、抗氧化能力降低和/或NO生物活性降低）可使TGF增敏，而NO生成增加的状态可减弱TGF反应。在JGA中，尤其是致密斑细胞中，NOS1β在TGF的调节中起着重要作用。B类NOS1剪接变异体的异常表达和功能与多种心血管、肾脏和代谢疾病有关(例如高血压、先兆子痫、肾病和糖尿病）。关于NOS1β表达的调节及其与JGA中其他酶系统的相互作用的许多知识(例如.，NOX2），以及下游信号，已从慢性高盐饮食治疗和使用渗透微型泵输注降压剂量血管紧张素II（Ang II）的实验动物模型中获得。*地物是用创建的* BioRender.com网站

**图2。**
一氧化氮合酶1（NOS1）衍生一氧化氮NO和NADPH氧化酶2（NOX2）衍生超氧化物（O₂⁻)形成对肾小管-肾小球反馈（TGF）的反应性有重要影响。新的证据表明，在NOS1的不同剪接变异体中，致密斑细胞中表达的β型在TGF的调节中特别重要。许多因素和条件与NOS1β和NADPH氧化酶2（NOX2）的功能和表达改变有关。A类长期饮食摄入高盐（NaCl）、高水平血管紧张素II（Ang II）和高血压与NOX2增加有关，NOX1β表达增加在一定程度上可以平衡NOX2的增加。Ang II通过激活其1型受体（AT₁)刺激NOX2，而激活其2型受体（AT₂)抑制NOX2，也可能激活NOS1β。AT之间的余额发生变化₁和AT₂有人建议，有利于后者的受体表达/激活可以保护中青年女性免受Ang II诱导的病理生理事件的影响。此外，在患有高血糖（糖尿病）的慢性疾病中，近端小管中的钠-葡萄糖转运蛋白-2和-1（SGLT2和SGLT1）可能饱和，导致厚上升肢体致密斑细胞中SGLT1的激活。在这里，SGLT1激活与NOS1β剪接变异体的表达和活性增加有关。B类NOS1β表达减少和/或O的高产₂⁻与NO生物活性降低和TGF反应增加相关，从而导致传入小动脉收缩和肾小球压力降低。在病理条件下，这与肾功能下降（肾小球滤过率，GFR）、盐和液体滞留以及血压升高（高血压）有关。C类NOS1β表达增加和/或O生成减少₂⁻与NO活性增加和TGF反应降低有关，这导致传入小动脉扩张和肾小球压力增加。在病理条件下，这与GFR（超滤）增加、肾小球和肾小管损伤以及肾脏疾病的发展有关。*地物是用创建的* BioRender.com网站

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1. Navar LG、Inscho EW、Majid DS、Imig JD、Harrison-Bernard LM和Mitchell KD。肾微循环的旁分泌调节。《生理学评论》，1996年；76:425–536.-公共医学
1. Ito S和Carretero OA。致密黄斑对肾小球血流动力学的控制。《肾脏国际增刊》，1991年；32:S83–S85。-公共医学

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[1] Liu R，Pittner J和Persson AE.管腔NaCl浓度变化引起的致密斑细胞的细胞体积和一氧化氮浓度变化。《美国肾脏病杂志》。2002;13:2688–96.-公共医学

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[3] Schnermann J和Briggs JP。致密斑值得食用。临床投资杂志。1999;104:1007–1009.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Schnermann J和Briggs JP。致密斑值得食用。临床投资杂志。1999;104:1007–1009.-项目管理咨询公司-公共医学

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[9] Ito S和Carretero OA。致密黄斑对肾小球血流动力学的控制。《肾脏国际增刊》，1991年；32:S83–S85。-公共医学

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