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.2022年12月21日;14(676):eabj4221。
doi:10.1126/scitranslmed.abj4221。 Epub 2022年12月21日。

靶向非结合性克劳丁-1的单克隆抗体通过调节细胞可塑性抑制患者衍生模型中的纤维化

附属公司

靶向非结合性克劳丁-1的单克隆抗体通过调节细胞可塑性抑制患者衍生模型中的纤维化

娜塔莎·罗伦等。 科学转化医学. .

摘要

组织纤维化是终末期器官衰竭和癌症的主要驱动因素,在发达国家,其死亡人数占总死亡人数的45%。抗纤维化疗法的医疗需求大量未得到满足。Claudin-1(CLDN1)是紧密连接蛋白家族的成员。尽管CLDN1在紧密连接中的作用已得到充分证实,但非连接CLDN1(njCLDN1)的功能在很大程度上尚不清楚。使用针对暴露的njCLDN1的构象依赖性表位的高度特异性单克隆抗体,我们在患者衍生的肝三维纤维化和人肝嵌合小鼠模型中显示,CLDN1是肝纤维化的介质和靶点。靶向CLDN1可逆转炎症诱导的肝细胞促纤维化信号和细胞命运,并抑制肝星状细胞的肌成纤维细胞分化。在非人类灵长类动物中进行的完全人源化抗体的安全性研究没有发现任何严重的不良事件,即使是在高稳态浓度下。我们的结果为CLDN1特异性单克隆抗体治疗晚期肝纤维化和预防癌症提供了临床前概念证明。肺和肾纤维化模型中的抗纤维化作用进一步表明CLDN1作为跨器官组织纤维化的治疗靶点的作用。总之,我们的数据为进一步探索CLDN1靶向治疗患者纤维化疾病的治疗方法铺平了道路。

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