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.2022年4月；54(4):459-468.
doi:10.1038/s41588-022-01047-6。 Epub 2022年4月11日。

H3K27me3条件下三阴性乳腺癌的化疗耐受

贾斯汀·马索利埃 # 1 2, Pacóme Prompsy公司 # 1 2, 阿德琳·杜兰德 1 2, 安-马利Lyne 三, 卡米尔·兰拉金 1 2, 阿曼丁·特鲁切特 1 4, Sabrina Tenreira便当 三, 阿尔穆特·艾斯勒 三, 索菲·福隆 5, 莱娅·鲍德雷 1 2, 凯文·格罗斯林 5 6 7, 米勒·博赫克 4 8, 西尔万·鲍兰德 4 8, 艾哈迈德·达马尼 2, 劳拉·索德 2, 埃里克·勒图泽 9, Anne-Vincent所罗门 10 11, 伊莉莎贝塔·马兰戈尼 2, 勒伊拉·佩里埃 三, 塞琳·瓦洛特 12 13
附属公司

H3K27me3条件下三阴性乳腺癌的化疗耐受

贾斯汀·马索利埃等。 自然基因. 2022年4月.

摘要

癌症细胞对治疗产生耐药性的持续存在仍然是一个重大的临床挑战。在三阴性乳腺癌中，化疗耐药导致乳腺癌亚型中复发风险最高。药物耐受状态似乎主要由非遗传特征定义，但其潜在机制尚不清楚。在这里，通过监测表观基因组、转录组和单细胞分辨率谱系，我们表明抑制性组蛋白标记H3K27me3（组蛋白H3在赖氨酸27处的三甲基化）调节化疗开始时的细胞命运。我们报告称，在未激发的细胞中，用H3K4me3（组蛋白H3在赖氨酸4处的三甲基化）和H3K27me3启动持久表达程序，H3K17me3是其转录激活的锁。我们进一步证明消耗H3K27me3可增强癌细胞耐受化疗的潜力。相反，阻止H3K27me3去甲基化同时进行化疗可抑制向药物耐受状态的过渡，并延缓体内肿瘤复发。我们的结果强调了染色质景观如何影响癌细胞对初始治疗的反应。

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C.V.是One Biosciences的创始人和股东。其余作者声明没有相互竞争的利益。

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图1
图1。体内外TNBC中基底细胞池的鉴定。
a.TNBC患者护理标准示意图和患者衍生异种移植模型的生成。b.随时间（天）变化的相对肿瘤体积（RTV）图。彩色生长曲线对应于scRNA-seq进一步研究的肿瘤。黑色箭头表示对相应的小鼠开始第二轮卡培他滨治疗。c.（Up）显示表型和细胞数，括号中显示用于采集样本的小鼠数量。PDX scRNA-seq数据集的（向下）UMAP表示，根据原始样本着色（显示第一个面板-集群ID）或日志2持久性细胞和未处理肿瘤细胞之间差异表达基因的基因表达信号（剩余面板），log2FC和调整P（P）数值显示在图表上方。d.（左）Venn图显示了来自3个PDX模型的持续细胞中激活的途径在MSigDB c2_饱和乳腺/哺乳动物和c7_Hallmark途径中的交叉点。P（P）与交叉点相关的值如下所示（多集交叉点的精确测试）（右）条形图显示了在持久细胞中激活的前5条路径（对于每一类）。x轴对应-log10调整后的P（P）PDX_95型的值。e.用5-FU（绿色代表持久细胞，橙色代表耐药细胞）或DMSO（未经处理的灰色线）处理的三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-468（MM468）的细胞增殖的图形表示。f.（上）实验设计的示意图。显示了D0处细胞的实验编号和相应通道。MDA-MB-468细胞scRNA-seq数据集的（向下）UMAP表示，根据原始样本（显示第一个面板-集群ID）或日志着色2持久细胞（簇R2）和未处理细胞（簇R10，14韩元和TGFB1型面板）或两个持久性集群之间差异表达的基因，即集群R4 vs R2(CDH2公司面板）。未经处理的人群（灰色）对应于DMSO-D0-#1。g.（左）scRNA-seq的UMAP表示，如1f所示，仅限于检测到谱系条形码的细胞。根据谱系条形码对单元格进行着色，并显示集群成员身份（扩展数据图2c）。R1、R2对应于RNA-inferred clusters。（右）scRNA-seq数据中检测到的谱系条码多样性在集群和样本之间的散点图。颜色与样品ID对应，如1f所示。（持久性聚类R2和R4的平均值，双侧Wilcoxon秩检验）。
图2
图2。H3K27me3在化疗前抑制持续表达程序。
所有实验均在MDA-MB-468细胞中进行。a.scChIP-seq H3K27me3数据集的UMAP表示，单元格根据来源样本着色。持久性和耐药性样本对应于5-FU处理的细胞，表示处理天数。b.与a.中相同，单元格根据簇成员身份着色。E1、E2对应于表观基因组簇。c.通过Fisher精确测试，H3K27me3的富集显著耗尽了持久性细胞中的峰值，而不同基因注释类别中的所有峰值均与之相比（见方法）。完整条表示P（P）值<1.0×10-2空条表示无意义P（P）值。“PC”表示蛋白质编码基因。d.对数中H3K27me3缺失峰的重新划分2表达折叠改变scRNA-seq实验的分位数。e.累计H3K27me3配置文件超过TGFB1型和狐狸q1在未经治疗和持续性细胞中（D33）。日志2FC和调整P（P）值对应于来自簇E1的细胞与来自簇E2+E4的细胞的差异分析。f.组别E1、E2或E4的细胞与E1的细胞之间的细胞间相互关联得分的小提琴图表示。采用双侧Wilcoxon秩检验比较Pearson的相关得分，P（P）值显示在图的上方。g.代表对数的点图25-FU或EZH2i-1在D33与D0诱导的表达折叠变化。皮尔逊相关分数和相关P（P）显示值。h.批量H3K27me3染色质剖面TGFB1型和福克斯Q1在D33用二甲基亚砜、5-FU或EZH2i-1处理的细胞中。
图3
图3。未经处理的细胞的表观基因组由H3K27me3和H3K4me3的共同积累引发。
a.scChIP-seq H3K4me3数据集的UMAP表示，细胞根据原始样本-未处理细胞（D0）和持续细胞（D60）着色。b.（Up）H3K4me3累积富集剖面福克斯Q1在未处理细胞（D0）和持续细胞（D60）中。”ns'代表未经处理和持续存在细胞的差异测试后不显著。（向下）H3K27me3→H3K4me3和H3K17me3→IgG序列ChIP-seq剖面福克斯Q1在未经治疗的人群中。比较轨迹显示，与IgG对照相比，IgG的富集与相关的奇数比和调整P（P）Fisher精确测试的值，经多次测试调整。c.显示5-FU处理后H3K27me3缺失或未处理细胞TSS处双价染色质缺失的持久基因分数（n=168）的圆环图。候选主TF（持久性基因中的主TF）用括号中相应TF潜在调节的持久性基因数量表示。d.（左）候选主TF（患者39、患者95和患者172）的人类肿瘤样本的H3K27me3和H3K4me3染色质图谱。每个样本都显示了肿瘤细胞的百分比。（右）H3K4me3→H3K27me3和H3K4me3→三个衍生PDX_模型（PDX_39、PDX_95和PDX_172）未处理人群的IgG序列ChIP-seq图谱。比较轨迹显示，与IgG对照相比，IgG的富集程度与相关比值比和调整P（P）Fisher精确测试的值，经多次测试调整。e.H3K27me3和H3K4me3染色质剖面福克斯Q1另外6个人类肿瘤样本。肿瘤细胞的百分比被指示用于每个样品。f.显示人类肿瘤样本中富含H3K27me3和H3K4me3双重富集基因的顶部通路的点图。点的颜色与调整后的颜色相对应P（P）值-通过超几何测试计算，并对多次测试进行调整-点的大小对应于基因比例，即属于该途径的二价基因的比例。星星表示用于建立PDX模型的人类肿瘤样本。
图4
图4。EZH2抑制可挽救化疗暴露后的细胞命运偏见。
所有实验均在MDA-MB-468细胞中进行。a.表示单用5-FU或5-FU和EZH2i治疗21天后细胞数量的直方图，相对于D0时的细胞数量。化疗前用EZH2i-1、非活性EZH2i-1或EZH2l-2预处理细胞10天。（n=3，平均值±标准差，方差分析检验）。b.根据血统条形码频率，使用Spearman相关分数，通过批量分析检测到的样本聚类。c.scRNA-seq数据集的UMAP表示，根据来源样本着色。用二甲基亚砜（未经处理）或单用5-FU（持续）或用5-FU+EZH2i-1（持续）处理细胞。d.scRNA-seq数据集的UMAP表示，条形码细胞根据层次聚类进行选择和着色。e.（左）scRNA-sq数据集UMAP表示。条形码细胞根据谱系条形码进行选择和染色。（右）层级簇内和样本间scRNA-seq数据中检测到的谱系条形码多样性直方图。颜色对应4c中的样品ID。唯一条形码/总条形码的比率P（P）显示值（双侧费希尔检验）。
图5
图5。KDM6i和化疗同时抑制体外化疗耐受性并延迟体内复发。
a.在第60天对5-FU处理的MDA-MB-468细胞与DMSO或KDM6i GSK-J4的指示浓度进行集落形成分析。b.在第60天对5-FU处理的MDA-MB-468细胞进行集落形成分析，该细胞与1µM GSK-J4或其非活性异构体GSK-J5结合或不结合，或者在D0时同时添加，或者在化疗第39天添加。c.使用二甲基亚砜、GSK-J4、卡培他滨或卡培他滨和GSK-J4.联合治疗的n=60只小鼠的相对肿瘤体积。虚线表示检测复发肿瘤的阈值，RTV=3。d.自病理完全缓解pCR至初始治疗（肿瘤体积<20 mm）以来的总无病生存概率的Kaplan-Meier图三)、治疗的小鼠数量和P（P）指示值（对数-秩检验）。
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